改善人类女性性功能障碍的组合物及方法

专利名称：：改善人类女性性功能障碍的组合物及方法
背景技术：
：性功能障碍是一个持久的问题，在年龄偏大的人群更是经常发生，该问题仅在最近才开始得到公开的评价、并对其进行科学的研究及有效的治疗。男性阳萎，特别是男性勃起功能障碍得到了很多的关注。女性性功能障碍被认为是男性勃起障碍的一部分，一部分原因是由于男性和女性生殖器在解剖学和生理学上的平行性，另一部分原因是希望对男性勃起功能障碍的有效治疗能够减轻女性性功能障碍。男性和女性的性行为都可被分为四相的性反应周期，包括希望、兴奋、高潮和消退。研究表明，尽管男性和女性的性反应有许多相似性，但还是存在许多不同。特异性的功能障碍与相位相关。女性的性反应及功能障碍还知之甚少。女性性刺激失调(FSAD)是一种持续的或周期性的在获得或保持足够性兴奋方面的无能，其使人陷入苦恼。其可被解释为缺少主观兴奋、缺少生殖反应，例如润滑和肿胀、或者缺少其它肉体反应。女性性刺激失调是女性性功能障碍的一种形式，其与兴奋相有关。参考Basson，R.，etal.，Reportoftheinternationalconsensusdevelopmentconferenceonfemalesexualdysfunctiondefinitionsandclassifications，J.Urol.2000；163(3)888-93。在过去的10年中，尽管对男性勃起功能障碍的理解方面已经取得了很大的进步，并且开发了新的治疗形式，但对于女性，该问题并未得到同样的重视。已经发现阴道和阴蒂功能障碍的疾病与心血管危险因子相关。参考Goldstein，M.K.，etal.，Gynecologicalfactorsinsexualdysfunctionoftheolderwoman.ClinGeriatrMed741-61，(1991)；Sadeghi-Nejad，H.，etal.Impotenceisacouple′sdiseasestudiesinfemalesexualdysfunction.JUrol155677A，(1996)；Slob，A.K.，etal.Sexualityandpsychophysiologicalfunctioninginwomenwithdiabetesmellitus.JSexMaritalTher59-69，(1990)。心血管危险因子与阴道和阴蒂功能障碍疾病的相关性使得人们考虑女性性功能障碍中的很大一部分是由于血管功能不足，因此可通过用血管活性剂来治疗改善。正常和功能障碍的女性性反应的基础需被认为是在解剖学和生理学两方面的，如下所述。参考Goldstein，I.，andBerman，J.R.，Vasculogenicfemalesexualdysfunctionvaginalengorgementandclitoralerectileinsufficiencysyndromes，Int.J.ImpotenceResearch10Suppl.2，S84-S90(1998)。阴道解剖学阴道是连接子宫与外部生殖器的管道。其结构很容易容纳坚硬的勃起阴茎的刺入。在子宫环状茎口的后末端，子宫颈突入阴道拱顶(vaginalvault)的空间。在前端，敏感组织小阴唇的两片褶皱环绕着引导的开口，并突出形成大阴唇。阴道壁由三层组成，即内粘膜，aglandular粘膜层上皮；中间层，布满血管的肌肉层；以及外层支持纤维网。阴道粘膜是粘膜型的层积鳞片状细胞上皮，其进行激素相关的循环变化，例如在月经周期中表面细胞的轻微角质化。肌肉层部分包括平滑肌以及广泛分布的树枝状血管，其在性交中能够肿胀。外层纤维层为阴道提供结构支持；该层由弹性蛋白和胶原纤维所组成，从而可使性兴奋时或者生产时阴道拱顶扩张。粘膜中有大血管流过，粘膜和外周细胞层有神经丛。阴道有许多褶皱，其对于性交及生产时器官的扩张是必要的。更小的褶皱用于缓解性交时的摩擦力。阴道的动脉供应来源于从所有方向环绕其中的广泛的支流血管网络。内部髂骨动脉的前分支流至骨盆时，持续分叉生成一系列新的血管，每一血管都为阴道提供一些程度的支撑。当长出闭塞的血管分支后，脐带和直肠中部血管扩张，分别支持内部和外部膀胱血管。在脐带和直肠中部血管枝之间生成子宫动脉，其进一步分支生成阴道动脉。外阴内部和附件外阴动脉也向阴道发出动脉枝。最后，阴蒂动脉向阴道肌肉发出动脉枝。阴道的神经支配来源于两个独立的神经丛，下腹部神经丛的上枝以及骶骨神经丛。下腹部神经丛沿着大血管下降，扩散入下位的下腹部神经丛，其进一步系统分枝进入子宫阴道神经。躯体外阴神经从阴部神经丛与躯体内脏分枝分开。外阴分枝对阴道进行神经支配，作为会阴和后唇神经使阴道口开放。已经利用免疫组织化学研究来更好的理解人类阴道粘膜的神经支配。在Hilligesetal的研究中，利用蛋白基因产物9.5，与近端部分相比，阴道远端区域具有更多的神经纤维，并且前壁比后壁具有更密集的神经支配(Hilliges，M.etal.，InnervationofthehumanvaginalmucosaasrevealedbyPGP9.5immunohistochemistry，ActaAnatomica153119(1995))。Grafetal研究了helospectin和垂体腺苷酸环化酶活化多肽(PACAP)免疫反应性的分布模式以及发生(Graf，A.H.，etal.Helospectinandpituitaryadenylatecyclaseactivatingpolypeptideinthehumanvagina，Regul.Pept.55277(1995))。他们确证了肠血管活性肽免疫反应性神经纤维的密集网络为helospoectin和LI-型PACAP的亚家族。以前的研究显示阴道的神经纤维的活化与特异性的肽相关，所述的特异性肽包括VIP、组氨酸甲硫氨酸肽(PHM)、降钙素基因相关肽(CGPP)、以及甘丙肽等。当血管暴露于VIP时，可观察到生殖器血管扩张以及阴道血流增加。已经认为VIP是一种在性刺激时介导阴道血管扩张以及润滑液生成的神经递质。Helospectin和血管扩张剂PACAP与VIP和PHM属于同一肽家族，最近有研究报道说，helospectin和VEP与PACAP和VIP同样在哺乳动物胃肠道的分布和协同定位中起作用。阴道首先由来源于亚上皮血管床并通过上皮内空间被动转运的渗出液所润滑，其中所述上皮内空间优势称作细胞内管道。性交过程中的进一步润湿是由于巴氏腺成对的大前庭分泌所造成的。已经详细研究了雌激素对于女性生殖器的维持和功能的作用。已经发现雌激素的受体遍布阴道上皮，存在于间质细胞、以及粘膜的平滑肌纤维中。诸如雌三醇等不稳定构造的雌激素对于阴道的刺激要强于对子宫的刺激。已经发现阴道壁的厚度和褶皱，以及阴道的润滑都依赖于雌激素。尽管在静息期以及性兴奋期该液体的产生都是激素依赖性的，但是在月经周期中其并未发生明显的量的变化。雌激素量不足将使阴道壁变薄，更容易受到伤害，且愈合能力降低，并且使得阴道环境变得干燥、酸性降低，因此更容易感染。阴道变干与卵巢功能障碍相关，并且可通过雌激素替换治疗得到控制。一些性不活跃的女性可能不会注意到阴道的萎缩程度，但是在性交时可能会注意到疼痛和不适。阴蒂解剖学阴蒂是阴茎的同源物，来自胚胎生殖结节。阴蒂由一圆柱的勃起器官所组成，该器官包括三个部分最外层龟头或者头部，中部本体或者主体，以及内层的下肢部。阴蒂的龟头从小阴唇突出时，其可被见到，并分叉，先形成上部的阴茎包皮，后形成下部的fronulum。阴蒂的主体由两个成对的阴茎海绵体(corporacavernosa)所构成，其长度约为2.5cm，但没有尿道海绵体(corpusspongiosum)。该主体在皮肤下面从冠部延伸到下肢部。阴蒂的两个下肢部由会阴中主体的最远端部分分离所形成，与坐骨耻骨支的耻骨联合的下表面双侧相连接。纤维白膜将每一主体纳入鞘中，该主体由被血管平滑肌横条环绕的lacunarspacesinusoids和胶原连接组织所组成。人类没有存在于诸如牛和羊等其他动物中的阴蒂牵缩肌肌肉，但是支持悬肌韧带却能在阴道口支持阴蒂。阴蒂的主要动脉血供应来源于illo-下腹部-外阴动脉床。内部的外阴动脉是内部髂骨动脉的最末的前分枝。在远端，内部外阴动脉穿过阿尔科克氏管，该管是闭孔肌筋膜上的一个位置，位于与坐耻支相对的内侧。在该后一位置，动脉可能减弱神经损伤。当内部外阴动脉为支持阴唇的下部直肠和会阴动脉提供支持后，该动脉终止。通常的阴蒂动脉一直持续到阴蒂内。该动脉分叉成为背部阴蒂动脉以及阴蒂腔动脉。对阴蒂的自主输出的支配神经从骨盆和下腹部神经通过尿生殖隔传到阴蒂。骨盆神经的刺激导致阴蒂平滑肌松弛，动脉平滑肌扩张。阴蒂腔动脉流入增多，阴蒂腔内压增加，从而使得阴蒂的阴茎头肿胀突出。利用雌性大鼠的解剖学研究显示，向阴蒂的主要神经原输入都在L5-S1脊髓段，而在T12-L4和S2-S4其程度降低。当向阴蒂注射能被神经末端摄取且能向后传输到神经细胞主体的标记物(伪狂犬病毒)时，在大脑的多个位置发现标记的神经细胞主体，包括巨细胞旁核、raphepallidus、raphemagnus、丘脑前核群、中央灰质腹外侧区、下丘脑、以及视前内侧区。这说明多突触循环的神经原参与了阴蒂的神经生理控制，而其并非仅仅由单纯的自体反射连接所控制。通过将偶联了辣根过氧化酶的小麦细菌凝集素(WGA/HRP)注射进雌猫的阴蒂内来进行形态学研究，对外阴神经传入的全部群体进行传入的比较。鉴别到阴蒂传入的中央发射位于L7-S3段，最显著的标记位于S1-S2。在同一研究中，在恒定机械压力刺激下对阴蒂进行电生理分析，发现相位及强直输出都位于L7-S2，最显著的位于S1。相反，阴蒂的电刺激仅引起了S1的输出。介导阴蒂和动脉平滑肌扩张的神经介质还没有确定，但是初步研究表明，一氧化氮与之相关。组织化学研究表明，在阴蒂勃起组织中有VIP和神经肽Y(NPY)免疫反应性神经。自体感觉通路来源于阴蒂皮肤。其上存在帕奇尼小体、迈斯纳小体、梅克尔触觉盘(Merckeltactiledisks)、以及游离神经末端的致密聚集。感觉传入从背侧阴蒂神经传至阴部神经。葛芬柏格位点葛芬柏格位点(或者G-位点)也在女性性刺激中起作用。关于葛芬柏格区域(也称作葛芬柏格位点，或者G-位点)的信息已经有所综述(Goldstein，I.，etal.，″FemaleSexualDysfunction″pp.507-557，at523inJardin，A，etal.，editors，ErectileDysfunction，(FirstInternationalConsultationonErectileDysfunction，co-sponsoredbytheWorldHealthOrganization(WHO)，InternationalConsultationonUrologicalDiseases(ICUD)andSocieteInternationaled′Urologie(SIU)，heldJuly1-3，1999，Paris.2000)。葛芬柏格指出，沿着尿道向阴道前部进行按压，特别在膀胱底部区域，能够显著刺激女性的性反应(GrafenbergE.