专利名称：含抗胆碱能剂的吸入用的气雾剂制剂的制作方法
技术领域：
本发明是有关一种式1抗胆碱能剂用的不含推进剂的水性气雾剂制剂 其中X-表示阴离子。
先前技术式1化合物由WO 02/32899已知。式1化合物具有有价值的药理性质，并在治疗呼吸道病症，特别在治疗呼吸道炎症及/或阻塞性呼吸道疾病，特别在治疗气喘或COPD(慢性阻塞性肺疾)中，用作高效的抗胆碱能制剂。
发明内容
本发明是有关以吸入投药的这种化合物的液态活性物质制剂；其中根据本发明的液态制剂满足高品质标准。根据本发明的制剂可经口或经鼻途径吸入。为了达到活性物质在肺部的最佳分布，可藉助于适当吸入器而投药以不含推进剂的液体制剂。这种制剂的吸入给药可经口或经鼻。特别适合的吸入器是可在数秒钟内将治疗所需剂量的小量液体制剂雾化成为适合治疗吸入用的气雾剂。在本发明范围内，优选的雾化器为少于100微升，优选少于50微升，更优选少于20微升的活性物质溶液，优选的可在一次或二次喷雾被雾化并形成具有平均粒径小于20微米，优选小于10微米的气雾剂，因此气雾剂的可吸入部分已相当于治疗有效量。
用于不含推进剂方式投药一种定量吸入用液体药物制剂的这种装置，例如描述于国际专利申请WO 91/14468“雾化装置及方法”；以及WO 97/12678，参考其中图6a及6b以及所附的说明。这种雾化器藉助于高达500巴的高压将药物制剂溶液转送成气雾剂到肺部并进行喷雾。于本说明书范围内，列入其全部内容以供参考。
这种吸入器中，溶液制剂储存于贮器。因此，所使用的活性物质制剂是一种有足够的储存稳定性，并同时根据医疗目的而可直接投药，并无需进一步处理，这是必要的。此外它不含有任何可与吸入器相互作用因而损坏吸入器、或有害溶液的医药品质、或有害产生的气雾剂的成分。
为了雾化溶液，使用例如WO 94/07607或WO 99/16530所描述的特殊喷嘴。这二个公开文献以引用方式列入本文。
本发明的目的是提供一种式1化合物的水性制剂，其可满足使用上述吸入器最佳的雾化溶液所要求的高标准。因此根据本发明的活性物质制剂必须具有足够的药物品质，即具有药物稳定性长达数年，优选至少一年，更优选两年的药物稳定性。这种不含推进剂的溶液制剂必须藉助于吸入器在加压下进行雾化，其中产生的气雾剂中所取出的物质是在规定范围内可重复的。
在本发明范围内，优选使用其中阴离子X-是选自氯化物、溴化物、碘化物、硫酸盐、磷酸盐、甲基磺酸盐、硝酸盐、马来酸盐、乙酸盐、柠檬酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、草酸盐、丁二酸盐、苯甲酸盐、及对甲苯磺酸盐中的式1化合物。
优选使用其中X-是选自氯化物、溴合物、4-甲苯磺酸盐及甲烷磺酸盐的式1的盐。
本发明范围的特佳制剂为含有其中X-为溴化物的式1化合物。
在本发明范围内涉及的式1化合物经常包含该化合物的全部可能的无定形的及结晶形的改性化合物。涉及的式1化合物也包括全部可由该化合物形成的溶剂合物及水合物。
在本发明范围内，任何涉及化合物1′可视为包含下式的药理活性阳离子的盐1
根据本发明的制剂中，化合物1是溶解于水。有需要时也可使用助溶剂。优选根据本发明是不使用其它溶剂。
根据本发明，制剂优选含有仅单一的式1盐。但制剂也可含有式1的不同盐的混合物。含有式1以外的活性物质的制剂不是本发明的主题。
在本发明的药物制剂中基于以药理活性阳离子1′的式1化合物浓度为约每100毫升4至2000毫克且优选约每100毫升8至1600毫克。特佳100毫升本发明制剂含有约80至约1360毫克1′。
若使用本发明式1化合物作为特佳化合物是其中X-表示溴化物，则根据本发明的式1含量为每100毫升药物制剂约5至2500毫克优选约每100毫升10至2000毫克。最佳100毫升本发明的制剂含有约100至1700毫克式1化合物。
根据本发明的制剂的pH优选为2.5至6.5，更佳为3.0至5.0，特佳为约3.5至4.5。
