本发明属于化学合成领域，具体涉及罗西维林的关键中间体顺-1-羟基-[1,1’-双(环己烷)]-2-羧酸的制备工艺。
背景技术：
罗西维林(Rociverine)，化学名为2-二乙氨基-1-甲基乙基-顺-1-羟基[二环己基]-2-羧酸酯，作为解痉镇痛药，具有独特的双重作用机制，一方面具有直接的平滑肌松弛作用，另一方面还具有抗胆碱作用；适用于泌尿生殖道及胆道的解痉、镇痛、动力学难产、产褥期子宫收缩疼痛以及痛经等。其结构式为(III)所示：
顺-1-羟基-[1,1’-双(环己烷)]-2-羧酸，或称为(1R,2R)-1-羟基-[1,1’-双(环己烷)]-2-羧酸，(I)是合成罗西维林的关键中间体，相关文献Tetrahedron 66(2010)1489–1495报道了以(1R,2S)-2-(羟甲基)-[1,1’-双(环己烷)]-1-醇，或称为顺-2-(羟甲基)-[1,1’-双(环己烷)]-1-醇(II)为起始原料来制备(1R,2R)-1-羟基-[1,1’-双(环己烷)]-2-羧酸(I)的制备方法及工艺，反应式如下：
具体操作及工艺为：将(1R,2S)-2-(羟甲基)-[1,1’-双(环己烷)]-1-醇(191mg，0.9mmol)溶解在二氯甲烷(20ml)和水(3ml)中，再在0℃下依次加入溴化钠水溶液(1M，0.5ml)、四正丁基溴化铵水溶液(1mol/L，1ml)，饱和碳酸氢钠溶液(2.5ml)、TEMPO(44mg，0.3mmol)和次氯酸钠溶液(13％，2ml)，加完后室温下反应3小时；3小时后加2N盐酸水溶液调体系pH至7，调完后依次加入叔丁醇、HClO消除剂2-甲基-2-丁烯(2mol/L的四氢呋喃溶液，28ml，56mmol)，再滴加亚氯酸钠(1.2g，13mmol)和磷酸二氢钠单水合物(800mg，5.8mmol)的混合水溶液(4ml)，加完后在室温下搅拌3小时，反应完毕后进 行后处理，真空旋蒸除去有机溶剂，得到剩余溶液加乙酸乙酯(20ml)和水(10ml)稀释，稀释后分液，得到的水相再用乙酸乙酯萃取(30ml)两次，合并得到的有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，抽滤浓缩得到粗产品，再通过过柱得到目标产品。
上述文献的工艺技术采用了2-甲基-2-丁烯作为HClO消除剂制备关键中间体顺-1-羟基-[1,1’-双(环己烷)]-2-羧酸。虽然2-甲基-2-丁烯可用于HClO的消除，但是使用时需要大大过量，而上述文献中原料(即：反应底物(1R,2S)-2-(羟甲基)-[1,1’-双(环己烷)]-1-醇)和2-甲基-2-丁烯的投料比为1：62，且消除完HClO会引入一个新杂质3-氯-2-甲基-丁-2-醇，后处理去除3-氯-2-甲基-丁-2-醇以及纯化产物需要通过柱层析，不适合工业化生产。此外，2-甲基-2-丁烯沸点很低，必须冷藏保存，不然容易挥发，危险性较大；且现有方法技术中用的亚氯酸钠量也是远远过量，原料和亚氯酸钠的投料比为1：13，经济成本高；反应所用13％次氯酸钠与市售的5.2％的次氯酸钠相比价格较贵，经济成本高。
本发明的目的就是针对现有技术中存在的不足，提供一种安全可靠、生产成本低，不会引入其他有机杂质、适合于工业化生产的罗西维林中间体顺-1-羟基-[1,1’-双(环己烷)]-2-羧酸(I)的制备工艺，以此来制备罗西维林。
技术实现要素：
为达上述目的，本发明采取的技术方案如下：
本制备工艺是以顺-2-(羟甲基)-[1,1’-双(环己烷)]-1-醇(II)为原料，以30％双氧水为HClO消除剂，经分步氧化得到目标产物顺-1-羟基-[1,1’-双(环己烷)]-2-羧酸(I)：