(1950)Theroleoftheurethrainthefemaleorgasm.Int.J.Sexology.3145-148)。在很多女人中，该部位膨胀为一个菜豆大小，并突出进入阴道内腔。几乎没人对这一发现引起重视。该区域被重新发现并以葛芬柏格的姓氏被命名为G-位点(Ladad，A.K.，etal.，(1982)TheGspotandotherrecentdiscoveriesaboutHumanSexuality.Holt.Rinehart&Winston，NewYork).Otherinvestigatorscouldnotlocatea″spot″butfound，ratherthanapunctatelocus，ageneralexcitableareaalongthewholelengthoftheurethrarunningalongtheanteriorvaginalwall(HochZ.(1986)Vaginaleroticsensitivitybysexologicalexamination.ActaObstet.etGynecol.Scand.65768-773)。当用手刺激该位点时，几乎立刻诱导产生性刺激。Alzate&Londono对性与敏感区域进行定位，认为该区域与膀胱基底的关系要比与尿道的关系更密切(AlzateH.&LondonoM.L.(1984)Vaginaleroticsensitivity.J.Sex&MaritalTherapy.1049-56)。Lenck，etal通过超声波在活的受试体上定位了阴道前壁的下列结构为可感受来自的性欲刺激的部位，即尿道括约肌，并且已经通过对尸体解剖得到了证实(LenckL.Ch.，etal.，(1992)Sphincteruretral(pointG)correlationsanatomo-cliniques.RevueFranaisdeGyncologieetObstrique.8765-69.)。其它研究者已经证实了G位点/区域表示了含有腺周或尿道旁组织的尿道中的特定位点，相当于女性中的前列腺位置(SeeZaviacicM.&WhippleB.(1993)Updateonthefemaleprostateandthephenomenonoffemaleejaculation.J.SexResearch.30148-151，forreferences)。这些腺体存在于约90％的女人的体内。女性性兴奋生理学在阴道和阴蒂以及其它性器官发生生理变化之前，不易区分女性性刺激的反应相与希望相。性兴奋和性愉悦伴随着盆腔充血、以及外生殖器肿胀，包括阴道充血、阴蒂勃起等。阴道充血能够促进浆液渗出，并通过上皮流至阴道表面。浆液渗出是由兴奋状态下阴道毛细血管压力升高而产生的。此外，还伴随着阴道长度和细胞直径的增加，尤其在阴道管的远端2/3处。生殖器反射与主观兴奋的分离根据动物研究，首先发现在性兴奋中涉及的中枢神经系统包括视前叶中区、下视丘前区、以及相关的海马边缘区结构等。对认知作用进行了研究，在一个研究中结果显示对性刺激起最大作用的是刺激满足和意义的认知过程，而不是外周血管充血反馈(Laan，E.，etal.，Determinantsofsubjectiveexperienceofsexualarousalinwomen.Feedbackfromgenitalarousalanderoticstimuluscontent，Psychophysiol.3244-(1995))。在正常和性功能障碍的女性中都研究了性反应的局部生理学特性以及自主性兴奋之间的差别，其中所述局部生理学特性例如通过阴道光电容积波形(photoplesmography)测定的生殖器充血，所述的自主性兴奋通过自述等级比率以及目录进行研究(Palace，E.M.andGoralka，B.B.，DifferentialpatternsofarousalinsexuallyfunctionalanddysfunctionalwomenPhysiologicalandsubjectivecomponentsofsexualresponse，Arch.SexualBehav.21135-159(1992))。验证了几个可信有效的自述目录用于研究女性性功能(Derogatis，L.R.andConklin-Powers，B.，Psychologicalassessmentmeasuresoffemalesexualfunctioninginclinicaltrials，Int.J.Impot.Res.10Suppl.2S111-S116(1998))。在月经周期和生理性兴奋之间并未表现出联系。Meuwissen和Over(HabituationandDishabituationofFemaleSexualArousal，Behav.Res.Ther.28217-(1990))发现，在整个月经周期中，电影诱导的以及幻想诱导的性兴奋水平都没有明显差别。有与之相矛盾的报告以及女性性反应的适应。一些申明说，当反复暴露于性刺激时，自主以及生理性兴奋水平都有所降低。其它一些研究却说明，甚至在21次试验后，仍能得到类似的结果，但所有研究都认为随后给与新刺激能够增加女性性反应。发现在正常女性中增加对性刺激的性行为的希望易于完成生殖器的反应，与黄色片相比，性幻想刺激尤其强烈。有趣的是，经常手淫并不影响生殖器的反应，尽管其在自主性兴奋中有差别(Laanetal，1995；MeuwissenandOver，1990)。临床医生和研究人员认为，性刺激由交感神经系统所抑制，而其促进和保持却是通过副交感神经。但是，在女性身上该研究受到了质询。通过阴道光电容积波形(photoplesmography)测定得出，20分钟的骑自行车运动的剧烈锻炼增加生理性性刺激。这一研究质疑了“交感神经系统的刺激能抑制女性性兴奋”这一论点，并为“性兴奋实际上是通过交感神经系统得到促进”提供了证据。另一研究测试了通过剧烈运动激活交感神经对即刻延迟的有后效的性刺激的即时作用。通过阴道光电容积波形(photoplesmography)对性刺激进行客观的分析。发现了交感神经系统激活和性刺激之间的关系，即，在锻炼后5分钟性刺激被抑制，而在锻炼后15分钟被促进，仅在锻炼后30分钟为临界刺激。这两个研究说明，交感神经的激活在性刺激的早期阶段起到重要的促进作用。在性行为中阴蒂发挥重要的作用，其不仅使女人的性行为欢愉而且还可通过阴蒂刺激增强其对性交的反应。阴蒂刺激能够诱导自主和本体反射，引起阴道血管充血、肿胀、随后有渗出物，以润滑阴道口，从而使性交行为更容易、更舒适、更愉悦。刺激越多，兴奋的水平越高，且容易进一步增加刺激。血管发生性女性性功能障碍女性性功能障碍一般诱导希望/性欲失调、刺激紊乱、盆腔疼痛、以及抑制高潮。对患者的研究得出，18-76％的成年女性在性行为中有上述抱怨。由性刺激过程中流向阴道或阴蒂的动脉循环的异常而引发的女性性功能障碍通常具有动脉粥样硬化的血管疾病，其被认为是一种刺激障碍。这种血管发生性女性性功能障碍包括诸如阴道延迟充血、阴道润滑降低、性交疼痛或不适、阴道感觉降低、阴道兴奋降低、阴蒂感觉降低、或者阴蒂兴奋降低等临床症状。对盆腔部分ilio-下腹部-外生殖器动脉床的外伤或会阴部的钝伤也可能导致性刺激时的阴道/阴蒂血流降低，产生这种血管发生性问题。前列腺素前列腺素是某种不饱和脂肪酸的一系列环化衍生物。在包括前列腺、精囊、肺、以及脑等多个组织中都发现了该物质。这些天然生成的前列腺素来源于诸如花生四烯酸等20-碳不饱和脂肪酸的环化。参考Lehninger，AlbertL.，Biochemistry，2ded.(1975)，p.300(下文称作″Lehninger″)。前列腺素是一类具有广泛药理学活性的化合物，其药理活性包括刺激胃肠道和平滑肌再生，呼吸平滑肌的松弛和收缩，降低血压的活性，抑制脂肪酸的脂解作用，抑制血小板的聚集，以及抑制胃酸分泌等。利用前列腺素进行治疗得到了广泛的应用。特别对于前列腺素E(″PGE1″)，已知该化合物及其盐和低级烷基酯在例如U.S.专利No.3,069,322(Bergstrometal.),5,219,885(Froelichetal.)以及在J.Org.Chem.1974，37，2921中都有公开。已经发现可用PGE1治疗外周阻塞性疾病、急性心肌梗塞、心绞痛、急性缺血损伤、哮喘、胃肠溃疡、皮肤溃烂、以及器官排斥。已经描述了多种给药途径，包括口服、静脉给药、口腔给药、直肠给药、动脉内给药、皮下给药、以及舌下给药等。PGE1的优选给药途径当然要依赖于特定的治疗目的。前列腺素对本领域技术人员是公知的。该类药物包括前列腺酸(5-辛基环戊烷庚酸)的衍生物，即A-1系列的前列腺素。前列腺素的命名是公知的，例如，在下述文献中有所公开page409，Remington′sPharmaceuticalSciences，18thEdition，1990，A.R.Gennaro，Ed.，MackPublishingCompany，Easton，Pa。本文所用术语“前列腺素”一般是指前列腺素游离酸及其药学上可接受的衍生物，包括PGE1、PGA1、PGB1、PGF1a、19-羟基-PGA1、19-羟基-PGB1、PGE2、PGA2、PGB2、19-羟基-PGA2、19-羟基-PGB2、PGE2、PGF3a、碳前列缓血酸胺、缓血酸胺盐、地诺前列酮、lipoprost、吉美前列素、metenoprost、硫前列酮、噻前列素、以及上述物质的盐或者酯。优选用于本发明制剂的前列腺素包括含有β-羟基酮结构域的前列腺素，包括D-系列以及E-系列的前列腺素，优选为E-系列的前列腺素，例如前列腺素E1、并包括其药学可接受阎以及低级烷基酯(本文所用术语“低级烷基”指的是含有1至4个碳原子的直链或者支链烷基)。对于低级烷基酯，优选使用前列腺素E1的乙基醚(可由SigmaChemicalCompany，St.Louis，Mo.购得，其制备方法在例如U.S.专利No.5,219,885中所公开，该专利引入本文作为参考)。在例如Lehninger的p.687中已经对前列腺素的生物合成进行了详细描述。在一个典型的生物合成路径中，以制备PGE2为例，将必需脂肪酸亚油酸转化为20-碳化生四烯酸，然后用前列腺素合成酶--一种双加氧酶，作用于该物质。在碳9和15上添加氧原子，通过在碳8和12之间成健而将该产品环化。在还原性谷胱甘肽的存在下，该环化产品转化为前列腺素PGE2。其它类型的天然前列腺素来源于不同的多聚不饱和脂肪酸。在20世纪60年代，是从一种特殊的加勒比海珊瑚虫中分离前列腺素，从而使得该类物质更容易广泛应用于研究中。Catanzarite，ValerianA.andGaryAisenbrey，ContemporaryOB/GYN(October1987)，p.22.Alargenumberofnaturalandsyntheticanaloguesoftheprostaglandinsarenowknown.Lehningerat687。已知前列腺素能够在激素或者调节的很多生物活性范围内产生未预料的作用。