专利名称：用于减少酒精和/或烟草消耗的药剂及方法
技术领域：
本发明的目的在于提供一种能够分别或同时减少酒精和尼古丁滥用的用于治疗成瘾渴求的药剂，特别注重于导致复发的突发渴求。
本发明特别涉及一种包含两种不同给药形式的治疗成瘾渴求的药剂，能够改善对酒精和/或尼古丁滥用的成瘾渴求的治疗，特别注重于导致复发的突发渴求。
本发明的另一目的是提供一种能够分别或同时减少酒精和尼古丁一起滥用的治疗成瘾渴求的药剂，特别注重于导致复发的突发渴求，并且该药剂的使用不会严重影响患者的工作活动或社会活动。
本发明另一目的涉及一种用于分别或同时减少酒精和尼古丁一起滥用的治疗方法，特别注重于导致复发的突发渴求。
更进一步，本发明的目的为提供一种两阶段的治疗方法，从而应用不同的治疗途径，一方面对抗对酒精和/或烟草产品的基本渴求而另一方面对抗在这种治疗背景下发生的突发渴求是可能的。
背景技术：
最近，药理学越来越注意物质渴求症候群，并在分子层面上对与物质渴求相关的大量行为现象提出了解释，但至今这些解释并不能令人满意。神经递质，其与神经受体的结合以及由这种相互作用的结果产生的传导的调节，被认为是成瘾行为的解释依据。
相对长的时间以来，成瘾行为的药理模型的概念几乎完全将重要性赋予多巴胺系统。“多巴胺缺乏综合症”模型甚至已在较广泛的范围内，即也包括与物质消耗无关的行为形式，被视为成瘾主导行为的假设归纳基础，，类似于用来解释抑郁和强迫行为的“5-羟色胺缺乏综合症”。只对肾上腺素和5-羟色胺传导系统赋予次级重要性，尤其是与抑郁和成瘾行为有关的。
但关于对酒精和烟草产品的渴求，近年来考虑到肾上腺素和5-羟色胺传导系统的重要性的观点已显著增加。然而，这种更完全的理解的实质部分应归于突触前烟碱受体作用的讨论，突触前烟碱受体的自然配体为乙酰胆碱神经递质。在胆碱系统中突触前乙酰胆碱受体作为自身受体，也就是说，只要突触中乙酰胆碱的浓度达到限定值，该乙酰胆碱受体就抑制乙酰胆碱的进一步释放。然而，已经在多巴胺、肾上腺素和5-羟色胺传导系统中找到了烟碱自身受体，其中，只要乙酰胆碱、尼古丁或其它配体结合到其上，该烟碱自身受体就以可比的方式调节各神经递质的释放。
因此，神经烟碱受体将胆碱传导系统连接到使用多巴胺、肾上腺素和5-羟色胺为信使物质的传导系统。因而似乎可以假设通过使用能够或通过提高其释放或通过抑止分解酶乙酰胆碱酯酶而增加乙酰胆碱浓度的药剂，也应该间接地通过烟碱受体影响情感状态和对于酒精和/或尼古丁的渴求。
神经烟碱受体作为以不同神经递质工作的传导系统之间的突触的作用也使得人们重新评估下面已知的事实，也就是，酗酒者，也被称为“高危险饮酒者”，尽管不完全符合根据“国际疾病分类(International Classification of Disease)”(ICD-10)的当前有效的酒精成瘾的标准，但确实经常超过世界卫生组织所制定的酒精中毒的极限值，他们同时差不多总是重度吸烟者。根据现有技术的现状，酒精和/或尼古丁滥用相当大程度上是神经烟碱受体连接基本失调(joint fundamental dysregulation)的结果。