本发明提供了一种顺-1-羟基-[1,1’-双(环己烷)]-2-羧酸的制备工艺，包括以下操作步骤：
1)、依次将溴化钠，TEMPO加入顺-2-(羟甲基)-[1,1’-双(环己烷)]-1-醇(II)的有机溶剂中，再添加pH为8.6～9.5的5.2％的次氯酸钠NaClO水溶液进行氧化，反应温度在-15～0℃，反应时间为3～60分钟，氧化反应得到中间体醛；
2)、用盐酸稀溶液调节反应体系的pH至弱酸性；添加叔丁醇，以及30％的双氧水作为HClO消除剂；
3)、添加缓冲溶液调节反应体系的pH至4～5，再滴加亚氯酸钠NaClO2水溶液在反应温度为-10～10℃下，反应时间为1～30小时，进行氧化反应得到顺-1-羟基-[1,1’-双(环己烷)]-2- 羧酸(I)。
上述顺-1-羟基-[1,1’-双(环己烷)]-2-羧酸的制备工艺，一种优选的实施方式是：进一步控制反应物料投料摩尔比为顺-2-(羟甲基)-[1,1’-双(环己烷)]-1-醇(II)：Tempo：NaBr：NaClO：30％H2O2：NaClO2＝1：(1～2％)：(0.1～0.5)：(1.1～1.4)：(1.5～2)：(1.1～1.4)。
上述制备工艺，更优选的实施方式是，进一步控制反应物料投料摩尔比，顺-2-(羟甲基)-[1,1’-双(环己烷)]-1-醇(II)：30％H2O2为1：(1.5～2)。
上述制备工艺，更优选的实施方式是，进一步控制反应物料投料摩尔比，顺-2-(羟甲基)-[1,1’-双(环己烷)]-1-醇(II)：NaClO2为1：(1.1～1.4)。
上述顺-1-羟基-[1,1’-双(环己烷)]-2-羧酸的制备工艺，一种优选的实施方式是：步骤1)中，所述有机溶剂选自氯代烃溶剂与水的混合溶剂；优选为二氯甲烷与水的混合溶剂。
上述制备工艺，一种优选的实施方式是：步骤1)中，所述pH为8.6～9.5的5.2％的次氯酸钠NaClO水溶液是用碳酸氢钠溶液调节，优选用饱和碳酸氢钠溶液调节。
上述制备工艺，一种优选的实施方式是：步骤1)的反应温度在-10～0℃；反应时间为5～10分钟。
上述制备工艺，一种优选的实施方式是：步骤2)中，所述用盐酸稀溶液调节反应体系的pH至弱酸性为用4M盐酸溶液调节反应体系的pH至为6～7。
上述制备工艺，一种优选的实施方式是：步骤3)中，所述缓冲溶液为磷酸二氢钠水溶液。
上述制备工艺，一种优选的实施方式是：步骤3)中，所述缓冲溶液为磷酸二氢钠水溶液；优选添加磷酸二氢钠水溶液调节反应体系的pH至4.3～4.5。
上述制备工艺，一种优选的实施方式是：步骤3)中，反应温度为0～10℃，反应时间为3～10小时。
上述顺-1-羟基-[1,1’-双(环己烷)]-2-羧酸的制备工艺，所述步骤1)所用的有机溶剂为二氯甲烷和水，为两相反应，反应主要发生在有机相即二氯甲烷相，有机溶剂用量为溶质的5～15倍量左右。
上述顺-1-羟基-[1,1’-双(环己烷)]-2-羧酸的制备工艺中，HClO所引起的副反应，2-甲基-2-丁烯消除次氯酸，30％双氧水消除次氯酸的反应式如下：
HOCl+2ClO2-→2ClO2+Cl-+OH-
HOCl+H2O2→HCl+H2O+O2
2ClO2+H2O2→2HClO2+O2
次氯酸能和亚氯酸根反应，生成二氧化氯，降低亚氯酸钠的含量，使反应不完全；且HClO/Cl-氧化对的氧化能力大于ClO2-/HClO，会造成其他副反应；2-甲基-2-丁烯通过与次氯酸发生加成反应生成3-氯-2-甲基-丁-2-醇来消除次氯酸；30％双氧水通过与次氯酸发生氧化还原反应生成盐酸、水和氧气等无机物来消除次氯酸，并且双氧水还能将二氧化氯重新还原成亚氯酸，让其继续发挥氧化作用，更加绿色环保。