有报告说，前列腺素能够降低或升高血压、抑制胃分泌物、扩张气管、抑制脂解作用、拮抗后叶加压素诱导的anti-diarrhesis、收缩瞳孔、增加及降低眼内压、以及产生子宫收缩等。例如，参考Ganong，WilliamF.，ReviewofMedicalPhysiology，7thed.(1975)，p.226(hereinafter″Ganong″)。天然生成的前列腺素都能够影响血管以及其它平滑肌收缩的控制。在中枢神经系统，已知前列腺素调节对某些突触介质的反应性。有报道说，其能模仿某些激素的作用，抑制某些其它物质的作用。例如，参考Ganongat226。两个最广泛研究的前列腺素是PGE2和PGF2a。这两个分子在孕期以及非孕期子宫都能合成。尽管PGE2和PGF2a在介导某些作用时具有相似性，但是在其它方面它们是不同的。二者都能引起子宫收缩，但是二者作用于子宫的不同位置-PGE2作用于子宫的较低部分，而PGF2a作用于基底区域。二者在分娩时都能起到重要作用，但是PGE2在子宫颈成熟中起到主要作用，而PGF2a在子宫产生收缩时发挥主要作用。PGE2升高机体温度，但是PGF2a对体温却没有明显作用。PGE2是血管扩张剂以及气管扩张剂，而PGF2a却为气管收缩剂以及血管收缩剂。参考Catanzariteat21-22。已经将前列腺素用于终止怀孕的妇科医学中。已经发现在子宫颈部位应用前列腺素栓剂能够降低子宫颈破口的发生以及显著的出血。参考Catanzariteatpage22。前列腺素PGE2的合成类似五，例如已经证实16-16-二甲基PGE2以及9-亚甲基PGE2能够用于诱导前三个月内的流产。这一过程通常使用含有20毫克PGE2或者3毫克的15甲基PGF2a的阴道栓剂，或者通过反复子宫肌肉注射15甲基PGF2a，或者通过向羊膜囊灌输PGF2a-尿素混合物(20毫克PGF2a、40毫克尿素，溶于100mL的5％葡萄糖水溶液中)。在产科学中，将前列腺素用于子宫颈成熟、诱导分娩以及控制产后出血。Catanzariteat29。当用于子宫颈成熟的目的时，可通过静脉给药、口服以及阴道给药，但是优选通过子宫颈内途径给药。目前在斯堪的纳维亚可以购得PGE2凝胶剂，现在美国正在研究另一种PGE2凝胶剂。也可将PGE2凝胶剂用于诱导分娩(3-5mgPGE2，通过将20mg栓剂与60mL润滑凝胶剂混合并使用9-15mL的混合物，将其置于阴道)。Catanzariteat32。还将前列腺素用于控制产后出血。设计局部及透皮的药物剂型从而将治疗有效量的药物通过皮肤运送到患者体内。本领域已知的装置包括与膜相关的用于控制药物向皮肤释放的速率的泵库型装置，凝胶和软膏，以及与药物在基质中散布相关的装置，例如一种压力感应型粘合剂。由于皮肤是药物的屏障，因此需要或必须掺入某种物质从而能够增加药物穿透皮肤的速率。但是，对于任意特定药物，使透皮流入速率适合的装置的类型，以及适宜的剂型成分依赖于所需要运送的特定的药物。PGE1和PGE1衍生物的局部和透皮给药在例如U.S.专利No.4,889,845(Ritteretal.)、4,515,810(Chowetal.)、5,219,885(Froelichetal.)以及在日本公开2-264725(Morimotoetal.)和63-135333(Nakanoetal.)等文献中都有描述。为了使PGE1及其衍生物的透皮给药剂型能够有效并且合适，需要该剂型具有高的透皮流动速率，当在相对较小的皮肤区域使用该剂型时，使得药物能够达到并保持治疗有效量的血液水平。此外，PGE1容易发生反应及重排(例如，参见J.Chromatography，1991，555，73(Leeetal.))。前列腺素的这种不稳定性使之难于提供一种适宜的透皮吸收剂型。发明概述本发明提供了用于治疗女性性功能障碍的局部用组合物及方法。在本发明的一个优选实施方案中，提供了用于治疗女性性刺激失调的局部用组合物及方法。本发明还提供了改善女性性功能障碍的方法，其是通过局部给予有效剂量的前列腺素E1来调节女性性反应的性兴奋、性刺激以及平台期而实现的。在一个优选的实施方案中，本发明的局部用组合物是在性交前约5分钟至约20分钟时使用。在一个优选的实施方案中，将本发明的局部用组合物应用于与女性性兴奋相关的两个结构位点-阴蒂和葛芬柏格位点。本发明的组合物适于局部给药，其包含血管活性的前列腺素，优选为前列腺素E1、促渗剂、聚合物增稠剂、亲脂性成分、以及酸性缓冲系统。在一些实施方案中，聚合物增稠剂是一种聚丙烯酸聚合物。在另一些优选实施方案中，聚合物增稠剂是多糖胶或者修饰的多糖胶。亲脂性成分选自C1至C8脂肪醇、C2至C30脂肪酯、及其混合物。选定的酸性缓冲系统能提供适宜的pH从而减轻对皮肤及黏膜的刺激。典型地，该组合物为霜剂、洗剂、凝胶剂或其它适于皮肤和粘膜给药的局部用剂型。在一个优选实施方案中，本发明提供了一种适于局部给药的组合物，其包含有效剂量的血管活性物质前列腺素；促渗剂，其选自烷基-(N-取代的氨基)-链烷酸酯、烷基-2-(N，N-二取代的氨基)-链烷酸酯、(N-取代的氨基)-烷醇-链烷酸酯、(N，N-二取代的氨基)-烷醇-链烷酸酯、其药学可接受盐或其混合物；聚合物增稠剂，其选自聚丙烯酸聚合物、多糖胶、修饰的多糖胶、及其混合物；亲脂性成分；缓冲系统，使得组合物的pH为3.0至7.4。血管活性的前列腺素优选选自前列腺素E1、前列腺素E1烷基酯、其药学可接受盐及其混合物。在优选的实施方案中，该组合物进一步包含聚乙二醇。在优选的实施方案中，本发明提供了适于局部给药的组合物，其包含0.001～1％重量比的血管活性前列腺素，该前列腺素选自PGE1、其药学上可接受盐、其低级烷基酯或上述物质的混合物；0.01～5％重量比的修饰多糖胶；0.5～10％重量比的十二烷基N，N-二甲氨基异丙酸酯或其药学可接受盐；0.5～10％重量比的低级醇，其选自乙醇、丙醇、异丙醇或其混合物；0.5～10重量比的酯，其选自月桂酸乙酯、肉豆蔻酸异丙酯、月桂酸异丙酯、及其混合物；以上比例都以组合物总重量为基准计算，以及缓冲系统，其为组合物提供3.0至7.4的pH。优选地，该组合物进一步包含该组合物总重量的1～25％重量比的聚乙二醇400。本发明剂型中含有治疗有效剂量的前列腺素。可通过下述指标来部分评定治疗效果阴道分泌增加、阴道充血增加、性反应增加、以及兴奋增加等。本发明还提供了含有前列腺素E1的组合物在制备通过局部或透皮给药来调节人类女性性反应的药物中的应用。尽管并未限定于某一特定机制，据信前列腺素直接作用于局部组织从而产生下述效果增加阴道分泌、增加阴道充血、以及间接作用于中枢神经系统以增加性反应以及性兴奋等。可以用本发明方法来改善或增强性反应受损女性的性兴奋或者性反应，其中女性性反应受损是通过制造足够的阴道润滑液的能力降低，造成阴茎插入时不适为指标，以及以其它性反应降低的指标观察的。因此，本发明提供了改善女性性刺激失调的方法，该方法包括给予人类女性适于局部给药的组合物，该组合物包含有效剂量的血管活性的前列腺素、促渗剂、聚合物载体、亲脂性成分、以及缓冲系统，典型的是霜剂、洗剂、凝胶剂或其它合适的剂型。在一些实施方案中，该方法包括将半固体前列腺素组合物施用于需要治疗的人类女性生殖器，所述组合物包括修饰的多糖胶；有效剂量的血管活性的前列腺素，该前列腺素选自PGE1、其药学上可接受盐、其低级烷基酯或上述物质的混合物；组合物总重量0.5～10％重量比的DDAIP或其药学可接受盐；组合物总重量0.5～10％重量比的选自乙醇、丙醇、乙丙醇、及其混合物的低级醇；组合物总重量0.5～10％重量比的酯，其选自月桂酸乙酯、肉豆蔻酸异丙酯、月桂酸异丙酯、及其混合物；以及酸性缓冲系统。在一个优选实施方案中，本发明的局部用组合物在性交前约5～20分钟施用。在一个实施方案中，将该组合物施用至阴道的斯芬博格位点(G-位点)以及阴蒂。本发明还提供了一种改善女性性刺激失调的方法，该方法包括将下述组合物施用于需要治疗的人类女性的生殖器，该组合物包括能有效增加性兴奋的血管活性前列腺素；促渗剂，其选自烷基-2-(N-取代的氨基)-链烷酸酯、烷基-2-(N，N-二取代的氨基)-链烷酸酯、(N-取代的氨基)-烷醇-链烷酸酯、(N，N-二取代的氨基)-烷醇-链烷酸酯、其药学可接受盐及其混合物；剪切稀化聚合物；亲脂性成分，其选自C1至C8脂肪醇、C2至C30脂肪酯、及其混合物；以及酸性缓冲系统。选择所给予的前列腺素的有效剂量使之能够为生殖器提供增加的血流，其可通过视觉观察、阴道光电容积波形(photoplethysmography)、以及阴道润滑或者充血来进行评测。或者，所给予的有效剂量能够增强性反应，其可通过视觉观察、阴道光电容积波形(photoplethysmography)、以及阴道润滑和生殖器充血来进行评测。所给予的用于增加性兴奋的前列腺素的有效剂量可通过对一份适宜的调查表的自我回答来进行评测是否增加了性兴奋。在没有任何临床诊断为女性性反应障碍的情况下，本发明的方法也可以用于增加没有罹患性功能障碍的人类女性的性反应。本发明使对性刺激的反应加快，并且使感觉增强，同时由于增加了流向组织的血流并增强了主观方面而伴随有女性性反应平台期的兴奋，从而相对增加了女性性兴奋。因此本发明提供了一种增强女性性兴奋的方法，其包括将下述适于局部应用的组合物给予人类女性，该组合物包括有效剂量的血管活性前列腺素、促渗剂、聚合物载体、亲脂性成分、以及缓冲系统，典型的剂型为霜剂、洗剂、凝胶剂、或者其它合适的剂型。本发明进一步提供了一种增强女性性反应的方法，其包括给予人类女性适于局部应用的组合物，该组合物包括有效剂量的血管活性前列腺素、促渗剂、聚合物载体、亲脂性成分、以及缓冲系统，典型的剂型为霜剂、洗剂、凝胶剂、或者其它合适的剂型。附图简要说明图1是对shed蛇皮肤模型系统给予不同的组合物后前列腺素E1渗透试验的结果图；图2是对剥离的shed蛇皮肤模型给予包括不同浓度前列腺素E1的组合物后前列腺素E1渗透试验的结果图；图3是在两个不同的模型系统—剥离的shed蛇皮肤和绵羊阴道膜中前列腺素E1渗透试验的结果图；图4是阴道血流的基线反应以及最大治疗反应；图5是针对录像评估调查表的问题2得到的基线反应以及最大治疗反应图；图6是针对录像评估调查表的问题3得到的基线反应以及最大治疗反应图；图7是针对录像评估调查表的问题4得到的基线反应以及最大治疗反应；图8是针对录像评估调查表的问题5得到的基线反应以及最大治疗反应；图9是针对录像评估调查表的问题6得到的基线反应以及最大治疗反应；以及图10是针对录像评估调查表的问题9得到的基线反应以及最大治疗反应。优选实施方案的详细描述在对本发明进行详细描述之前，应当理解，本发明并不局限于特定的药物或者药物输送系统，而是会变化的。还应当理解，本文所用术语仅为了描述特定的实施方案，而并非为了对本发明做出限制。必须要指出，本文说明书以及权利要求中，如果没有详细指出例外，单数型的“一个”以及“该(这一)”也包含复数的内容。因此，例如，所说的“一种血管活性物质”包括两种或多种该类药物的混合物，而“一种促渗剂”包括两种或多种促渗剂的混合物，其余与此类似。为了对本发明进行描述以及要求保护范围，所使用的下述术语如下文所述。本文所用的术语“药物”或者“药理学活性制剂”指的是一种化合物或组合物，或一种物质，当其施用至有机体(人或动物体)时，其通过局部和/或系统作用诱导产生所需的药理学和/或生理学作用。