专利名称：在消费品中可用作感觉剂的环己烷衍生物的合成的制作方法
技术领域：
本发明涉及环己烷基衍生物的制备，所述衍生物可用作消费品如口腔护理组合物 和护肤组合物中的感觉剂。在一个方面，开发出制备各种环己烷基凉爽剂异构体的合成途 径，所述异构体包括例如薄荷酯、薄荷醚和薄荷酰胺衍生物，尤其是在酰胺氮上被取代的那 些。
背景技术：
凉爽剂或尤其是在口腔和其它黏膜表面以及皮肤上具有生理清凉效果的化合物 是各种消费品以及此类产品中所用风味剂或香料组合物中的常用成分，所述消费品包括可 食用组合物以及个人护理和保健组合物。可食用组合物的实例包括糖果、蜜饯、巧克力、口 香糖、饮料和口腔药物。施用到皮肤、毛发和黏膜表面上的个人护理组合物包括洗剂或霜 膏、皮肤清洁剂、洗发剂和调理剂、擦拭物和小毛巾以及美容产品如唇膏和粉底。本发明涉 及的具体个人护理和保健组合物类型是用于口腔护理和咽喉护理的，其包括粉末、糊剂或 液体形式的产品，并且在使用时，其保留足够长的时间以与口腔或鼻腔或咽喉的表面和内 黏膜接触。此类产品包括例如洗口液、牙齿和咽喉锭剂、含漱剂、口香糖、洁齿剂或牙膏、牙 签、牙科片剂与粉剂和用于牙齿处理的局部用溶液、以及咳嗽糖浆、咀嚼解酸剂和促消化制 剂。由凉爽剂提供的舒适清凉感觉有利于产品的吸引力和可接受性。具体地讲，口腔 护理产品如洁齿剂和洗口液配有凉爽剂，因为它们在口腔中提供口气清新效果以及清洁、 凉爽、清新的感觉。已描述了多种天然或合成源的凉爽剂化合物。最熟知的化合物是薄荷醇，尤其 是1-薄荷醇，它天然存在于薄荷油中，尤其是胡椒薄荷(Mentha arvensis L)和绿薄荷 (Mentha viridis L)的薄荷油中。在薄荷醇的异构体中，1_异构体最广泛存在于自然界 中，并且通常是名称具有凉爽剂特性的薄荷醇所指的。L-薄荷醇具有特征性的胡椒薄荷气 味，具有爽口清新的味道，并且当施用到皮肤和黏膜表面上时产生清凉的感觉。其它薄荷 醇异构体(新薄荷醇、异薄荷醇和新异薄荷醇)部分相似，但是气味和味道不同，即具有描 述为泥土、樟脑、发霉气味的令人不悦的气味。异构体之间最大的差异在于它们的清凉效 力。L-薄荷醇提供最具效力的清凉感，即具有约SOOppb的清凉度下限，即可清晰辨识清凉 效果时的浓度。在此含量下，其它异构体无清凉效果。例如，据报导，d-新薄荷醇具有约 25，OOOppb的清凉度限值，而1-新薄荷醇具有约3，OOOppb的清凉度限值。[R. Emberger 禾口 R. Hopp, "Synthesis and Sensory Characterization of Menthol Enantiomers and Their Derivatives for the Use in Nature Identical Peppermint Oils，，，Specialty Chemicals (1987) ,7(3), 193-201]。此研究显示了 1_薄荷醇在清凉和清新方面的突出感觉 特性以及立体化学对这些分子活性的影响。在合成的凉爽剂中，许多是薄荷醇的衍生物或者与薄荷醇结构上相关的，即包含 环己烷部分并且是官能团衍生的，所述官能团包括羧酰胺、缩酮、酯、醚和醇。