尽管神经烟碱受体的连接效应归因于酒精和/或尼古丁滥用，直接且持续的酒精和尼古丁相互替代并未在动物模型中，也没有在人类成瘾行为中被证实。尼古丁的药理使用，即，例如，通过经皮应用，作为咀嚼口香糖或通过气雾吸入器形式给药，一般对酒精滥用具有微不足道的影响。另一方面，通常所知，戒除酒精可能对同时存在的吸烟行为同时具有正面和负面的影响。
对这种现象的一种解释是烟碱受体并不仅仅起到简单的“开关”功能，而是由于其分子结构而发生所说的变构调整(allostericmodulation)。变构调整意味着对与配体结合的反应依赖于受体的瞬间构形，而受体的瞬间构形又被连接在其它位置的配体所影响。
此外，在两种成瘾形式中，当前通常的预防复发药物，如用于戒烟的尼古丁贴剂或尼古丁咀嚼口香糖，或用于戒酒的acamprosat或纳曲酮(naltrexon)效果非常差。通常在戒除的第一个星期和第一个月中复发对酒精或尼古丁的消费或两者的同时滥用。通常复发在所说的“突发行为”的构架中发生，其意味着屈服于与另一种可控制的渴求相反的突然产生的对物质的巨大的渴求。这种突发渴求由应激、社会刺激、对酒精饮料或烟的视觉或嗅觉等引发。
因此，初看似乎可以认为通过快速给于额外剂量的相关复发延迟药物，例如除了经皮给药尼古丁基本剂量外按照需要使用含有尼古丁的咀嚼口香糖，来对抗发生在药物辅助戒断的构架中的急性渴求。然而，本领域技术人员共知，这种方法决不能保证成功，而是有可能会增加潜在的依赖性并甚至可能是危险的。因而，在很大程度上快速进入中枢神经系统的尼古丁会在几秒钟到几分钟内使位于中枢神经系统中的烟碱受体脱敏。由于这种原因，尼古丁进入大脑可能要比经过静脉途径快的吸烟易上瘾，而经皮给予尼古丁导致大脑中尼古丁浓度的相当缓慢的增长因而也没有相对高的依赖性潜力。
初看似乎这种治疗方法仅是用对含有尼古丁的戒断药物的依赖性代替对烟草产品的依赖性。也可在酒精渴求的治疗中得出相似的结论。
尽管通过影响烟碱受体的对酒精和/或尼古丁滥用的联合治疗，从健康的观点来看是极其需要的，但时至今日，这种治疗还不存在。特别是，对酒精和/或尼古丁的“突发渴求”甚至还没有极小地令人满意的药物治疗。
我们现在意外地发现，且根据上述说明本领域技术人员决无法预见到，只要至少强烈出现的对于酒精饮料和/或烟草产品的突发渴求的治疗通过活性物质加兰他敏或一种其药理学上可接受的盐实施，两种组分的对酒精和/或尼古丁渴求的治疗是仍然是有可能的。
发明内容
因而本发明的一个目的是提供一种用于酒精和/或烟草成瘾治疗的药剂，尤其是用于实施治疗酒精和/或尼古丁渴求的的两组分的疗法。
根据本发明的药剂由两种给药形式的结合组成，其中一种给药形式向患者连续传送至少一种烟碱受体的调节剂，并且另一种给药形式能够使加兰他敏或一种其药理学上可接受的盐快速进入中枢神经系统。
具体实施例方式
连续传送调节剂或烟碱受体的调节剂的给药形式用于酒精和/或尼古丁基本渴求的治疗。通过能够使加兰他敏或其药理学上可接受的盐快速进入的给药形式，可以治疗在基础治疗上突然发生的对酒精和/或尼古丁的渴求。
在连续传输这种调节剂或这些调节剂的给药形式中的烟碱受体的调节剂优选选自包含加兰他敏、药理学上可接受的加兰他敏盐、尼古丁和药理学上可接受的尼古丁盐的组。对于连续传输调节剂的给药形式，加兰他敏是特别优选的。