如上所述，本发明中所用的药理学活性制剂为血管活性制剂。发明人采用药物“透皮”转运这一术语的常规含义来指明药物通过皮肤以及下面的组织被转运到血流中。发明人所述的通过“透粘膜”药物转运指的是药物通过粘膜以及下面的组织被转运到血流中。除非特别指明有所不同，本发明的组合物、系统、以及方法应被认为既能够被应用于透皮药物转运模式，也能够被应用于透粘膜的药物转运模式。本文所用“促渗剂”或者“渗入增强剂”指的是对选定的药学活性制剂来说，其能增强皮肤或粘膜的渗透性，即，使得通过皮肤或粘膜组织所渗透药物的速率增加。本文所用的术语“载体”或者“赋形剂”指的是适于透皮或透粘膜给药的载体物质，其包括本领域公知的任意该类物质，例如，任意的液体、凝胶、溶剂、液态稀释剂、增溶剂、及其类似物，这类物质无毒并且不通过有害的方式与组合物中的其它成分进行反应。“有效”量的药物或者药理学活性制剂指的是可提供所需作用的无毒但有效量的药物或者制剂。为了完成本发明方法，在需要达到所需效果前约15分钟至约1小时的时候施用适于局部应用的组合物，该组合物含有所选择的血管活性制剂。优选地，在24小时的时间内施用该组合物1次、2次、或者3次。合适的血管活性制剂包括，但不限于硝酸盐，如硝酸甘油、二硝酸异山梨酯、赤藓醇基四硝酸酯、硝酸戊酯、硝普钠、吗多明、盐酸林西多明和S-亚硝基-N-乙酰基-d，1-青霉胺(″SNAP″)；长效和短效α-肾上腺能阻断剂，诸如酚苄明、地苯那明、多沙唑嗪、特拉唑嗪、芬妥胺、苯甲唑啉、哌唑嗪、曲马唑嗪、阿夫唑嗪、他苏洛辛和吲哚拉明；麦角生物碱，如麦角胺和麦角胺类似物，例如乙酰二氢麦角胺、溴麦角林、溴麦角脲、氰麦角林、delorgotrile、地舒勒近、马来酸麦角新碱、酒石酸麦角胺、乙舒麦角、麦角腈、麦角二乙胺、美舒麦角、甲麦角林、甲基麦角胺、尼麦角林、培高利特、普罗麦角、丙麦角脲和特麦角脲；抗高血压药，如氯甲苯噻嗪、肼苯哒嗪和米诺地尔；血管扩张药，如尼莫地平、吡那地尔、环扁桃酯、双嘧达莫和苯氧丙酚胺；氯丙嗪；氟哌啶醇；育亨宾；曲唑酮和血管活性的肠肽。特别优选前列腺素E1和酚妥胺用作本发明方法的血管活性物质。当前列腺素E1局部施用于女性时，其剂量应足以促进充血或者阴道分泌。可以按照下述实施例3和4的方法来确定特定血管扩张剂的合适剂量。可以按照Masters，W.H.andJohnson，V.E.，HumanSexualResponse，Little，Brown，andCo.，Boston(1966)中所述的方法来测量女性的反应性，该篇文献引入本文作为参考。可通过视觉观察到外生殖器的充血和变红。测量血流的方法可利用多普勒超声流速测定、利用诸如等温血流传感器的温度记录、放射性闪烁照相法、阴道光电容积波形等方法，以及本领域公知的其他方法。此外，可利用本领域公知的方法及装置来测量作为女性阴道中的性反应平台期的特征的远端1/3的收缩，这些方法及装置包括但不限于变形测量器或者其他用于测量肌肉收缩或者肌肉张力的装置。此外，可利用调查表的方式来对性反应的增加以及兴奋的提高进行估量，该调查表需要受试女性按照本发明方法施用前列腺素组合物所带来的任何感觉上的变化进行描述。为确定适宜的有效剂量，需要使用适当的安慰剂作为对照来确定所观察到的效果是否直接由所给予的前列腺素组合物所产生。用于对性反应的增加以及兴奋的提高进行估量的适宜的调查表在下述实施例4中提供。本发明的优选实施方案包括在性交前约1分钟至约1小时对女性局部给予至少0.1mg至约6mg的前列腺素E1，优选在性交前约5分钟至约20分钟给予。在本发明的一个优选实施方案中，局部给予约0.1mg至2mg的前列腺素E1。在本发明的其他优选实施方案中，对女性局部给予约1.4mg至约6mg的前列腺素E1。在本发明的另一优选实施方案中，对女性局部给予约1mg至约3mg的前列腺素E1。优选的组合物包括约0.07至约0.4重量百分比的前列腺素E1，与药学可接受赋形剂一起形成适于局部应用的组合物。更特别地，在一个优选实施方案中，本发明适于局部应用的组合物包括a)组合物总重量的约0.07％～约0.4％的前列腺素E1；b)组合物总重量的约0.5％～约5％的适宜聚合物；c)组合物总重量的约70％～约90％的缓冲剂；d)组合物总重量的约0.5％～约15％的亲脂性成分；e)组合物总重量的约0.4％～约5％的乳化剂；以及f)组合物总重量的约50％～约90％的水。在一个实施方案中，根据组合物总重量计算，组合物含有0.01％～5％重量比的修饰的多糖胶；0.001％～1％重量比的血管活性前列腺素，其选自PGE1、其药学可接受盐、其低级烷基酯、及其混合物；0.5％～10％重量比的十二烷基N，N-二甲氨基异丙酸酯或其药学可接受盐；0.5％～10％重量比的低级醇，其选自乙醇、丙醇、异丙醇、及其混合物；组合物总重量0.5％～10％的酯，其选自月桂酸乙酯、肉豆蔻酸异丙酯、月桂酸异丙酯、及其混合物；以及酸性缓冲系统。在一个优选的实施方案中，该局部组合物还进一步包括组合物总重量的1％～25％、优选3％～20％的聚乙二醇400。此外，本发明还涉及一种治疗人类女性性功能障碍的方法。该方法包括将上述公开的有效剂量的局部用组合物通过对人类女性生殖器区域给药的方式进行施用。在本发明的一个实施方案中，将该组合物施用至阴道的阴唇、阴蒂、以及阴门区域。在本发明的一个实施方案中，将该局部组合物施用至斯芬博格位点(G-位点)以及阴蒂。本发明的适于局部给药的稳定、均匀的组合物优选包括前列腺素作为血管活性物质。血管活性前列腺素是起到外周扩血管作用的物质，其包括天然生成的前列腺素，例如PGE1、PGA1、PGB1、PGF1a、19-羟基-PGA1、19-羟基-PGB1、PGE2、PGA2、PGB2、19-羟基-PGA2、19-羟基-PGB2、PGE3、PGF2a、PGF3a，天然生成的前列腺素的半合成或者合成衍生物，包括碳前列缓血酸胺、缓血酸胺盐、地诺前列酮、lipoprost、吉美前列素、metenoprost、硫前列酮、以及噻前列素。前列腺素E1和前列腺素E2是本发明方法中特别优选使用的血管活性前列腺素。在药学组合物中的诸如前列腺素E1等血管活性前列腺素的量为治疗有效剂量，并且根据所需剂量、剂型(例如，栓剂或局部应用剂型)、以及所用血管活性前列腺素的特定形式而进行必要的变化。本文所用术语“前列腺素”指的是前列腺素游离酸及其药学可接受的衍生物，例如，其包括前列腺素E1；其药学可接受盐及其低级烷基酯(本文所用术语“低级烷基”指的是含有1至4个碳原子的直链或者支链烷基)。该组合物一般包含组合物总重量0.001％～1％的血管活性前列腺素，例如前列腺素E1，特别地，其包含组合物总重量0.05％～1％、优选0.1％～0.5％的血管活性前列腺素。构成治疗有效量的剂量根据所用的特定前列腺素、拟治疗的疾病、欲施用该剂型的皮肤和粘膜的表面积、以及该组合物的其它成分进行变化。因此，不可能列举出所有优选的特定剂量，但是本领域技术人员能够结合这些因素来对该剂量进行确定。但是，通常前列腺素的剂量约为组合物总重量的0.07～1％，优选约0.1～1％。在一个优选的实施方案中，前列腺素E1的剂量为组合物总重量的约0.07～约0.4％。前列腺素可以溶解于或者均匀地分散于局部组合物中。优选溶解于局部组合物中。局部组合物能包含一种或多种促渗剂。本发明优选的促渗剂为乙醇、丙二醇、丙三醇、月桂酸乙酯、棕榈酸异丙酯、肉豆蔻酸异丙酯、月桂氮卓酮(AzoneTM)、二氧戊环(在U.S.PatentNo.4,861,764中有描述)、大环酮、HP-101、噁唑烷酮、可生物降解的促渗剂(在Wongetal.的美国专利U.S.PatentsNos.4,980,378和5,082,866中有描述，如烷基-2-(N，N-二取代的氨基)链烷酸酯(例如，十二烷基N，N-二甲氨基异丙酸酯(DDAIP))，N-取代的氨基烷醇链烷酸酯)、其酸加成盐及其混合物。促渗剂的含量足以促进前列腺素E1的渗透。具体含量根据所需释放速率和具体前列腺素E1的剂型而不同。通常，渗透剂的含量为组合物总重量的约0.5至约20重量百分比，优选为约1至约10重量百分比，更优选为约1至约5重量百分比。优选的促渗剂包括烷基-2-(N-取代的氨基)-链烷酸酯、(N-取代的氨基)-烷醇-链烷酸酯、或其混合物。为了便于引用，将烷基-2-(N-取代的氨基)-链烷酸酯、(N-取代的氨基)-烷醇-链烷酸酯都归类为烷基-(N-取代的氨基)酯。适用于本发明的烷基-2-(N-取代的氨基)-链烷酸酯可以用下式表示其中，n为约4至约18的整数值；R选自氢、C1-C7烷基、苄基和苯基；R1和R2选自氢和C1-C7烷基；R3和R4选自氢、甲基和乙基。优选为烷基(N，N-二取代氨基)-链烷酸酯，如C4-C18烷基(N，N-二取代氨基)-乙酸酯和C4-C18烷基(N，N-二取代氨基)-丙酸酯及其可药用盐和其衍生物。具体示例的烷基-2-(N，N-二取代氨基)-链烷酸酯包括十二烷基-2-(N，N二甲基氨基)-丙酸酯(DDAIP)。例如，U.S.专利6,118,020公开了在诸如己烷等水不溶性溶剂存在下通过将DDAIP和选定的一种酸冷却混合而制备结晶DDAIP酸加成盐的方法，该篇专利全文引入本文作为参考。十二烷基-2-(N，N二甲基氨基)-丙酸酯(DDAIP)的酸加成盐可以是有机酸盐，也可以是无机酸盐。代表性的无机酸加成盐包括DDAIP的盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、硝酸加成盐，及其溶剂化物。有机酸加成盐的例子包括乙酸、苯甲酸、水杨酸、羟基乙酸、琥珀酸、烟酸、酒石酸、马来酸、苹果酸、棕榈酸、甲磺酸、环己氨基磺酸、苦味酸、乳酸加成盐，及其溶剂化物。优选的无机酸加成盐为DDAIP的盐酸加成盐以及DDAIP的硫酸加成盐。适合的(N-取代氨基)-烷醇-链烷酸酯如下式所示其中，n为约5至约18的整数值；y为0至约5的整数值；R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7为选自氢、C1-C8烷基和C3-C8芳基的基团；R8选自氢、羟基、C1-C8烷基和C3-C8芳基。优选的(N-取代氨基)-链烷醇链烷酸酯为诸如C5-C18羧酸酯及其可药用盐。优选的(N-取代氨基)-链烷醇链烷酸酯包括(N，N-二取代氨基)-链烷醇链烷酸酯。通常，适宜的促渗剂可以是上述所列物质，也可以是亚砜、醇、脂肪酸、脂肪酸酯、多羟基化合物、酰胺、表面活性剂、萜、链烷酮(alkanones)、有机酸及其混合物。参见Chattaraj，S.C.andWalker，R.B.，PenetrationEnhancerClassification，pp.5-20inMaibach，H.I.，andSmith，H.E.，(eds.)，PercutaneousPenetrationEnhances，CRCPress，Inc.，BocaRaton，FL(1995)andBuyuktimkin，N.，etal.，ChemicalMeansofTransdermalDrugPermeationEnhancement，inGosh，T.K.，etal.