实例包括 P -薄荷酰胺化合物如商品名为“WS-3”的N-乙基对薄荷-3-甲酰胺，以及此系列的其它化合物如WS-5(N-乙氧基羰基甲基对薄荷-3-甲酰胺)、WS-12[NJ4-甲氧基苯基)-对 薄荷-3-甲酰胺]和WS-14(N-叔丁基对薄荷-3-甲酰胺)。薄荷烷羧酸酯的实例包括 WS-4和WS-30。结构上与薄荷醇无关联的合成羧酰胺凉爽剂实例是被称为“WS-23”的N， 2，3_三甲基-2-异丙基丁酰氨。合成凉爽剂的其它实例包括醇衍生物如均得自Takasago 的被称为TK-10的3-(1-薄荷氧基)-丙-1，2-二醇、异蒲勒醇(商品名为Coolact P)和 对薄荷烷-3，8- 二醇(商品名为Coolact 38D)；被称为MGA的薄荷酮甘油缩酮；薄荷酯如 乙酸薄荷酯、乙酰乙酸薄荷酯、由Haarmarm and Reimer提供的被称为Frescolat的乳酸 薄荷酯、和以商品名Wiyscool得自V. Mane的琥珀酸单薄荷酯。TK-IO描述于授予Amano 等人的美国专利4，459，425中。薄荷醇的其它醇和醚衍生物描述于例如GB 1，315，626和 美国专禾IJ 4，029，759,5, 608，119和6，956，139中。WS-3和其它羧酰胺清凉剂描述于例如 美国专禾Ij 4，136，163,4, 150，052,4, 153，679,4, 157，384,4, 178，459 和 4，230，688 中。其 它N-取代的对薄荷羧酰胺包括氨基酸衍生物如公开于WO 2006/103401以及美国专利 4，136，163,4, 178,459和7，189，760中的那些，如N-((5-甲基-2-(1-甲基乙基)环己 基)羰基)甘氨酸乙酯和N-((5-甲基-2-(1-甲基乙基)环己基)羰基)丙氨酸乙酯。 包括含有氨基酸如甘氨酸和丙氨酸的那些在内的薄荷酯公开于例如EP 310，299和美国 专利 3，111，127,3, 917，613,3, 991，178,5, 5703，123,5, 725，865,5, 843，466,6, 365，215、 6，451，844、和6，884，903中。缩酮衍生物描述于例如美国专利5，266，592,5,977, 166和 5，451，404中。结构上与薄荷醇无关联但是报导具有类似生理清凉效果的其它试剂包括 美国专利6，592，884中描述的α -酮烯胺衍生物，包括3_甲基-2-(1-吡咯烷基)_2_环 戊烯-1-酮(3-MPC)、5-甲基-2-(1-吡咯烷基)-2-环戊烯-1-酮(5-MPC)、和2，5-二 甲基-4-(1-吡咯烷基)-3(2H)_呋喃酮(DMPF)；依色林(还被称为AG-3-5，化学名为 1-[2_羟基苯基]-4-[2-硝基苯基]-1，2，3，6-四氢嘧啶-2-酮)描述于Wei等人的 "J. Pharm. Pharmacol.，，(1983)35 :110-112中。薄荷醇和合成凉爽剂凉爽活性的综述 包括 H. R. Watson 等人的"J. Soc. Cosmet. Chem. ” (1978 年，29，185-200)和 R. Eccles 的 "J. Pharm. Pharmacol. ” (1994 年，46，618-630)。 包括薄荷醇在内的许多上述化合物具有较低的效力并且清凉效果持续时间通常 短暂。