pH可通过添加药理可接受的酸进行调整。药理可接受的无机酸或有机酸都可使用。优选的无机酸例如是选自盐酸、氢溴酸、硝酸、硫酸及磷酸中。特别合适的有机酸例如是选自抗坏血酸、柠檬酸、苹果酸、酒石酸、马来酸、丁二酸、富马酸、乙酸、甲酸及丙酸中。优选的无机酸为盐酸及硫酸，其中根据本发明以盐酸为特佳。有机酸中以抗坏血酸、富马酸及柠檬酸为优选，其中以柠檬酸为最佳。若有必要，也可使用上述酸的混合物，特别是除了酸化性质外还具有其它性质的酸，例如可作为矫味剂或抗氧化剂，例如柠檬酸或抗坏血酸的酸。
若有需要，可使用药理可接受的碱以精确滴定pH。适当碱例如包括碱金属氢氧化物及碱金属碳酸盐。优选的碱金属离子为钠。若使用这种碱。须小心确保含于药物制剂成品的所得的盐可与上述酸在药理上是相容的。
根据本发明的制剂也可含有络合剂作为其它成分。络合剂在本发明范围表示可进入络合物状态的分子。优选通过这种化合物的阳离子，最佳是金属阳离子进行络合。根据本发明的制剂作为络合剂优选为乙底酸(editicacid)(EDTA)或其已知的盐例如EDTA钠或EDTA二钠。优选使用乙底酸钠，任选地呈其水合物形式，更佳呈二水合物形式。本发明制剂范围内所使用的络合剂，其含量优选为每100毫升本发明的制剂为5至20毫克，更优选为每100毫升7至15毫克。根据本发明制剂优选含有的络合剂量是相对于每100毫升本发明的制剂为约9至12毫克，更佳每100毫升约10毫克。
类似于EDTA钠盐也可同样用于与EDTA或其盐可比较的添加物，其具有络合性质，其可用于替代DETA钠盐，例如腈基三乙酸及其盐。
本发明制剂也可添加其它药理上可接受的助剂。助剂及添加剂等词于本文中是表示任一种药理上可接受且治疗上有用的物质，其本身不是活性物质，但可和活性物质一起调配在药理上适当的溶剂中，以改善活性物质制剂的品质。优选的这些物质不显示药理作用或在治疗不具有可觉察的或至少不含任何非期望的药理作用。助剂及添加剂的实例如可延长药物制剂成品的储存寿命的稳定剂、抗氧化剂和/或保藏剂，以及现有技术中已知的矫味剂、维生素和/或其它添加剂。添加剂实例如也包括药理上可接受的盐如氯化钠。
优选的助剂包括抗氧化剂例如未曾用于调整pH的抗坏血酸、维生素A、维生素E、生育酚以及类似于人体存在的维生素或维生素前驱物。
可添加保藏剂来保护制剂不受病原菌污染。作为保藏剂由现有技术中已知，特别为氯苄烷铵或苯甲酸或苯甲酸盐例如苯甲酸钠，其使用浓度为现有技术中已知。优选添加氯苄烷铵至本发明制剂中。氯苄烷铵的用量为每100毫升本发明制剂为1毫克至50毫克，优选每100毫升约7至15毫克更佳为100毫升约9至12毫克。
优选的制剂除了溶剂水及式1化合物外，只含有氯苄烷铵、EDTA钠及调整pH所需的酸。
根据本发明，含有式1化合物的药物制剂优选使用上述吸入器，由此制造根据本发明的不含推进剂的气雾剂。因此这里再一次明白表示上述专利文献以引用方式列入本文。
如开始所述，优选吸入器进一步发展的具体实施例揭示于WO97/12687(特别参考6a及6b图及其相关说明)。这种雾化器(Respimat)可有利地用于产生本发明可吸入的气雾剂。由于其本身的圆柱外形以及轻巧，小于9至15厘米长度，2至4厘米的宽度，该吸入器装置可由病人随身携带。雾化器以高压经小喷嘴喷射固定容积的药物制剂，因而产生可吸入的气雾剂。
优选雾化器主要包含一上壳体部、一泵室、一喷嘴、一锁定机制、一弹簧壳体、一弹簧以及一储存容器。其特征为-一泵室固定在上壳体部，且在其一端配有一含喷嘴或喷嘴排的喷嘴体，-一有阀体的中空活塞，-一从动凸缘，其中固定中空本体，且位于上壳体部，-一锁定机制位于上壳体部，-一其中有弹簧的弹簧壳体，其藉助于旋转轴承而以旋转式安装在上壳体部，-一下壳体部其是以轴向方向啮合进弹簧壳体内。
具有阀体的中空活塞相当于WO 97/12687公开的装置。其部分凸入泵壳体的圆柱体内，并设置在圆柱体内部可轴向移动。参照前述国际专利的
图1-4，特别是图3及其相关说明。于弹簧松弛时，带有阀体的中空活塞在其高压端，在流体上施加5至60Mpa(约50至600巴)，优选10至60Mpa(约100至600巴)压力，因而量出的活性物质溶液。每次启动优选10至50微升，更佳10至20微升，10至15微升容积为特佳。