，(eds.)TransdermalandTopicalDrugDeliverySystems，InterpharmPress，Inc.，BuffaloGrove，IL(1997)。适宜的亚砜包括二甲亚砜、癸基甲基亚砜及其混合物。适宜的醇包括乙醇、丙醇、丁醇、戊醇、己醇、辛醇、壬醇、正癸醇、2-丁醇、2-戊醇、苄醇、辛酸醇、癸醇、月桂醇、2-月桂醇、肉豆蔻醇、十六烷醇、硬脂醇、olcylalcohol、亚油醇(linolylalcohol)、亚麻醇(linolenylalcohol)及其混合物。适宜的脂肪酸包括颉草酸、庚酸、壬酸、己酸、癸酸、月桂酸、肉豆蔻酸、硬脂酸、油酸、亚油酸、亚麻酸、辛酸、异颉草酸、新戊酸、新庚酸、新壬酸、三甲基己酸、新癸酸和异硬脂酸及其混合物。适宜的脂肪酸酯包括正丁酸异丙酯、正己酸异丙酯、正癸酸异丙酯、肉豆蔻酸异丙酯、棕榈酸异丙酯、肉豆蔻酸辛基十二醇酯、乙酸乙酯、乙酸丁酯、乙酸甲酯、戊酸甲酯、丙酸甲酯、癸二酸二乙酯、油酸乙酯、月桂酸乙酯及其混合物。适宜的多羟基化合物包括丙二醇、聚乙二醇、乙二醇、二甘醇、三甘醇、双丙二醇、甘油、丙二醇、山梨醇、右旋糖苷、丁二醇、戊二醇、己三醇及其混合物。适宜的酰胺包括脲、二甲基乙酰胺、二乙基甲苯酰胺、二甲基甲酰胺、二甲基辛酰胺、二甲基癸酰胺、1-烷基-4-咪唑啉-2-酮、吡咯烷酮衍生物、环酰胺、环己基月桂酰胺及其衍生物、二乙醇胺、三乙醇胺及其混合物。适宜的吡咯烷酮衍生物，其包括1-甲基-2-吡咯烷酮、2-吡咯烷酮、1-月桂基-2-吡咯烷酮、1-甲基-4-羧基-2-吡咯烷酮、1-己基-4-羧基-2-吡咯烷酮、1-月桂基-4-羧基-2-吡咯烷酮、1-癸基-硫乙基-2-吡咯烷酮(HP-101)、1-甲基-4-甲氧羰基-2-吡咯烷酮、1-己基-4-甲氧羰基-2-吡咯烷酮、1-月桂基-4-甲氧羰基-2-吡咯烷酮、N-环己基吡咯烷酮、N-二甲氨基丙基吡咯烷酮、N-椰油烷基吡咯烷酮、N-牛油脂肪烷基吡咯烷酮、N-(2-羟甲基)-2-吡咯烷酮的脂肪酸酯、及其混合物。适宜的环酰胺包括1-十二烷基氮杂环庚烷-2-酮(月桂氮卓酮，Azone)、1-香叶基氮杂环庚烷-2-酮、1-法呢基氮杂环庚烷-2-酮、1-香叶基香叶基氮杂环庚烷-2-酮、1-(3，7-二甲基辛基)氮杂环庚烷-2-酮、1-(3，7，11-三甲基辛基)氮杂环庚烷-2-酮、1-香叶基氮杂环己烷-2-酮、1-香叶基氮杂环戊烷-2，5-二酮、1-法呢基氮杂环戊烷-2-酮、及其混合物。适宜的表面活性剂包括阴离子表面活性剂、阳离子表面活性剂、非离子表面活性剂、胆盐和卵磷脂。适宜的阴离子表面活性剂包括月桂酸钠、月桂基硫酸钠及其混合物。适宜的阳离子表面活性剂包括十六烷基三甲基溴化铵、十四烷基三甲基溴化胺、氯化苄烷铵、辛基癸基三甲基氯化铵、十六烷基氯化吡啶、十二烷基三甲基氯化铵、己基癸基三甲基氯化铵、及其混合物。适宜的非离子表面活性剂包括α-氢-ω-羟基-聚(氧乙烯)-聚(氧丙基)聚(氧乙烯)嵌段共聚物、聚氧乙烯醚、聚氧乙烯山梨醇酯、脂肪酸聚乙二醇酯、及其混合物。适宜的α-氢-ω-羟基-聚(氧乙烯)-聚(氧丙基)聚(氧乙烯)嵌段共聚物包括聚氧乙烯聚氧丙烯共聚物231、182和184、及其混合物。适宜的聚氧乙烯醚包括4-月桂醚(Brij30TM)、(Brij93TM)、(Brij96TM)、20-油醚(Brij99TM)、及其混合物。适宜的聚氧乙烯山梨醇酯包括单月桂酸酯(Tween20TM，Span20TM)、单棕榈酸酯(Tween40TM)、单硬脂酸酯(Tween60TM)和单油酸酯(Tween80TM)、及其混合物。适宜的脂肪酸聚乙二醇酯包括8-氧乙烯硬脂酸酯(8-oxyethylenestearateester(Myrj45TM))、(Myrj51TM)、40-氧乙烯硬脂酸酯(Myrj52TM)及其混合物。适宜的胆盐包括胆酸钠、月桂胆酸钠、甘醇酸钠、脱氧胆酸钠及其混合物。适宜的萜类包括D-柠檬油精、a-蒎烯、β-enrene、a-松油醇、松油烯-4-醇、香芹醇、香芹酮、蒲勒酮、胡椒酮、薄荷酮、薄荷醇、香叶醇、氧化环己烯、氧化柠檬油精、α-氧化蒎烯、氧化环戊烯、1，8-桉油素、依兰依兰油、茴芹油、土荆芥油、尤加利油、及其混合物。适宜的链烷酮包括N-庚烷、N-辛烷、N-壬烷、N-癸烷、N-十一烷、N-十二烷、N-十三烷、N-十四烷、N-十六烷、及其混合物。适宜的有机酸包括柠檬酸、琥珀酸、水杨酸、水杨酸酯(包括甲基、乙基和丙基乙二醇衍生物)、酒石酸、及其混合物。天然的以及修饰的多糖胶也为本发明组合物的重要成分。适宜的代表性胶为天然的以及修饰的半乳甘露聚糖胶。天然的和修饰的多糖胶也是组合物的一种重要成份。适宜的代表性胶是属于天然的和修饰的半乳甘露聚糖胶类。半乳甘露聚糖胶是碳水化合物聚合物，其包括D-半乳糖和D-甘露糖单元或聚合物的其它衍生物。组合物中的半乳甘露聚糖种类很多，根据其来源而不同。半乳甘露聚糖胶特征为具线性结构的1，4苷键连接的β-D-甘露吡喃糖(1→4)，单个的a-D-甘露吡喃糖作为侧支链以1-6苷键(1→6)与主链连接。半乳甘露聚糖胶包括瓜尔豆胶，其是两种豆科植物(Cyamposistetragonalobus和psoraloids)的种子胚乳研磨成粉而得，以及刺槐豆胶，其是在carobtree(ceratoniasiliqua)的种子胚乳中发现的。适宜的修饰的多糖胶包括天然的或取代的多糖胶的醚，如羧甲基醚、乙二醇醚和丙二醇醚。取代的多糖胶的示例为甲基纤维素。其它适宜的代表性胶包括瓜尔豆胶、角叉胶、ghattigum、刺梧桐树胶、rhamsangum和黄原胶。本发明的组合物可以包括各种胶的混合物或胶和酸性聚合物的混合物。胶，尤其是半乳甘露聚糖胶是熟知物质。参见，例如，IndustrialGumsPolysaccharides&TheirDerivatives，WhistlerR.L.andBeMillerJ.N.(eds.)，3rdEd.AcademicPress(1992)andDavidsonR.L.，HandbookofWater-SolubleGums&Resins，McGraw-Hill，Inc.，N.Y.(1980)。大多数的胶是可购得的，其形式多种，通常是粉末状，便于用在食品和局部用组合物中。例如，刺槐豆胶的粉末可购自TicGumsInc.(Belcam，MD)。当组合物中添加多糖胶时，多糖胶的含量是组合物总重量的约0.1％-5％，优选为0.5％-3％。在一个优选的实施中，多糖胶的含量为2.5％重量比。示例的组合物在下述实施例中给出。多糖胶的可选择性替代品是聚丙烯酸聚合物。通常的聚丙烯酸聚合物通常被称作“卡波姆”(″carbomer″)。卡波姆是与聚链烯基聚醚轻度交联的聚丙烯酸聚合物，可从B.F.GoodrichCompany(Akron，Ohio)购得，商品名称为″CARBOPOLTM.″。尤其优选的卡波姆是被称作″CARBOPOL940.″的物质。其它适用的聚丙烯酸聚合物是可购得的名为″PemulenTM″(B.F.GoodrichCompany)和″POLYCARBOPHILTM″(A.H.Robbins，Richmond，VA)。PemulenTM聚合物是C10-C30烷基丙烯酸酯与丙烯酸、甲基丙烯酸或这些酸的一种简单酯的一种或多种单体的共聚物，其与蔗糖的烯丙醚或季戊四醇的烯丙醚交联而成。POLYCARBOPHILTM促渗剂是丙烯酸与联乙烯二醇交联物。如果组合物中添加聚丙烯酸聚合物，则其含量占组合物总重量的约0.5％-约5％。另一种重要的成分是亲脂性成分。本发明中的“亲脂性成分”优选为既含亲脂又含亲水物质的混合物。脂肪族C1-C8醇、脂肪族C2-C30酯及其混合物可作为亲脂性成分。示例的适宜醇为乙醇、正丙醇和异丙醇，适宜的脂为乙酸乙酯、乙酸丁酯、月桂酸乙酯、丙酸甲酯、肉豆蔻酸异丙酯和棕榈酸异丙酯。本发明中的术语“脂肪醇”包括多羟基化合物，如甘油、丙二醇和聚乙二醇。优选醇和酯的混合物，尤其优选乙醇和月桂酸乙酯的混合物。所需亲脂性成份的浓度依其它各因素而变，如所需半固体的稠度和所需皮肤渗透的效果。优选的局部组合物包含的亲脂性成分的浓度占组合物总重量的7％-40％。当采用脂肪醇和脂肪酯的混合物时，优选醇的含量占组合物总重量的5％-15％，而脂肪酯占组合物总重量的约2％-15％。当采用聚乙二醇时，聚乙二醇的含量占组合物总重量的约1％-25％。优选的聚乙二醇为聚乙二醇400(PEG400)。当采用PEG400时，其含量占组合物总重量的约1％-25％，优选占组合物总重量的约3％-20％。在一个实施方案中，脂肪族C2-C30酯及包括亲脂性成份的混合物包括甘油的脂肪族C8-C30酯，其选自甘油一酸酯、甘油二酸酯、甘油三酸酯及其混合物。适宜的脂肪酯包括饱和脂肪酸甘油酯、不饱和脂肪酸甘油酯及其混合物。适宜的饱和脂肪酸包括己酸、辛酸、癸酸、月桂酸、肉豆蔻酸、棕榈酸、硬脂酸、花生酸、二十二酸和二十四烷酸。适宜的不饱和脂肪酸包括油酸、亚麻油酸和亚麻酸。适宜的甘油酯包括甘油一油酸酯、甘油三油酸酯、三豆蔻酸甘油酯和三硬脂酸甘油酯，优选为三豆蔻酸甘油酯。所需亲脂性成份的浓度依其它各因素而变，如所需半固体的稠度和所需皮肤渗透的效果。适宜的亲脂性成分的浓度占组合物总重量的0.5％-40％。优选的局部组合物含有组合物总重量的7％-40％的亲脂性成分。当采用脂肪醇和脂肪酯的混合物时，适宜的醇的含量为0.5％-10％。在一个优选的实施方案中，醇的含量占组合物总重量的约5％-15％，而脂肪酯的含量占组合物总重量的2％-15％。在另一个优选的实施方案中，醇的含量占组合物总重量的约0.5％-10％，而脂肪酯的含量占组合物总重量的0％-10％。可选择性加入的，但优选加入的是乳化剂。尽管不是关键因素，优选的乳化剂通常为亲水-亲脂平衡(HLB)常数至少为9。蔗糖酯，具体为硬脂酸蔗糖酯，能够作为本发明组合物中的乳化剂。硬脂酸蔗糖酯是熟知的乳化剂，其能够从各种商业途径获得。典型的非离子型表面活性剂包括聚山梨醇酯，其为山梨糖醇的部分酯及其单-和二-酸酐的混合物，典型地，与大约20mol的乙撑氧缩合；聚氧乙烯化烷基酯及醚，其中烷基链可以为饱和或不饱和、支链或直链；聚氧乙烯化烷基酚，其中疏水性基团通常为辛基或壬基酚；以及聚醚(poloxamer)、聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物，其中聚氧丙烯链为疏水性区域。一些可通过商业途径购得的非离子型表面活性剂有BRIJ99TM、BRIJ78TM、polyoxyl40硬脂酸盐以及聚山梨醇酯80。BRIJ99和BRIJ78是聚乙二醇脂肪醇酯。polyoxyl40硬脂酸酯是聚氧乙烯和游离聚氧乙烯的单-和二-硬脂酸酯的混合物。聚山梨醇酯80是聚氧乙烯(20)山梨聚糖单油酸酯。当使用乳化剂时，硬脂酸蔗糖脂占组合物总重量的比例优选为至多约2％。硬脂酸蔗糖酯乳化剂的优选含量也可以用乳化剂与多糖胶的重量比例表示。优选形成所需半固体稠度并能抗分离的乳化剂与胶的比例为1-6。本发明组合物还包括酸缓冲体系。酸缓冲体系能够使组合物的pH被缓冲至一个所需的范围内。本发明中的术语“缓冲体系”或“缓冲”是指在水溶液中的一种或多种溶质能够使溶液的pH值(或者氢离子浓度或活度)在加入酸或碱时不会发生大的改变。