因此，需要在配制产品时包含相当高含量的此类化合物，这增加了成本。此外，这些 化合物中有许多是成本较高的成分，因为它们以工业规模生产的成本高昂。因此，迫切寻求 具有清凉效力和持久感觉效应的化合物，所述化合物仅需少量掺入到各种消费品中，就可 提供高强度并且持久的效应。近来，此类强效并且持久的凉爽剂化合物已描述于例如授予 Givaudan的WO 2005/049553A1中，包括在N-位置上被带有某些取代基的芳基部分取代的 对薄荷甲酰胺。实例包括N- (4-氰甲基苯基)-对薄荷甲酰胺、N- (4-氨磺酰基苯基)-对薄 荷甲酰胺、N-(4-氰基苯基)-对薄荷甲酰胺、N-(4-乙酰基苯基)_对薄荷甲酰胺、N-(4-羟 甲基苯基)-对薄荷甲酰胺、和N- (3-羟基-4-甲氧苯基)-对薄荷甲酰胺。具体地讲，具有 与1-薄荷醇相同构型的异构体即N- W-(氰甲基)苯基]-(1R，2S，5R) -2-异丙基-5-甲基 环己甲酰胺已由Givaudan以商品名Evercool 180(还被称为G-180)市售，以风味油如留 兰香或胡椒薄荷溶液形式提供[“Chemical & Engineering News”(2007)，85 (39)，第 95-98 页]。已证实，此物质提供强力并且持久的清凉效果，并且可用于掺入到个人护理产品如洁 齿剂和洗口液中，如2007年11月20日提交的共同转让的US申请61/003863中所述。
与其它可商购获得的合成凉爽剂相似，新型Givaudan Evercool (G-180)凉爽剂是 较昂贵的成分。据信这是由于所述物质的制备、纯化和增溶成本高。Givaudan提出的如WO 2005/049553A1中所述的Evercool物质的合成途径涉及使薄荷酰氯与氨基苯乙腈反应，据 信后者是较昂贵的原材料。因此在一个方面中，本发明提供了制备薄荷酰胺衍生物的替代 合成途径，所述合成途径使用明显更便宜的原材料并同时获得良好的收率。此外，提供了纯 化和增溶凉爽剂化合物的方法，所述方法有利于将所述凉爽剂掺入到各种消费品中。发明概述本发明提供了制备各种环己烷基凉爽剂异构体的合成途径，所述凉爽剂异构体包 括例如薄荷酯和薄荷酰胺衍生物，尤其是在酰胺氮上被例如芳环或芳基部分取代的那些。 此类结构具有高度的清凉效力和持久的感觉效应，这使得它们可用于多种消费品中。一种 合成途径涉及薄荷伯酰胺与芳基卤化物的铜催化偶联反应，此类反应在磷酸钾和水的存在 下进行得最好。采用此合成途径可制备特定的异构体，包括具有与1-薄荷醇相同构型的薄 荷酰胺异构体，和新型的异构体，如在酰胺(C-I)位置上具有相反立体化学的新异构体。所 述新异构体出乎意料地具有强力并且持久的清凉效应。还制备了包括薄荷酯、薄荷醚、薄荷 羧酸酯和其它N-取代薄荷酰胺在内的其它衍生物的新异构体并且证实可用作凉爽剂。发明详述虽然本说明书以特别指出并清楚地要求保护本发明的权利要求书作为结尾，但应 该相信由下列说明可更好地理解本发明。除非另外指明，下文中所用的所有百分比和比率均以总组合物的重量计。除非另 外指明，本文提及的所有成分的百分数、比例和含量均基于该成分的实际含量，并且不包括 在市售产品中可以与这些成分组合的溶剂、填料或其它物质。