因此，本发明制备工艺通过谨慎操作以控制反应进行时可能的副反应。
本发明与文献方法相比较，首先、第一阶段的氧化步骤中将文献中使用的13％次氯酸钠改成市售5.2％次氯酸钠，价格大大降低，大大降低了总的合成成本；此外剔除了四正丁基溴化铵的使用，简化了后处理方法，降低了成本；再者，第二阶段步骤中以30％的双氧水替代2-甲基-2-丁烯作为次氯酸消除剂，其用量大大减少，由原来的使用62eq的2-甲基-2-丁烯减少到1.5～2.5eq的双氧水，双氧水用量远远小于2-甲基-2-丁烯的用量，经济成本低，且双氧水消除HClO后得到的只有无机产物盐酸，水和氧气，排除了2-甲基-2丁烯消除HClO引入的难于去除的有机杂质，工艺更绿色环保，适合工业化；另外亚氯酸钠用量较文献方法也大大降低，由文献中的13eq降低调整为发明工艺中的1.1～1.4eq。
按照本发明工艺，具体减少的成本为：1)、文献用的13％次氯酸钠的单价为本发明用的5.2％次氯酸钠的单价的50倍；2)、文献用的2mol/L的2-甲基-2丁烯的THF溶液单价为本发明用的30％双氧水的单价的250倍；3)、亚氯酸钠用量为文献的1/10。综上计算得出，本发明制备工艺生产1kg目标产物成本相比对比文献有大幅度降低，为原文献工艺成本的1/100，因此具有巨大优势。
整体而言，本发明工艺通过降低各氧化步骤中使用的试剂的量，一方面大大降低了经济成本，另一方面也使得由于减少试剂用量，从而反应后处理工艺更为容易和简便，整体工艺更绿色环保，具有较大的实施价值和社会经济价值。因此，本制备方法生产成本低、生产安全可靠、反应收率高、副产物主要为无机盐，基本没有三废产生，且产品纯度高、杂质少，非常适合工业化生产。
以下通过实施例以进一步阐明本发明；应当指出，对于本技术领域的普通技术人员，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明 的保护范围内。
具体实施方式
下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。本发明所用试剂和原料均市售获得或按照已知文献方法制备。
实施例1：顺-1-羟基-[1,1’-双(环己烷)]-2-羧酸的制备
在四口瓶中依次加入顺-2-(羟甲基)-[1,1’-双(环己烷)]-1-醇(4.24g，20mmol)，二氯甲烷(80ml)，水(5ml)，溴化钠(0.2g，2mmol)和TEMPO(0.06g，0.4mmol)，冰盐浴下(-10～0℃)机械搅拌。将5.2％的次氯酸钠溶液(25.2ml，22mmol)用饱和碳酸氢钠调pH至9.5，慢慢滴入四口瓶中，滴加完毕后，反应5-10分钟，反应液由橘黄色混浊变为淡绿色混浊，TLC监测反应完全。后用4M盐酸水溶液调pH至6～7，加入叔丁醇，30％双氧水(3ml，30mmol)，再用磷酸二氢钠饱和水溶液调体系pH至4.3～5，将亚氯酸钠(2.5g，22mmol，1.1eq)溶于水中，在-10～0℃下慢慢滴加入反应体系中，滴加完毕后在0～10℃下反应3h，通过TLC监测反应未反应完，过夜反应剩余少量中间体醛，加入少量无水亚硫酸钠淬灭，旋蒸母液，得浓缩液，用乙酸乙酯萃取，萃取完后加无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩得类白色固体，再经正己烷打浆洗涤后烘干得白色固体3.8g，收率84％。[M-H]-225，1H NMR(400MHz，CDCl3)δ2.64(dd，1H)，1.98-1.53(m，12H),1.47-1.40(m，1H)，1.30-0.94(m，7H)，Mp：125.8～126.6℃