人们熟知溶质的功能是抵抗pH值的大幅度变化，而将pH值缓冲在最初被缓冲的pH值至上述所述范围内。尽管有不计其数的适宜缓冲物，如乙酸盐缓冲物，但已证明对本发明组合物有效的缓冲物质为磷酸钾一水合物。药物组合物的最终pH值可以在生理相容的范围内变化。必要的是最终pH值不能灼伤人的皮肤。在没有违背这一限制条件下，可以选择既促进前列腺素E1的稳定又能调节所需稠度的pH值。在一个实施例中，优选的pH值为约3.0-约7.4。最优选为约3.5-约6.0。组合物的其余组成是水，优选是纯化后的水。组合物包含的水占组合物总重量的约50％-约90％，其中至少部分水包含于缓冲体系中。水的具体含量要求不严，只要其能够调节其它组成以获得所需稠度和/或浓度。此外，如果需要，还可以加入已知的透皮促渗剂。如，二甲基亚砜(DMSO)、二甲基乙酰胺(DMA)、2-吡咯烷酮、N，N-二乙基-间-甲苯酰胺(DEET)、1-十二烷基氮杂环庚烷-2-酮(AzoneTM，NelsonResearch的注册商标)、N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮、巯基乙酸钙、噁唑烷酮、烷基-2-(N-取代氨基)链烷酸酯及其酸加成盐(例如，十二烷基-2-(N，N二甲基氨基)-丙酸酯(DDAIP))、N-取代氨基烷醇链烷酸酯及其酸加成盐、二氧戊环衍生物、月桂氮卓酮衍生物、大环类促渗剂如大环酮、及其混合物。稳定剂、着色剂、流变学改进剂、芳香剂和防腐剂的添加量不能过度限制前列腺素E1的皮肤渗透或对所需半固体稠度不利。如添加这些物质，其含量通常为约0.05～约0.30％。适宜的防腐剂包括甲基羟基苯甲酸酯类(methylPABA)、丙基羟基苯甲酸酯类(propylPABA)和丁基羟基甲苯(BHT)。如果需要，本发明的组合物也可以包括小量的局部麻醉剂。如包括这类物质，其含量约为组合物总重量的0.01～20％，优选约0.01％～10％。可以看出，局部麻醉剂的适宜浓度依所用的特定局部麻醉剂以及其它成分的不同所改变。例如，所述的适宜浓度包括约1～20％重量比的苯坐卡因、约0.25～2.5％重量比的二丁卡因、约0.01～10％重量比的利多卡因、或者约0.25～1％重量比的丁卡因。在优选的实施方案中，局部聚合物包括至少一种局部麻醉剂。适宜的局部麻醉剂包括被认可的局部麻醉剂，其包括，但不限于氨布卡因、阿莫拉酮、盐酸阿米卡因、阿替卡因、奥布卡因、苯佐卡因、贝托卡因、珍尼柳酯、布比卡因、布他卡因、氨苯丁酯、布坦卡因、丁胺卡因、butoxycaine、卡铁卡因、盐酸氯普鲁卡因、乙基苯酰爱康宁、可卡因、环美卡因、盐酸地布卡囚、二甲卡因、盐酸狄帕洛东、达克罗宁、去水芽子碱、芽子碱、氯乙烷、依替卡因、β-优卡因、优普罗辛、非那可明、福吗卡因、盐酸海克卡因、羟丁卡因、异丁基p-氨基苯甲酸酯、甲磺酸亮氨卡因、左恶屈尔、利多卡因、甲哌卡因、美普卡因、美布卡因、氯甲酸、卖替卡因、纳帕因、奥它卡因、奥索卡因、奥昔卡因、对乙氧卡因、盐酸非那卡因、苯酚、哌罗卡因、匹多卡因、聚多卡醇、普莫卡因、丙胺卡因、普鲁卡因、丙泮卡因、丙美卡因、丙哌卡因、盐酸丙氧卡因、假可卡因、吡咯卡因、罗哌卡因、水杨醇、盐酸丁卡因、托利卡因、三甲卡因、佐拉敏、及其混合物。通常，几乎没有例外，可用的局部麻醉剂包括亲脂性基团(多数为芳基结构)、中间链状结构、以及亲水性集团(通常为氨基)。局部麻醉剂可以进一步按化学结构被划分为醇和烷基醚(例如氯丁醇、苯甲醇、saligenine、以及pistocaine)、胺、氨基醇、氨基烷基醚(例如普莫卡因和dimethisoquine)、氨基酮(例如falicaine)、羧酸酯(例如苯佐卡因、普鲁卡因、以及parophoxycaine)、羧酸酰胺(例如利多卡因和地布卡因)、氨基甲酸酯(例如狄珀洛东)、以及脒和胍类物质(例如非那卡因和茴胍卡因)。参见Buchi，J.，andPerlia，X.，″Structure-ActivityRelationsandPhysico-ChemicalPropertiesofLocalAnesthetics.PartI.RelationsbetweenChemicalStructureandLocalAnestheticActivity，″pp.39-130inInt.Encycl.Pharm.Therapeut.，LocalAnesthetics，Vol.I，PergamonPress，NewYork，1971。在优选的实施方案中，局部麻醉剂的分子结构由叔胺以及通过中间链与之相连的取代芳环所组成。在一些实施方案中，中间链包括羰基基团以及一个或多个烷基基团。中间链可以进一步包括酯键或者酰胺键。适宜的氨基酰胺类局部麻醉剂包括利多卡因、布比卡因、甲哌卡因、地布卡因、丙胺卡因、依替卡因以及妥卡尼。适宜的氨基酯类局部麻醉剂包括普鲁卡因、氯普鲁卡因、丁卡因、isocaine、苯佐卡因、以及莫诺卡因。在中间链包括羰基和一个或多个烷基基团的实施方案中，优选的局部麻醉剂为达克罗宁、以及1-(4-丁氧苯基)-3-(1-piperidynyl)-1-丙酮。优选的局部麻醉剂具有适度的麻醉持续时间，进一步优选具有长期的麻醉持续作用时间。例如，普鲁卡因和氯普鲁卡因的作用时间很短。利多卡因、甲哌卡因和丙胺卡因具有适度的麻醉持续时间。适宜的长效局部麻醉剂包括罗哌卡因、丁卡因、布比卡因、以及依替卡因。本发明半固体药物组合物的预期剂型为霜剂、凝胶剂等，也包括但不限于适用于透皮贴剂及类似装置的组合物。本发明的半固体组合物具有适宜的粘度从而使组合物能够自然地存留于所应用的位置。半固体组合物能够表现牛顿流变学特征或非牛顿流变学特征。在一些优选实施例中，本发明的半固体组合物表现了非牛顿流变学特征，即粘度由用于组合物的剪切速率所决定。优选的组合物具有“剪切稀化”的流变学性质。本发明所用“剪切稀化”是指随着剪切速率的提高，粘度明显降低(剪切应力与剪切速率的比例)，无论是粘度的显著降低不随时间改变(假塑性)、随时间改变(触变性)，还是与屈服应力相关，其中屈服应力被定义为在流动开始之前必须超越的应力，(BinghamplasticsandgeneralizedBinghamplastics)。参见Harris，J.，&Wilkinson，W.L.，″Non-newtonianFluid，″pp.856-858inParker，S.P.，ed.，McGraw-HillEncyclopediaofPhysics，SecondEdition，McGraw-Hill，NewYork，1993。适宜的粘度范围约为5,000厘泊(cps)至约20,000cps，优选约为7,000至13,000cps。在性交前约5至20分钟将该局部组合物应用于阴唇、阴蒂、以及阴道，并按摩直至药物完全吸收。在本发明的优选实施方案中，在性交前约5至20分钟将该组合物应用于阴蒂和阴道的葛芬博格位点(也被称作葛芬博格区域或者G-位点，为距离阴道开口约5cm处阴道内前壁的一个区域)。为了扩张血管以及产生有益的效果，该组合物的剂量约为0.1～约10g，优选约为0.1～约3g。可以在有或没有性欲刺激的情况下应用本发明。合适剂量的确定应该由医生或者性临床医学家等本领域技术人员根据每一个体进行确定。所给予的有效剂量应能增加外生殖器的血流，这可通过视觉观察、阴道光电容积波形、阴道的润滑以及充血情况进行估测。优选的活性成分为前列腺素，最优选为前列腺素E1。所选择的药物以及其他适宜的药物如酚妥胺的合适剂量对本领域技术人员来说是公知的，该剂量也可以通过本发明所公开的内容并结合现有文献而推导出来。尽管已经通过优选实施方案对本发明进行了描述，但是本文的实施例并非欲对本发明做出限制，预计通过透粘膜、透皮、鼻内、口腔、或者直肠等给药途径能够吸收入局部和系统循环的任意药理学扩血管药物都可用于本发明。本发明的其它很多优点将通过下述的实施例以及所附权利要求进行清楚详细地描述。实施例1适宜组合物的配方按照配方I(下述表1)来制备组合物I。通过在5份乙醇中溶解0.4份的前列腺素E1(AlprostadilUSP)而得到部分A。然后，将5份月桂酸乙酯混合至醇-前列腺素E1溶液中。部分B从制备pH值为5.5的水/缓冲液开始。水/缓冲液通过将足量磷酸二氢钾加入纯水中得到0.1M溶液而制备得。用强碱(1N氢氧化钠)和强酸(1N磷酸)将水/缓冲液稀释至终浓度约为0.05M，pH约为5.5。适宜的缓冲浓度为约0.005M至约1.0M的范围。优选的缓冲浓度范围为0.05M至约0.2M。在一些优选实施方案中，缓冲浓度为0.1M。向缓冲液中加入丙二醇(约5份)，然后将聚丙烯酸聚合物(约1份)分散至丙二醇/水/缓冲溶液中。本处所用所有份数都为重量份。将部分A和B混合并用匀化器匀化。下述表1为成分和比例列表。所得组合物为适用于皮肤和粘膜的易涂抹半固体物，无须承载物如帖剂和粘附带。组合物既均匀又不易分层。配方II-VII采取同样的方法制备。如上所述，在其它实施例中，如组合物VI和VII，组合物可以包括修饰后的多糖胶、适当修饰后的半乳甘露聚糖胶，如修饰后的瓜尔豆胶。也可以用聚丙烯酸聚合物替代多糖胶。实施例2不同配方的体外渗透作用研究了按照表1配方所制备的组合物提供前列腺素E1的相对能力，该研究是在两个与皮肤和粘膜相关的体外模型系统-shed蛇皮肤和绵羊阴道膜中进行研究的，结果如图1-3所示。利用shed蛇皮肤作为屏障模型来评价组合物的皮肤渗透作用。Shed蛇皮肤购自堪萨斯大学的动物护理部门。除去头尾部分，将皮肤任意分为测试部分，然后浸泡使之水化。利用改良的Franz-型浸出罐(表面积1.8cm2)来对表1所列组合物样品进行评价。特异地，将皮肤块置于垂直浸出罐装置的接收罐的顶端，其中在所述浸出罐中插入一个小的磁性棒，且在罐中填充有等渗缓冲液。在皮肤部分的顶端做记号，移入原料罐。然后将两个罐夹在一起。在带盖小瓶(重约5g)的底部加上已知量的配方，该小瓶与原料罐正好相吻合从而能够保证均匀浸出。将该小瓶置于原料罐内的皮肤上。为了减少成分的挥发，将原料罐和小瓶用防水的粘胶带小心地绑在一起。然后将罐转移至保持37℃的搅拌水浴中。每小时将样品从罐中移出分析前列腺素E1的浓度，共进行4小时，浓度的变化表示渗透的量。用同一条蛇的不同皮肤样品进行试验得到的结果进行平均。对于使用shed蛇皮肤来评价药物渗透的讨论，可以参考U.S.专利No.4,771,004toHiguchi，将该篇专利与本文相一致的部分引入本文作为参考。渗透研究的结果如图1和表2所示。前列腺素E1从按照配方I、II、和III的配方制备的组合物中以相对稳定的速率迅速持续渗透4小时。但是，利用按照配方IV和V制备的组合物所观察到的渗透比较少。表2前列腺素E1平均累积量(ug/cm2)小时配方I配方II配方III配方IV配方V15.002.891.583.550.3928.426.322.118.420.92312.3711.582.1116.582.11418.6817.111.5823.824.21实施例3体外渗透的浓度效果利用剥离的shed蛇皮肤研究了前列腺素E1的浓度在渗透中的作用。