烟碱受体连续释放调节剂可以为皮下植入或具有长效效果的肌肉注射制剂。适当的具有长效效果的肌肉注射制剂为，例如，包含烟碱受体调节剂的微囊剂悬浮液。特别优选的用于连续传输的给药形式为经皮治疗系统。
连续释放烟碱受体的调节剂的给药形式的传递速度为每天10mg至25mg之间的加兰他敏或一种其药理学上可接受的盐，或5mg至50mg之间的尼古丁和一种药理学上可接受的尼古丁盐。
能够使加兰他敏或其药理学上可接受的盐快速进入中枢神经系统的给药形式包含1mg至5mg的加兰他敏或至少一种药理学上可接受的加兰他敏盐。
适当的能够使加兰他敏或其药理学上可接受的盐快速进入中枢神经系统的给药形式为可以在唾液中快速崩解的固体生物相容性基质，例如具有邮票形状，或滴入或喷雾入鼻腔或者保持在口腔中的溶液。
经鼻或口腔给药的溶液可以是容积在1至5ml的柔性塑料容器形式，被设计为向鼻中喷雾或滴液的所述塑料容器还具有适当形成的喷嘴。
根据本发明，优选采用用于治疗成瘾行为的联合疗法，从而对酒精和/或尼古丁的基本渴求的治疗通过以缓慢并连续地传输加兰他敏的给药形式在中枢神经系统中产生尽可能均一不变的加兰他敏浓度来实现。根据本发明，在这样一种基础治疗中仍然会突然发生的对酒精和/或尼古丁的渴求专门用加兰他敏或其药理学上可接受的盐，以加兰他敏或其药理学上可接受的盐通过口腔或鼻的粘膜能够快速吸收的方式进行治疗。
加兰他敏(4a，5，9，11，12-六氢-3-甲氧基-11-甲基[6H]-苯并呋喃-[3a，3，2ef][2]苯并氮杂卓-6-醇)被批准以商品名为Reminyl的药片和饮液的形式用于治疗阿兹海莫(Alzheimer’s)痴呆症。加兰他敏通过两种不同机制调节神经烟碱受体通过抑制乙酰胆碱酯酶而增加乙酰胆碱的突触浓度进行间接调节，和作为所谓变构增强配体(allosterically potentiating ligand)(APL)直接调节。
使用加兰他敏或其药理学上可接受的酸加成盐以对抗物质渴求已基本上是众所周知。在DE4010079的专利说明书中已公开了其在酒精滥用的治疗中的应用。同时，包含加兰他敏的经皮药物系统已由专利DE4301783公开。在临床研究中，这种被用于酗酒复发的单一治疗的经皮药物系统降低了复发的酒精消耗，但是相对于安慰剂，该经皮药物系统加快了复发的发作。由此可见在这些患者中单独经皮使用加兰他敏并不代表最佳的治疗方案。
在专利DE4301782中已公开了加兰他敏或其药理学上可接受的酸加成盐在对抗尼古丁使用中的应用。上述临床研究表明，在受试者也是吸烟者时，香烟消耗会有相对小的降低，但这种降低仅在专门经皮使用加兰他敏数周后出现。另外，单独经皮使用加兰他敏似乎并不是达到医疗目的的最佳方法。
上述文献并未提及以快速进入大脑的形式使用加兰他敏以阻止或治疗在长期使用加兰他敏或其它调节对于酒精渴求的物质进行治疗的背景中的突发渴求。相反，在这些文献中加兰他敏专门被讨论并保护其对长期治疗的适用性，尤其是利用导致延迟释放的给药形式。