实施例2：顺-1-羟基-[1,1’-双(环己烷)]-2-羧酸的制备
在四口瓶中加入顺-2-(羟甲基)-[1,1’-双(环己烷)]-1-醇(6.36g，30mmol)，二氯甲烷(100ml)，溴化钠(0.3g，3mmol)和TEMPO(0.09g，0.6mmol)，冰盐浴下(-10～0℃)机械搅拌。将5.2％的次氯酸钠溶液(37.8ml，33mmol)用饱和碳酸氢钠调pH至9.5，慢慢滴入四口瓶中，滴加完毕后，反应5-10分钟，反应液由橘黄色混浊变为淡绿色混浊，TLC监测反应完全。后用4M稀盐酸调pH至6～7，加入叔丁醇，30％双氧水(4.6ml，45mmol)，再用磷酸二氢钠饱和水溶液调体系pH至4.3～5，将亚氯酸钠(4.0g，36mmol，1.2eq)溶于水中，在-10～0℃下慢慢滴加入反应瓶中，滴加完毕后在0～10℃反应，通过TLC监测反应，反应完全后加入少量无水亚硫酸钠淬灭，旋蒸母液，得浓缩液，用乙酸乙酯萃取，萃取完后加无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩得类白色固体，再经正己烷打浆洗涤后烘干得白色固体5.9g，收率87％。
实施例3：顺-1-羟基-[1,1’-双(环己烷)]-2-羧酸的制备
在四口瓶中加入顺-2-(羟甲基)-[1,1’-双(环己烷)]-1-醇(6.36g，30mmol)，二氯甲烷 (100ml)，溴化钠(0.3g，3mmol)和TEMPO(0.09g，0.6mmol)，冰盐浴下(-10～0℃)机械搅拌。将5.2％的次氯酸钠溶液(37.8ml，33mmol)用饱和碳酸氢钠调pH至9.5，慢慢滴入四口瓶中，滴加完毕后，反应5-10分钟，反应液由橘黄色混浊变为淡绿色混浊，TLC监测反应完全。后用4M稀盐酸调pH至6～7，加入叔丁醇，30％双氧水(4.6ml，45mmol)，再用磷酸二氢钠饱和水溶液调体系pH至4.3～5，将亚氯酸钠(4.7g，42mmol，1.4eq)溶于水中，在-10～0℃下慢慢滴加入反应瓶中，滴加完毕后在0～10℃反应，通过TLC监测反应，反应完全后加入少量无水亚硫酸钠淬灭，旋蒸母液，得浓缩液，用乙酸乙酯萃取，萃取完后加无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩得类白色固体，再经正己烷打浆洗涤后烘干得白色固体6.0g，收率88.5％。
实施例4：顺-1-羟基-[1,1’-双(环己烷)]-2-羧酸的制备
在四口瓶中加入顺-2-(羟甲基)-[1,1’-双(环己烷)]-1-醇(6.36g，30mmol)，二氯甲烷(100ml)，溴化钠(0.3g，3mmol)和TEMPO(0.09g，0.6mmol)，冰盐浴下(-10～0℃)机械搅拌。将5.2％的次氯酸钠溶液(37.8ml，33mmol)用饱和碳酸氢钠调pH至8.6，慢慢滴入四口瓶中，滴加完毕后，反应3-5分钟，反应液由橘黄色混浊变为淡绿色混浊，TLC监测反应完全。后用4M稀盐酸调pH至6～7，加入叔丁醇，30％双氧水(4.6ml，45mmol)，再用磷酸二氢钠饱和水溶液调体系pH至4.3，将亚氯酸钠(4.7g，42mmol，1.4eq)溶于水中，在-10～0℃下慢慢滴加入反应瓶中，滴加完毕后在0～10℃反应，通过TLC监测反应，反应完全后加入少量无水亚硫酸钠淬灭，旋蒸母液，得浓缩液，用乙酸乙酯萃取，萃取完后加无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩得类白色固体，再经正己烷打浆洗涤后烘干得白色固体6.05g，收率89.2％。