通过除去shedsnakeskin的外部鳞片层而制备剥离的shed蛇皮肤，其中除去外部鳞片层是通过3-5次循环操作除去胶带(MinnesotaMiningandManufacturingCo.，St.Paul，MN)而完成的。受试组合物按照实施例1进行制备，具有最终比例(份数)的前列腺素E1(或者为0.05％、0.1％，或为0.2％)、约5份的乙醇、约5份的丙二醇、约5份的月桂酸乙酯、约1份的聚丙烯酸聚合物、约4.75份的1MNaOH、pH约5.5的0.005M磷酸盐缓冲液，q.s.100。按照实施例2的方法进行渗透研究。结果如图2和表3所示。更高浓度的前列腺素E1产生更快速的渗透以及更大量的运送。表3前列腺素E1累积量(ug/cm2)小时0.05％前列腺素E10.1％前列腺素E10.2％前列腺素E1(空心正方形)(实心三角形)(实心四边形)12533.7541240658135085118458.75102.5143实施例4两个膜模型系统的渗透比较利用实施例3的剥离的shed蛇皮肤和绵羊阴道膜的体外系统比较了本发明的局部组合物中前列腺素E1的渗透。所用的局部组合物为实施例3中的0.2％的前列腺素E1组合物。从本地的屠宰场获得绵羊的阴道。将新鲜离体的组织冷却并立即使用。切除后，小心将阴道外壁与任何的粘附组织分离，并小心不要损伤阴道外壁。将阴道纵向(垂直)切开(Kabadi，M.B.，andChien，Y.W.，IntravaginalcontrolledadministrationofFlurogestoneacetate.IIDevelopmentofaninvitrosystemforstudyingtheintravaginalreleaseandpermeationofFlurogestoneacetate，J.Pharm.Sci.731464-1468(1984))。从阴道内壁分离阴道粘膜，浸入纳米纯的水中，切割成适当尺寸的小片，并按照实施例2所述的方法将其置于改良的Franz-型的浸出罐中。按照实施例2的方法进行渗透研究。结果如图3和表4所示。所测得的剥离的shed蛇的渗透在前两小时与绵羊阴道膜的渗透结果几乎相同，在第三小时，有微小差别。表4前列腺素E1平均累积量(ug/cm2)小时剥离的shed蛇皮肤(膜I)绵羊阴道膜(膜II)111.678.33230.0032.92350.0060.00455.8385.42实施例5在罹患性功能障碍的女性中的临床研究利用该研究来评价在罹患有FSAD的女性受试者中安慰剂和3个剂量的局部用前列腺素E1霜剂的有效性及安全性(所述组合物为按照实施例1的配方1，含有0.05％、0.1％、或者0.2％的前列腺素E1)。通过在视觉性欲刺激下观察阴道光电容积波形(GeerGauge)、以及利用大量患者的调查表以及日记来对有效性进行评估。由于绝经期前的受试者其生理反应的内在高度要大于绝经期后的受试者，从而使得拟测定的药理学效果容易得到改善，因此将绝经期前的受试者纳入本研究的受试者范畴。该项研究评估了3个剂量的局部用前列腺素E1霜剂对于性功能障碍女性的安全性。该项研究还评估了3个剂量的局部用前列腺素E1霜剂对于阴道血流及分泌液的影响，以及对提高生活质量的影响。该项研究采用单中心、单盲、剂量逐级提高、安慰剂对照的初步研究来研究3个剂量的局部用前列腺素E1对FSAD女性的生理学作用及其效果。本项研究中共有8位受试者。该研究测定了前列腺素E1霜剂的安全性以及有效性的剂量反应性特征，其是通过生理反应性以及受试者的症状、征兆以及生理反应的感知进行测定的。签署同意书后，在研究时(研究1，Visit1)，受试者在性反应评估实验室进行一段适应性过程。该过程旨在使得患者熟悉接下来进行的调查过程并对该过程感到舒适。收集完整的病史(包括性行为调查表以及女性性功能的主要指数(BISF-W；Taylor，J.F.，etal.，Self-reportassessmentoffemalesexualfunctionpsychometricevaluationoftheBriefIndexofSexualFunctioningforWomen.ArchSexualBehavior23627-643，1994))。记录对患者的所有药物治疗。基础安全性评估包括ECG、体格检查(包括骨盆检查)、临床试验室检验、以及生命指征。对于符合所有纳入指征并且没有排除指征的受试者，继续进行下面的研究。该项研究的纳入标准为满21岁的女性受试者，并且签署了同意书；持续至少6个月的女性性功能障碍(判断标准女性患者，在至少50％的性交中出现阴道润滑不足或充血不足)的病史；为绝经前的女性；采用恰当的避孕措施(口福激素避孕药、激素输注、或者输卵管接扎)；有规律的月经期(月经周期持续保持在25～31天±2天)；在过去一年中Pap涂片正常。除了″ASCUS，favordysplasia″外，具有其它ASCUSPap的患者可被纳入。对于未发现明显的阴道炎临床指征的炎性变化的Pap涂片的患者也可被纳入。具有下述情形或者满足下述任意标准的受试者将从本研究中排除由于未曾治疗的内分泌疾病，即由垂体机能减退、甲状腺机能减退、糖尿病等所引起的性功能障碍；血清β-HCG或者UPT结果呈阳性；在过去12个月中有慢性或复杂的尿道或阴道感染史；在过去12个月中有骨盆炎性疾病历史；在过去12个月中具有并非由于阴道干燥而导致的性交不快的历史；显著的(中等至严重)阴道萎缩；骨盆检查中发现有中等至严重的阴道炎；子宫颈结构异常；显著的子宫颈炎，表现为从子宫颈有黏脓性液流出；具有临床显著性肝脏疾病，表现为在过去6个月中SGOT或SGPT＞3倍正常上限；具有临床显著性肾脏疾病，表现为在过去6个月中血清肌酐＞2.5mg％；在过去12个月中具有心肌梗塞病史；有症状的冠心病，即，心绞痛；在过去6个月中具有需要医学治疗的症状性低血压；精神病，未受控制的双极紊乱(bipolardisorder)，未受控制的抑郁；需要频繁改变(在过去的两个月中有所改变并且在接下来的两个月中还将改变)慢性治疗的药物或者剂量的急性或慢性疾病；在过去的6个月中具有显著的中枢神经系统疾病，即，中风，脊椎损伤等；在研究开始30天之前或者在研究中计划参与另一研究性药物或装置的研究；任何影响患者签署同意书、完成研究指令、或者可能使研究结果失败的情况；或者任何危及参与该实验的参与者的情况。在研究2(Visit2)中，受试者给予了安慰剂，其是通过阴道内给予的，该试验为单盲试验。受试者在性反应评估实验室进行视觉性刺激。按照厂商说明书使用GeerGauge(阴道光电容积波形，vaginalphotoplethysmograph)，从给药前15分钟直到约给药后60分钟视觉性刺激完成这一段时间持续记录阴道光电容积波形。通过生命指征测量以及通过监测不利反应的发生来评估安全性。检查患者的外生殖器、阴道、和子宫颈。进行调查表。在研究3(Visit3)中，通过单盲方式将前列腺素E1霜剂(含有0.5mg的PGE1)施用至受试者的阴唇、阴蒂、以及阴道的阴道口区域。重复调查2的所有步骤。如果患者能够耐受该剂量，则她进入下一研究。如果她不能耐受这一临床剂量，则离开该项研究，但是将接受接下来的适当的体格检查。在研究4(Visit4)中，通过单盲方式将前列腺素E1霜剂(含有1.0mg的PGE1)施用至返回临床的受试者的阴唇、阴蒂、以及阴道的阴道口区域。重复调查2的所有步骤。如果患者能够耐受该剂量，则她进入下一研究。如果她不能耐受这一临床剂量，则离开该项研究，但是将接受接下来的适当的体格检查。在研究5(Visit5)中，通过单盲方式将前列腺素E1霜剂(含有2.0mg的PGE1)施用至返回临床的受试者的阴唇、阴蒂、以及阴道的阴道口区域。重复调查2的所有步骤。如果患者能够耐受该剂量，则她进入下一研究。如果她不能耐受这一临床剂量，则离开该项研究，但是将接受接下来的适当的体格检查。8位受试者的平均年龄为40.4±7.7岁，平均体重为150.3±42.3磅，平均身高为63.9±2.5英寸。其中有6个白种人，一个黑人，一个亚洲人。8位受试者都完成了该项研究。结果如表4-14和图4-10所示。尽管在光电容积波形测试中观察到最大范围的变化，但是阴道血流测量并未表现出统计学上的显著性增加(图4、表5)。但是，在治疗中并未观察到降低。缺少统计学显著性可能与高的基线水平有关。表5阴道血流测量阴道光电容积波形测定中最大范围的变化安慰剂、治疗、与安慰剂相比的受试者变化的平均值视频评价调查表请就你刚刚欣赏的性欲录像回答下述问题。对于问题#2-4，请在0至10级的标准中圈出能最佳体现你的反应的数字，其中0表示“根本没有”，10表示“非常”。1.你觉得哪个录像最刺激？ABCD2.在录像过程中，你的主观兴奋程度如何？根本没有非常0123456789103.在录像过程中，你的润滑(湿润)程度如何？根本没有非常0123456789104.在录像过程中，你的充血(发胀感)程度如何？根本没有非常0123456789105.在录像过程中，你觉得阴道的麻刺感的程度如何？根本没有非常0123456789106.在录像过程中，你的欢愉感的程度如何？根本没有非常0123456789107.在录像过程中，你注意到其它的生理感觉了吗？根本没有非常0123456789108.请划分问题7中所述感觉的等级。在问题7中我并没有描述任何感觉。□在问题7中为非常不舒适非常欢愉0123456789109.在录像过程中，你感觉到的放松感的程度如何？根本没有非常01234567891010.你在观看录像中有任何问题/困难吗？请详细说明调查人的视觉观察并进行分析发现在对用局部组合物治疗的目标个体的测量中有几个显著的增加(表6)，特别是所有剂量水平都表现出红斑增加，并且在两个高剂量表现出分泌物增加。通过其他分析(表7、8)发现，除了采用0.05％PGE1外，观察到的分泌物变化并未达到p＝0.05的显著性标准。表6视觉观察在每次研究的治疗前和治疗后的平均值*治疗前和治疗后的变化，p值基于成对t-检验。**标准偏差表7视觉观察治疗前和治疗后个体内平均值的变化的比较，利用安慰剂作为参照*治疗前与治疗后之间差别的平均值，利用成对t-检验。**在每一活性药物研究中治疗前与治疗后变化的平均值，纠正了在治疗中采用安慰剂的变化。***标准误差表8视觉观察治疗前和治疗后个体内平均值的变化的比较，利用PGE10.05％作为参照*治疗前与治疗后之间差别的平均值，利用成对t-检验。**在每一活性药物研究中治疗前与治疗后变化的平均值，纠正了在治疗中采用PGE10.05％的变化。***标准误差对于阴道血流的测量，在视频评估调查表的反应中表现出很高的基线反应(例如，表9)。最低剂量的PGE和两个较高剂量的PGE反应性在问题3(润滑(表11))以及最高剂量的充血(Q4，表11)上表现出显著性差别。除1个受试者外，其他受试者的最大反应曲线图与基线相比都表现出反应性增加(图6、7)。对问题2(主观兴奋)和6(愉悦感)的反应，0.05％和0.2％的剂量水平之间相比较(表11，图5、9比较)，在p＝0.05附近。