在治疗实践中，应用根据本发明的治疗物质渴求的方法，从而被治疗的患者可以是对临床上不间断使用酒精的酒精依赖患者，即正在进行戒酒治疗或已经完成治疗的酗酒者，或者可以是酒精滥用达到了WHO标准，任何这些患者群也有可能已经使用烟草产品，这些患者使用尼古丁拮抗剂的基础治疗，而无论有关患者是否在治疗开始时就使用烟草产品。基础治疗优选地通过每天释放10mg至25mg加兰他敏的含有加兰他敏的经皮治疗系统实施，但是也可以通过具有长期储存效果并具有适当传输速度的皮下植入或肌肉注射制剂实现。微胶囊活性物质的注射悬浮液对本领域技术人员是共知的，尤其是用于精神药剂，例如通过根据美国专利6264987或WO 00/35423的微颗粒形式。同样地，生物相容性可降解的皮下植入也是已知的，例如美国专利6312708。
作为另一种选择，基本治疗也可以由商品化的含有尼古丁的经皮治疗系统而实施。例如，在德国专利DE3629304或美国专利4597961中，作为对抗烟草消费的单独的活性物质的包含尼古丁的经皮治疗系统被公开。适合于本发明的还有在WO 01/80837中阐明的包含尼古丁或其盐的组合的经皮系统，可以选择附加使用山梗菜碱或琥珀酰胆碱的尼古丁活性物质，和具有抗抑郁活性的化合物。
如果被如此治疗的患者注意到突然出现的对于酒精和/或烟草产品的渴求，或处于根据经验将要产生对酒精和/或烟草产品的渴求的环境中，例如进入人们喝酒和吸烟的场合，患者通过粘膜吸收服用1至5mg的加兰他敏，而起到对抗在数分钟内开始的突发渴求的保护作用并在2至3小时内有效。重要的是这种快速起效药物要方便携带并且其给药可以以快速、无痛、不引人注意的方式进行而且不需要辅助物。
根据本发明，给药可以通过将具有1至5ml容积的柔性聚合物容器中的含服液在口腔中摄取，或通过包含加兰他敏的能够迅速溶于唾液的生物相容性固体基质的摄取，例如具有邮票形状，或通过用具有适当形成的喷嘴的柔性塑料容器将适当配方的溶液喷雾或滴加入鼻来实施，所有上述方法都是等效的。适当的固体含服给药形式为，例如，在DE 199 13 731或DE 196 52 188中描述的给药形式。尤其适合于生物碱的经鼻给药也已经被本领域技术人员所知，因而该经鼻给药对于吗啡也是适合的，例如，WO 00/76506。
权利要求
1.用于治疗成瘾渴求的药剂，其特征在于，该药剂包括两种给药形式的结合，其中一种给药形式连续地释放至少一种烟碱受体的调节剂而另一种给药形式能够使加兰他敏或一种其药理学上可接受的盐快速进入中枢神经系统。
2.根据权利要求1的药剂，其特征在于，在连续释放调节剂的给药形式中的烟碱受体的调节物选自包含加兰他敏、加兰他敏的药理学上可接受的盐、尼古丁和尼古丁的药理学上可接受的盐的组，加兰他敏是优选。
3.根据权利要求1或2的药剂，其特征在于，连续释放调节剂或烟碱受体的调节剂的给药形式选自包含经皮治疗系统，皮下植入和肌肉注射制剂的组。
4.根据权利要求3的药剂，其特征在于，肌肉注射制剂为包含调节剂或烟碱受体调节剂的微囊剂悬浮液。
5.根据权利要求3或4的药剂，其特征在于，连续释放调节剂或烟碱受体调节剂的给药形式每天释放10mg至25mg之间的加兰他敏或药理学上可接受的加兰他敏盐，或者5mg至50mg之间的尼古丁或药理学上可接受的尼古丁盐。
6.根据上述权利要求中的任意一项的药剂，其特征在于，能够使加兰他敏或药理学上可接受的加兰他敏盐快速进入中枢神经系统的给药形式含有1至5mg的加兰他敏或药理学上可接受的加兰他敏盐。