实施例5：顺-1-羟基-[1,1’-双(环己烷)]-2-羧酸的制备
在四口瓶中加入顺-2-(羟甲基)-[1,1’-双(环己烷)]-1-醇(6.36g，30mmol)，二氯甲烷(100ml)，溴化钠(0.3g，3mmol)和TEMPO(0.09g，0.6mmol)，冰盐浴下(-10～0℃)机械搅拌。将5.2％的次氯酸钠溶液(37.8ml，33mmol)用饱和碳酸氢钠调pH至9，慢慢滴入四口瓶中，滴加完毕后，反应3-5分钟，反应液由橘黄色混浊变为淡绿色混浊，TLC监测反应完全。后用4M稀盐酸调pH至6～7，加入叔丁醇，30％双氧水(4.6ml，45mmol)，再用磷酸二氢钠饱和水溶液调体系pH至4.5，将亚氯酸钠(4.7g，42mmol，1.4eq)溶于水中，在-10～0℃下慢慢滴加入反应瓶中，滴加完毕后在0～10℃反应，通过TLC监测反应，反应完全后加入少量无水亚硫酸钠淬灭，旋蒸母液，得浓缩液，用乙酸乙酯萃取，萃取完后加无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩得类白色固体，再经正己烷打浆洗涤后烘干得白色固体6.07g， 收率89.5％。
实施例6：顺-1-羟基-[1,1’-双(环己烷)]-2-羧酸的制备
在四口瓶中依次加入顺-2-(羟甲基)-[1,1’-双(环己烷)]-1-醇(2.12g，10mmol)，二氯甲烷(40ml)，水(5ml)，溴化钠(0.1g，1mmol)和TEMPO(0.03g，0.2mmol)，冰盐浴下(-10～0℃)机械搅拌。将5.2％的次氯酸钠溶液(12.6ml，11mmol，pH：12～13)慢慢滴入四口瓶中，滴加完，反应3h，通过TLC监测，有中间体醛生成，但仍有大量原料剩余，过夜反应，次日点板，仍未反应完全，后用4M稀盐酸调pH至6～7，加入叔丁醇，30％双氧水(1.53ml，15mmol)，再用磷酸二氢钠饱和水溶液调体系pH至4.3～5，将亚氯酸钠(1.58g，14mmol)溶于水中，在-10～0℃下慢慢滴加入反应瓶中，滴加完毕后在0～10℃反应，通过TLC监测反应，最后加入少量无水亚硫酸钠淬灭，旋蒸母液，得浓缩液，用乙酸乙酯萃取，萃取完后加无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩得粗产品0.34g，粗品产率15％。
实施例7：顺-1-羟基-[1,1’-双(环己烷)]-2-羧酸的制备
在四口瓶中依次加入顺-2-(羟甲基)-[1,1’-双(环己烷)]-1-醇(2.12g，10mmol)，二氯甲烷(40ml)，水(5ml)，溴化钠(0.1g，1mmol)和TEMPO(0.03g，0.2mmol)，冰盐浴下(-10～0℃)机械搅拌。将5.2％的次氯酸钠溶液(12.6ml，11mmol)用饱和碳酸氢钠调pH至10.5，慢慢滴入四口瓶中，滴加完，反应3h，通过TLC监测，有中间体醛生成，但仍有部分原料剩余，过夜反应，次日点板，仍未反应完全，后用4M稀盐酸调pH至6～7，加入叔丁醇，30％双氧水(1.53ml，15mmol)，再用磷酸二氢钠饱和水溶液调体系pH至4.3～5，将亚氯酸钠(1.58g，14mmol)溶于水中，在-10～0℃下慢慢滴加入反应瓶中，滴加完毕后在0～10℃反应，通过TLC监测反应，最后加入少量无水亚硫酸钠淬灭，旋蒸母液，得浓缩液，用乙酸乙酯萃取，萃取完后加无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩得粗产品0.72g，粗品产率32％。