表9视频评估调查表的结果研究平均值(visitMeans)*标准偏差表10视频评估调查表的结果受试者自身安慰剂和治疗差别的平均值*标准误差表11视频评估调查表的结果受试者PGE10.05％和其它治疗的差别的平均值*标准误差表12生命指征在每次研究的输入和流出的平均值*标准偏差表13生命指征在每次研究的治疗前和治疗后受试者自身差别的平均值*标准误差极小的副反应以及对生命指征(表13和14)的比较中可以看出，该药物的耐受性很好。图4-10中以图表显示的原始数据如表14所示。给予安慰剂后记录了基线反应水平(研究2)。给予了0.05％的PGE1、0.1％的PGE1、以及0.2％的PGE1后，记录了最大反应水平(研究3-5)。与基线平均值相比，所有问题的最大反应都表现出增加的平均值(表14，最下一行)。对表14原始数据分析的结果如表15所示，其中具有p＜0.05的统计学显著差异标为“*”，p＜0.01标为“**”。平均基线值和平均最大反应之间差别的统计学分析是通过成对t检验进行的，双尾P值如Bancroft，H.；1957，IntroductiontoBiostatistics，172-182中所述。如表15所示，对于问题No.2、No.4、No.5、以及No.6，基线平均值与最大反应平均值之间具有统计学差异。这些结果说明用PGE1治疗能够显著增加女性性反应性，包括主观兴奋、充血、阴道麻刺感、以及欢愉感。对于问题2“在录像过程中，你的主观兴奋程度如何？”这一问题的显著(p＜0.05)反应性说明，本发明的方法甚至在该小量受试患者的情况下都能够有效增加主观兴奋。对于问题4“在录像过程中，你的充血(发胀感)程度如何？”这一问题的显著(p＜0.01)反应性说明，本发明的方法甚至在该小量受试患者的情况下都能够有效增加充血。对于问题5“在录像过程中，你的阴道麻刺感程度如何？”这一问题的显著(p＜0.01)反应性说明，本发明的方法甚至在该小量受试患者的情况下都能够有效增加对阴道麻刺感增加的主观意识。对于问题6“在录像过程中，你的欢愉感程度如何？”这一问题的显著(p＜0.05)反应性说明，本发明的方法甚至在该小量受试患者的情况下都能够有效增加主观的欢愉感。这些结果说明这些主观方面的显著增加对于女性性刺激失调具有特异性。实施例6对罹患女性性刺激失调的女性的进一步临床研究对11例21-45岁的女性患者进行随机、安慰剂对照、双盲、交叉的临床有效性和安全性研究。选定参与本项研究的患者都已经被诊断为女性性刺激失调(FSAD)，并已经持续超过6个月。该研究药物的成分概括于下述表16中。组合物A是含有0.2％重量比的PGE1的局部用前列腺素E1组合物。所用的安慰剂，组合物B，为缺少活性成分前列腺素E1的组合物。在单次使用的涂药器中包装了500mg的剂量。表16所研究药物的组成成分(％w/w)乙醇，无水，USP5.0DDAIPHCl1.6月桂酸乙酯，FCC3.0修饰的瓜尔豆胶2.51M氢氧化钠溶液QspH5.5(调节霜剂的pH)无菌注射水，USP，被0.1M磷酸二氢钾Qs100调节为pH5.5，NF向上述的450mg霜剂基质中加入含有1mg前列腺素E1的聚乙二醇(PEG400)50mg，以制备组合物A。向上述的450mg霜剂基质中加入不含有前列腺素E1的聚乙二醇(PEG400)50mg，以制备组合物B。指导患者应用局部组合物。推荐剂量为每天不超过一个涂药器。教导患者使用该霜剂，由医师指导，在性交前约5-20分钟直接应用。告知患者在应用该局部组合物前用肥皂水洗手和阴道口，并排尿。将涂药器的顶端去盖后，患者需将霜剂挤到手指尖上；并将霜剂均匀地涂抹到阴蒂上。指导患者将剩余的霜剂涂抹到阴道前端的G-位点上，该位点位于阴道1/3的中间通路上，约为5cm深。在研究过程中，每一患者需要应用一个剂量的组合物A和一个剂量的组合物B。首先应用了组合物A或组合物B中的任意一个之后，需要等待至少5天以后才能应用第二种研究药物。患者需要记录日记，记录使用该药物是否改善了疾病症状。11位患者中，有3位失去了联系。在剩余的其他8位患者中，没有副反应的报告。3位患者没有日记返回；这其中，两个患者报告说，两种组合物都没效，而另一患者报告说，组合物A有效，而B无效。总体来说，8位患者中的5位报告说，含有0.2％重量比的前列腺素E1的组合物A有效。8位患者中只有1位报告说，安慰剂是有效的；她同时报告说，组合物A也有效。3位患者报告说，两种组合物都无效。没有患者报告组合物B有效，而组合物A无效。尽管本项研究的个体数目少，但是仍能看出组合物A(5/8或62.5％)和组合物B(1/8或12.5％)的有效性之间的差别具有显著性差异，在P≤0.01的水平。因此，在该有限的初步研究中，发现在性交前约5-20分钟将受试药物施用于阴蒂和阴道内施用于葛芬博格位点(G-位点)时，含有活性成分前列腺素E1的组合物要比安慰剂有效。权利要求1.适于局部应用的组合物，其包含有效剂量的血管活性前列腺素；促渗剂，选自烷基-(N-取代的氨基)-链烷酸酯、烷基-2-(N，N-二取代的氨基)-链烷酸酯、(N-取代的氨基)-烷醇-链烷酸酯、(N，N-二取代的氨基)-烷醇-链烷酸酯、其药学可接受盐或其混合物；聚合物增稠剂，选自聚丙烯酸聚合物、多糖胶、修饰的多糖胶、及其混合物；亲脂性成分；以及缓冲系统，使得组合物的pH为3.0至7.4。2.权利要求1的组合物，其中所述血管活性的前列腺素选自前列腺素E1、前列腺素E1烷基酯、其药学可接受盐及其混合物。3.权利要求1的组合物，其中所述血管活性的前列腺素的量为组合物总重量的0.07％至1％重量比。4.权利要求1的组合物，其中所述血管活性的前列腺素为前列腺素E1，其含量为组合物总重量的0.07％至0.4％重量比。5.权利要求1的组合物，其中所述促渗剂为烷基-2-(N，N-二取代的氨基)-链烷酸酯。6.权利要求1的组合物，其中所述促渗剂选自十二烷基N，N-二甲氨基异丙酸酯(DDAIP)或十二烷基N，N-二甲氨基异丙酸酯盐酸盐(DDAIPHCl)。7.权利要求1的组合物，其进一步包含聚乙二醇400。8.权利要求1的组合物，其中所述亲脂性成分选自C1至C8脂肪醇、C2至C30脂肪酯、及其混合物。9.权利要求1的组合物，其中所述亲脂性成分包含乙醇。10.权利要求1的组合物，其中所述亲脂性成分包含丙二醇。11.权利要求1的组合物，其中所述组合物的pH约为3.5至6.0。12.权利要求1的组合物，其进一步包含乳化剂。13.权利要求1的组合物，其进一步包含芳香剂。14.权利要求1的组合物，其进一步包含局部麻醉剂。15.一种适于局部给药的组合物，其包含组合物总重量0.001～1％重量比的血管活性前列腺素，该前列腺素选自PGE1、其药学上可接受盐、其低级烷基酯或上述物质的混合物；组合物总重量0.01～5％重量比的修饰的多糖胶；组合物总重量0.5～10％重量比的十二烷基N，N-二甲氨基异丙酸酯或其药学可接受盐；组合物总重量0.5～10％重量比的低级醇，其选自乙醇、丙醇、异丙醇或其混合物；组合物总重量0.5～10重量比的酯，其选自月桂酸乙酯、肉豆蔻酸异丙酯、月桂酸异丙酯、及其混合物；以及缓冲系统，其为组合物提供3.0至7.4的pH。16.权利要求15的组合物，其进一步包含该组合物总重量的1～25％重量比的聚乙二醇400。17.权利要求15的组合物，其进一步包含该组合物总重量的3～20％重量比的聚乙二醇400。18.权利要求15的组合物，其进一步包含乳化剂。19.权利要求15的组合物，具中组合物的pH为3.5至6.0。20.权利要求1-19任意一项所述的局部用组合物在制备用于透皮或透粘膜给药的药物组合物中的应用。21.权利要求1-19任意一项所述的局部用组合物在制备治疗女性性刺激失调的药物组合物中的应用。22.权利要求1-19任意一项所述的局部用组合物在制备增加女性性兴奋的药物组合物中的应用。23.改善女性性刺激失调的方法，包括将权利要求1-19任意一项所述的组合物施用至需要治疗的人类女性的外生殖器的步骤。24.改善女性性刺激失调的方法，包括将权利要求1-19任意一项所述的组合物施用至需要治疗的人类女性的阴蒂和葛芬博格位点的步骤。25.改善女性性刺激失调的方法，包括将一组合物施用至需要治疗的人类女性的外生殖器的步骤，该组合物包括能有效提高性兴奋的剂量的血管活性前列腺素；促渗剂，选自烷基-(N-取代的氨基)-链烷酸酯、烷基-2-(N，N-二取代的氨基)-链烷酸酯、(N-取代的氨基)-烷醇-链烷酸酯、(N，N-二取代的氨基)-烷醇-链烷酸酯、其药学可接受盐或其混合物；剪切稀化聚合物；亲脂性成分，选自C1至C8脂肪醇、C8至C30脂肪酯、及其混合物；酸性缓冲系统。26.权利要求25的方法，其中所述血管活性前列腺素选自PGE1、PGA1、PGB1、PGF1a、19-羟基-PGA1、19-羟基-PGB1、PGE2、PGA2、PGB2、19-羟基-PGA2、19-羟基-PGB2、PGE3、PGF2a、及其混合物。27.权利要求25的方法，其中所述剪切稀化聚合物选自聚丙烯酸聚合物、多糖胶、修饰的多糖胶、及其混合物。28.权利要求27的方法，其中所述修饰的多糖胶为修饰的瓜尔豆胶。29.权利要求25的方法，其中所述的亲脂性成分包括至少一种脂肪族C8至C30酯。30.权利要求25的方法，其中所述的亲脂性成分包括至少一种甘油酯，所述甘油酯选自甘油一酯、甘油二酯、甘油三酯、及其混合物。31.权利要求25的方法，其中所述的亲脂性成分包括至少一种甘油酯，所述甘油酯选自甘油一油酸酯、甘油三油酸酯、三豆蔻酸甘油酯、三硬脂酸甘油酯、及其混合物。32.权利要求25的方法，其中所述组合物进一步包含乳化剂，所述乳化剂选自蔗糖酯、聚氧乙烯山梨糖醇酯、长链醇、以及甘油酯。33.权利要求25的方法，其中所述酸性缓冲系统为所述组合物提供约3至6.5的pH。34.权利要求25的方法，其中所述组合物施用至阴蒂和葛芬博格位点。35.权利要求25的方法，其中所述组合物在性交前约5至20分钟施用。36.权利要求25的方法，其中所述组合物进一步包含芳香剂。37.权利要求25的方法，其中所述组合物进一步包含防腐剂。38.权利要求25的方法，其中所述组合物进一步包含局部麻醉剂。39.改善女性性刺激失调的方法，包括将半固体前列腺素组合物施用至需要治疗的人类女性的外生殖器的步骤，该组合物包括修饰的多糖胶；有效量的血管活性前列腺素，该前列腺素选自PGE1、其药学上可接受盐、其低级烷基酯或上述物质的混合物；组合物总重量0.5～10％重量比的DDAIP或其药学可接受盐；组合物总重量0.5～10％重量比的低级醇，其选自乙醇、丙醇、异丙醇或其混合物；组合物总重量0.5～10％重量比的酯，其选自月桂酸乙酯、肉豆蔻酸异丙酯、月桂酸异丙酯、及其混合物；以及酸性缓冲系统。40.权利要求39的方法，其中所述组合物施用至阴蒂和葛芬博格位点。41.权利要求39的方法，其中所述组合物在性交前约5至20分钟施用。全文摘要本发明提供了一种组合物，该组合物适用于改善女性性功能障碍、特别适用于女性性兴奋失调。在一个实施方案中，本发明提供了适于局部给药的半固体组合物，其包含有效剂量的血管活性前列腺素、促渗剂、聚合物增稠剂、亲脂性成分、以及酸性缓冲系统。文档编号A61P9/08GK1665485SQ03815535公开日2005年9月7日申请日期2003年7月2日优先权日2002年7月2日发明者詹姆斯·L·亚格,那迪·布亚迪金,瑟维特·布亚迪金,吕明启,Y·约瑟夫·莫申请人:奈克斯麦德控股有限公司