除非另外指明，本文提及的所有测量均在25°C下进行。本文中“包含/包括”是指可加入不影响最终结果的其它步骤和成分。该术语包 括术语“由…组成”和“基本上由…组成”。如本文所用，单词“包括/包含”和它的变体旨在非限制性，使得列表中条目的叙 述不排除其它也可以在本发明的材料、组合物、装置和方法中使用的类似条目。如本文所用，单词“优选的”、“优选地”和它们的变体是指在特定环境下能够提供 特定有益效果的本发明的实施方案。然而，其它的实施方案在相同或其它的环境下也可以 是优选的。此外，一个或多个优选实施方案的详述并不表示其它实施方案是无用的，并且不 旨在从本发明的范畴中排除其它的实施方案。“口腔护理组合物”是指在一般使用过程中不是被故意吞咽以用于特定治疗剂的 内吸性给药，而是在口腔中保留足够长的时间，以基本上接触所有的牙齿表面和/或口腔 组织以获得口腔活性的产品。口腔护理组合物可为多种形式，包括牙膏、洁齿剂、牙胶、龈下 胶、漱口水、摩丝、泡沫、口喷剂、锭剂、咀嚼片、口香糖或义齿产品。口腔护理组合物还可被 掺入到贴条或薄膜中以直接施用或粘附到口腔表面上。除非另外指明，本文所用术语“洁齿剂”包括糊剂、凝胶、或液体制剂。洁齿剂组合 物可以是单相组合物，或者可以是两种或多种单独洁齿剂组合物的组合。洁齿剂组合物可 以呈任何所需的形式，如深条纹的、浅条纹的、多层的、糊剂周围有凝胶的、或它们的任意组 合。在包含两种或多种单独的洁齿剂组合物的洁齿剂中，每种洁齿剂组合物可装入物理上独立的分配器室并且并排分配。 如本文所用，术语“分配器”是指任何用于分配组合物(如洁齿剂)的泵、管或容
ο 如本文所用，术语“牙齿”是指自然牙齿以及人造牙齿或假牙。术语“ 口部可接受的载体或赋形剂”包括安全有效的材料和常规添加剂如用于口 腔护理组合物中的那些，包括但不限于氟化物离子源、抗牙结石剂或抗牙垢剂、缓冲剂、研 磨剂例如二氧化硅、碱金属碳酸氢盐、增稠材料、湿润剂、水、表面活性剂、二氧化钛、调味 剂、甜味剂、木糖醇、着色剂、以及它们的混合物。可用于本发明的活性成分和其它成分可根据其美容和/或治疗有益效果或其假 定的作用或运行模式来分类或描述。然而应当理解，在某些情况下，可用于本发明的活性物 质和其它成分可以提供一种以上的美容和/或治疗有益效果或作用，或通过一种以上的作 用模式起作用或运行。因此，本文的分类只是为了方便起见，而非旨在将成分限制在所列的 具体指定的功能或活性上。本文中术语“牙垢”和“牙结石”可互换使用，并且是指矿物化的牙斑生物薄膜。在一个方面中，本发明提供了制备各种环己烷基羧酰胺凉爽剂异构体的合成途 径，所述凉爽剂异构体如取代在羧酰胺N-位置上的那些。优选的取代基包括芳基部分，如 还可带有特定取代基的苯环。一条途径涉及如下文所示的伯酰胺与芳基卤化物的铜催化 偶联反应。除了铜催化剂以外，此偶联反应的关键性驱动因素是存在磷酸钾。将水加入到 反应介质中，获得一致的结果。铜催化剂可由例如铜卤化物如碘化铜(I)提供。此反应是 "Journal of the American Chemical Society”(2002 年，124 Q5)，7421-74 )中所述的
相关方法的改进。
权利要求
种制备具有下列通式的N-取代的薄荷酰胺的方法，
1.