实施例8：顺-1-羟基-[1,1’-双(环己烷)]-2-羧酸的制备
在四口瓶中加入顺-2-(羟甲基)-[1,1’-双(环己烷)]-1-醇(10g，47.2mmol)，二氯甲烷(200ml)，溴化钠(0.5g，4.7mmol)和TEMPO(0.15g，0.9mmol)，冰盐浴下(-10～0℃)机械搅拌。将5.2％的次氯酸钠溶液(59.5ml，51.9mmol)用饱和碳酸氢钠调pH至9.5，慢慢滴入四口瓶中，滴加完毕后，反应5-10分钟，反应液由橘黄色混浊变为淡黄色混浊，TLC监测反应完全。后用4M稀盐酸调pH至6～7，加入叔丁醇，30％双氧水(7.2ml，70.8mmol)，用磷酸二氢钠饱和水溶液调亚氯酸钠(7.5g，66.08mmol)水溶液pH至4.3～5，在-10～0℃下慢慢滴加入反应瓶中，滴加完毕后在0～10℃反应，通过TLC监测反应，目标产物很少， 最后加入少量无水亚硫酸钠淬灭，旋蒸母液，得浓缩液，用乙酸乙酯萃取，萃取完后加无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩得粗产品2.45g，粗品产率23％。
实施例9：顺-1-羟基-[1,1’-双(环己烷)]-2-羧酸的制备
在四口瓶中加入顺-2-(羟甲基)-[1,1’-双(环己烷)]-1-醇(10g，47.2mmol)，二氯甲烷(200ml)，溴化钠(0.5g，4.7mmol)和TEMPO(0.15g，0.9mmol)，冰盐浴下(-10～0℃)机械搅拌。将5.2％的次氯酸钠溶液(59.5ml，51.9mmol)用饱和碳酸氢钠调pH至9.5，慢慢滴入四口瓶中，滴加完毕后，反应5-10分钟，反应液由橘黄色混浊变为淡黄色混浊，TLC监测反应完全。后用4M稀盐酸调pH至6～7，加入叔丁醇，30％双氧水(7.2ml，70.8mmol)，用磷酸二氢钠饱和水溶液调体系pH至5.5～6左右，将亚氯酸钠(7.5g，66.08mmol)水溶液，在-10～0℃下慢慢滴加入反应瓶中，滴加完毕后在0～10℃反应，通过TLC监测反应，中间体醛反应不完，最后加入少量无水亚硫酸钠淬灭，旋蒸母液，得浓缩液，用乙酸乙酯萃取，萃取完后加无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩得粗产品4.59g，粗品产率43％。
实施例10：顺-1-羟基-[1,1’-双(环己烷)]-2-羧酸的制备
在四口瓶中依次加入顺-2-(羟甲基)-[1,1’-双(环己烷)]-1-醇(2.12g，10mmol)，二氯甲烷(40ml)，水(5ml)，溴化钠(0.1g，1mmol)和TEMPO(0.03g，0.2mmol)，冰盐浴下(-10～0℃)机械搅拌。将5.2％的次氯酸钠溶液(12.6ml，11mmol，pH：12～13)，慢慢滴入四口瓶中，滴加完，反应3h，通过TLC监测，有中间体醛生成，但仍有大量原料剩余，过夜反应，次日点板，仍未反应完全，后用4M稀盐酸调pH至6～7，加入叔丁醇，30％双氧水(1.53ml，15mmol)，再用磷酸二氢钠饱和水溶液调体系pH至5.5～6，将亚氯酸钠(1.58g，14mmol)溶于水中，在-10～0℃下慢慢滴加入反应瓶中，滴加完毕后在0～10℃反应，通过TLC监测反应，最后加入少量无水亚硫酸钠淬灭，旋蒸母液，得浓缩液，用乙酸乙酯萃取，萃取完后加无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩得粗产品0.2g，粗品产率9％。