阀体优选安装在中空活塞末端它对着喷嘴体移动。
喷嘴体中的喷嘴优选是微结构化，即通过显微技术制造。细微结构化的喷嘴体例如公开于WO 99/16530；该说明书内容以引用方式列入本文，特别是公开的图1及其相关说明。
喷嘴体是由两片玻璃及/或硅制的片牢固固定在一起而构成，其中至少一片有一个或多个细微结构化的通道，通道连结喷嘴入口端至喷嘴出口端。于喷嘴出口端，至少有一个深2至10微米，宽5至15微米的圆形或非圆形的开口，深度优选为4.5至6.5微米，以及长度为7至9微米。
在有多个喷嘴开口，优选为两个开口的情况下，则喷嘴体中的喷雾方向可彼此平行，或可于喷嘴开口方向彼此倾斜。在出口端至少是有两个喷嘴开口的喷嘴体时，喷雾方向可彼此倾斜形成20度至160度，优选60至150度及最佳80至100度。
喷嘴开口优选是以10至200微米的间隔排列，更佳10至100微米，特佳30至70微米。以50微米间隔为最佳。
因此喷雾方向在喷嘴开口区会合。
如上文已述，液体药物制剂以高达600巴，优选200至300巴的进入压力施加到喷嘴本体，且通过喷嘴开口而被雾化成可吸入的喷雾剂。优选的气雾剂的粒子大小至多为20微米且优选为3至10微米。
锁定机制含有一弹簧，优选为柱状螺旋形压缩弹簧作为机械能的储存器。弹簧作用于作为弹簧件的从动凸缘，从动凸缘的移动通过锁定件的位置决定。从动凸缘的冲程精准地受到上及下的止动件所限。弹簧优选通过力传动齿轮例如螺旋推进齿轮并藉助于外部扭矩而压紧，它是在上壳体部相对于下壳体部中的弹簧壳体转动时产生。这种情况下，上壳体部及从动凸缘含有一个或多个V形齿轮。
具有啮合锁定表面的锁定件是排列在从动凸缘四周环上。其由一种如径向弹性可变形的塑料或金属环所构成。环排列在垂直于雾化器轴方向的平面上。弹簧压紧后，锁定件的锁定面滑入从动凸缘路径内，并防止弹簧松脱。锁定件是用按钮启动。启动按扭是联结或耦联至锁定件。为了启动锁机制，启动按扭平行于环形平面移动，优选是移动入雾化器内，使可变形环在环平面上变形。有关锁定机制的细节描述于WO 97/20590。
下壳体部沿轴向方向于弹簧壳体上方推动，并盖住轴承结构、主轴驱动器以及流体储存容器。
当雾化器操作时，壳体上部相对于下部旋转，下部是和弹簧壳体一起旋转。弹簧同时通过螺旋推进齿轮压缩并压紧，夹紧机构可自动结合。旋转角优选为360度的整数分数，例如为180度。当弹簧被压紧的同时，上壳体部的从动元件移动指定量，中空活塞拉回泵壳体的圆柱体内，结果储存容器的部分流体被抽吸入喷嘴前方的高压室。
若需要时，多个含有要雾化流体的可更换储存容器可插入雾化器内然后使用。储存容器含有本发明的水性气雾剂制剂。
雾化过程是通过轻压启动钮而启动。然后锁定件开启从动凸缘的路径。压紧的弹簧将活塞推入泵壳体的圆柱体内。流体以喷雾形式由雾化器喷嘴输出。
进一步的结构细节揭示于PCT申请WO 97/12683及WO 97/20590，以引用方式列入本文。
雾化器组成元件是由适合其功能的材料制成。雾化器壳体以及如功能允许的其它元件优选由塑料制成，例如以注射成型制成。供医疗用时，使用生理可接受的材料。
WO 97/12687的图6a/b显示雾化器(Respimat)，利用该雾化器可有利地吸入本发明的水性气雾剂制剂。
图6a显示在弹簧处于压紧时雾化器的纵剖面图，图6b显示弹簧松弛时雾化器的纵剖面图。
上壳体部(51)含有泵壳体(52)，在其末端装有雾化器喷嘴的夹持器(53)。夹持器内有喷嘴体(54)及过滤器(55)。中空活塞(57)固定于锁定机制的从动凸缘(56)，中空活塞(57)部分突入泵壳体的圆柱体内。在其末端，中空活塞载有阀体(58)。中空活塞是藉助于密封垫(59)密封。上壳体内部有个止动件(60)，弹簧被松开时，从动凸缘是靠在止动件(60)。于从动凸缘上有制动件(61)，当弹簧压紧时，从动凸缘是靠在制动件(61)上。弹簧压紧后，锁定件(62)可在上壳体部的制动件(61)与支撑体(63)间滑动。启动钮(64)联结至锁定件。上壳体部止于出口件(65)，并用可覆盖其上的保护盖(66)密封。