7.根据上述权利要求中的任意一项的药剂，其特征在于，能够使加兰他敏或药理学上可接受的加兰他敏盐快速进入中枢神经系统的给药形式选自包含固体、能够迅速溶于唾液的生物相容基质、含服液、以及喷雾或滴注液的组。
8.根据权利要求7的药剂，其特征在于，能够使加兰他敏或药理学上可接受的加兰他敏盐快速进入中枢神经系统的溶液给药形式为1至5ml容量的柔性塑料容器。
9.根据权利要求8的药剂，其特征在于，所述柔性塑料容器具有一喷嘴，通过该喷嘴溶液被喷雾或滴入鼻内。
10.通过调节神经烟碱受体治疗物质渴求的方法，其特征在于，该方法为两阶段方法，其中由连续释放烟碱受体的调节剂的给药形式进行长期治疗，当出现强烈的物质渴求时，通过能够使加兰他敏或其药理学上可接受的盐快速进入中枢神经系统的给药形式应用加兰他敏或其药理学上可接受的盐进行辅助治疗。
11.根据权利要求10的方法，其特征在于，物质渴求为对酒精饮料和/或烟草产品的渴求。
12.根据权利要求10或11的方法，其特征在于，连续地释放调节剂的给药形式中的烟碱受体调节剂选自包含加兰他敏、药理学上可接受的加兰他敏盐、尼古丁和药理学上可接受的尼古丁盐的组，其中加兰他敏是优选的。
13.根据权利要求10到12中的任意一项的方法，其特征在于，连续地释放调节剂或烟碱受体调节剂的给药形式选自包含经皮治疗系统、皮下植入和肌肉注射制剂的组。
14.根据权利要求13的方法，其特征在于，皮下植入制剂为包含用于肌肉注射的调节剂或烟碱受体调节剂的微囊剂悬浮液。
15.根据权利要求13或14的方法，其特征在于，连续地释放调节剂或烟碱受体调节剂的给药形式每天释放10mg至25mg之间的加兰他敏或药理学上可接受的加兰他敏盐，或5mg至50mg之间的尼古丁和药理学上可接受的尼古丁盐。
16.根据权利要求10到15中的任意一项的方法，其特征在于，能够使加兰他敏或药理学上可接受的加兰他敏盐快速进入中枢神经系统的给药形式包含1至5mg量的加兰他敏或药理学上可接受的加兰他敏盐。
17.根据权利要求10到16中的任意一项的方法，其特征在于，能够使加兰他敏或药理学上可接受的加兰他敏盐快速进入中枢神经系统的给药形式选自包含固体、迅速溶于唾液的生物相容基质、生物相容基质、含服液、以及喷雾或滴注溶液的组。
18.根据权利要求17的方法，其特征在于，能够使加兰他敏或药理学上可接受的加兰他敏盐快速进入中枢神经系统的溶液给药形式是1至5ml容量的柔性塑料容器。
19.根据权利要求18的方法，其特征在于，柔性塑料容器具有一喷嘴，通过该喷嘴溶液被喷雾或滴入鼻内。
全文摘要
本发明涉及一种用于治疗成瘾渴求的药剂，其特征在于该药物由两种给药形式组合而成，其中一种给药形式连续释放至少一种烟碱受体的调节剂而另一种给药形式能够使加兰他敏快速进入中枢神经系统，以及一种通过调节神经烟碱受体治疗物质渴求的两阶段治疗方法，其中以连续释放烟碱受体调节剂的给药形式进行长期治疗，而在强烈的物质渴求出现时，通过能够使这种调节剂快速进入中枢神经系统的给药形式来使用加兰他敏或其药理上可接受的盐进行辅助治疗。
文档编号A61K31/465GK1674911SQ03818638
公开日2005年9月28日 申请日期2003年7月25日 优先权日2002年8月3日
发明者尧钦·莫尔曼, 克劳斯·欧皮兹, 赫曼·慕克 申请人:Hf医药研究有限公司