具有压缩弹簧(68)的弹簧壳体(67)可通过定位销(69)及旋转轴承而旋转地装在上壳体部。下壳体部(70)被推至弹簧壳体上。在弹簧壳体内，有要雾化流体(72)用的可更换的储存容器(71)。储存容器可用塞子(73)封闭，中空活塞通过塞突入储存容器内部，并以其末端浸入流体(活性物质溶液供应源)内。
机械计数器的主轴(74)安装在弹簧壳体外侧。驱动小齿轮(75)位于主轴面对上壳体部的末端。在主轴上方有个滑件(76)。
上述雾化器适用于根据本发明的气雾制剂的雾化，以形成适合供吸入用的气雾剂。
若本发明的制剂使用上述技术(Respimat)雾化，则吸入器启动时(每次喷出)排出的重量相当于限定量的至少97％且优选98％，其宽限度不超过25％，且优选为该量的20％。优选每次喷雾排出的特定量为5至30毫克，优选5至20毫克制剂。
但根据本发明的制剂也可使用上述以外的其它吸入器，例如喷射蒸汽吸入器进行雾化。
本发明也关于吸入套件，它由上述本发明的药物制剂之一和一种适用于该药物制剂的吸入器组成。本发明优选关于一种由上述本发明的药物制剂之一和上述Respimat吸入器所组成的吸入套件。
实施方式下面所列制剂实施例仅供进一步说明而并非将本发明的主题局限于所示实施例。
I、制剂实施例100毫升药物制剂含于纯水或注射用水中(其密度为1.00克/立方厘米，温度15℃至31℃)
权利要求
1.一种供吸入用的水性药物制剂，其含有式1化合物作为唯一活性物质 其中X-为选自氯化物、溴化物、碘化物、硫酸盐、磷酸盐、甲烷磺酸盐、硝酸盐、马来酸盐、乙酸盐、柠檬酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、草酸盐、丁二酸盐、苯甲酸盐、及对甲苯磺酸盐中的阴离子。至少一种药理上可接受的盐，以及视需要的其它药理上可接受的助剂及/或络合剂。
2.如权利要求1的水性药物制剂，其含有至少一种式1化合物，其中X-选自氯化物、溴化物、4-甲苯磺酸盐及甲烷磺酸盐中的阴离子。
3.如权利要求1或2的水性药物制剂，其中该药理可接受的酸选自无机酸如盐酸、氢溴酸、硝酸、硫酸及磷酸；或选自有机酸如抗坏血酸、柠檬酸、苹果酸、酒石酸、马来酸、丁二酸、富马酸、乙酸、甲酸及丙酸。
4.如权利要求1至3中之一的水性药物制剂，其特征为pH为2.5至6.5。
5.如权利要求1至4中之一的水性药物制剂，其特征为其含有氯苄烷铵作为助剂。
6.如权利要求5的水性药物制剂，其特征为氯苄烷铵的含量为1至50毫克/100毫升溶液。
7.如权利要求1至6中之一的水性药物制剂，其特征为1′的含量为约4至2000毫克/100毫升溶液。
8.如权利要求1至7中之一的水性药物制剂，其特征为其含有络合剂作为另外成分。
9.如权利要求1至8中之一的水性药物制剂，其特征为该络合剂的含量为5至20毫克/100毫升溶液。
10.一种权利要求1至9中之一的水性药物制剂的用途，它用于制备治疗呼吸道病症的药物。
11.一种如权利要求1至9中之一的水性药物制剂的吸入施用方法，它是经口或鼻的途径吸入。
12.一种如权利要求1至9中之一的水性药物制剂的用途，它用于在一种WO 91/14468所描述的吸入器或一种如WO 97/12687中的图6a和图6b所描述的吸入器中进行雾化。
13.一种吸入套件由权利要求1至9中之一的药物制剂和一种适于雾化这种药物制剂的吸入器所构成。
14.如权利要求13的吸入套件，其中该吸入器为Respimat。
全文摘要
本发明是有关一种用于吸入式1抗胆碱能剂的不含推进剂的水性气雾剂制剂，其中X
文档编号A61K9/00GK1674887SQ03819200
公开日2005年9月28日 申请日期2003年7月25日 优先权日2002年8月14日
发明者弗里德里克·施米特 申请人:贝林格尔英格海姆法玛两合公司