2.如权利要求1所述的方法，其中所述反应在磷酸钾的存在下进行，并且所述铜催化 剂为卤化铜，优选碘化铜(I)。
3.如权利要求1所述的方法，其中所述薄荷伯酰胺如下制备(a)在含水条件下使薄荷酰氯与氨反应，或者(b)水解相应的薄荷腈。
4.如权利要求1所述的方法，其中所述起始薄荷酰胺的立体化学在与芳基卤偶联反应 以制备所述N-取代的薄荷酰胺期间保持不变。
5.如权利要求4所述的方法，其中(1S，2S，5R)_薄荷酰胺与芳基卤反应以制备新异构 体，所述新异构体具有N-芳基取代的薄荷酰胺的IS, 2S，5R构型。
6.一种制备薄荷烷衍生物的特定异构体的方法，所述方法包括(a)将起始薄荷醇衍生化成磺酸酯或其它离去基团，(b)使来自步骤(a)的薄荷醇衍生物与氰化钠反应以获得薄荷腈，所述薄荷腈在C-I位 上具有与所述起始薄荷醇相反的立体化学，以及(c)通过下列步骤将得自步骤(b)的薄荷腈衍生化(i)使所述薄荷腈经历包含过氧化氢和二甲基亚砜的水解条件以获得具有与所述腈相 同的立体化学的薄荷酰胺，或者( )使所述薄荷腈经历包含溴化氢的水解条件以获得具有与所述腈相同的立体化学 的薄荷酸，或者(iii)使(1S，2S，5R)_薄荷腈经历包含氢氧化钾的水解条件以获得(1R，2S，5R)_薄荷酸，优选地其中使用具有1R，2S，5R构型的1-薄荷醇作为所述起始薄荷醇，以获得薄荷腈、 薄荷酸和薄荷酰胺的具有IS, 2S，5R构型的新异构体。
7.如权利要求6所述的方法，所述方法还包括通过与氨基化合物反应使新_薄荷酸或新-薄荷酰氯衍生化，以制备具有下列通式的具有凉爽剂特性的N-取代_(1S，2S， 5R)-2-异丙基-5-甲基环己甲酰胺化合物
8.如权利要求6所述的方法，所述方法还包括通过与卤代烷反应使新_薄荷酰胺衍生 化，以制备具有凉爽剂特性的N-烷基-(1S，2S，5R) -2-异丙基-5-甲基环己甲酰胺化合物， 其中所述卤代烷优选为碘乙烧，以制备N-乙基-(1S，2S，5R)_2-异丙基-5-甲基环己甲酰 胺。
9.如权利要求6所述的方法，所述方法还包括通过与醇反应使新-薄荷酸或新_薄 荷酰氯衍生化，以制备新_薄荷羧酸酯，其中所述醇优选为1，2-乙二醇或1，2，3-丙三醇， 以分别制备(lS，2S，5R)-2-异丙基-5-甲基环己甲酸2-羟基乙酯(新-WS-4)和(1S，2S， 5R)-2-异丙基-5-甲基环己甲酸2，3-二羟基丙酯(新-WS-30)。
10.一种制备具有1S，2S，5R构型的新-薄荷基中间体和衍生物的方法，所述方法包括(a)使乙酸新-薄荷酯经历包含碱的水解条件以获得新_薄荷醇，其中乙酸新_薄荷酯 经由下列步骤由具有1R，2S，5R构型的1-薄荷醇制备(i)使ι-薄荷醇与甲苯磺酰氯反应以获得甲基苯磺酸薄荷酯，所述甲基苯磺酸薄荷酯 接着与乙酸钠反应，或者( )在包含乙酸、三苯基膦(Ph3P)和偶氮二甲酸二乙酯(EtO2C-N = N-CO2Et)的介质 中，使1-薄荷醇反应，以及(b)将得自步骤(a)的新-薄荷醇衍生化以获得具有凉爽剂特性的新-薄荷酯，所述衍 生化优选包括所述新-薄荷醇与衍生化试剂之间的反应，所述衍生化试剂选自羧酸、羧酸 酐、二元羧酸酐或羧酰氯。
11.如权利要求10所述的方法，其中所述衍生化试剂包括下列中的一种或它们的混合 物乳酸、丙酮酸、琥珀酸、2-乙酰氧基丙酰氯、和琥珀酸酐。
12.薄荷烷衍生物的具有1S，2S，5R构型的新异构体，所述薄荷烷衍生物选自具有凉爽 剂特性的薄荷酯、薄荷醚、薄荷羧酸酯或薄荷酰胺。
13.如权利要求12所述的薄荷酯或薄荷醚衍生物的新异构体，所述新异构体选自乳酸 新_薄荷酯、乙酸乳酸新_薄荷酯、丙酮酸新_薄荷酯、琥珀酸新_ 一薄荷酯和3-(新-薄 荷氧基)-1，2_丙二醇。
14.如权利要求12所述的薄荷酰胺衍生物的新异构体，所述新异构体具有下列通式
15.一种施用于口腔、咽喉或皮肤的产品，所述产品包含一定量的向所述口腔、咽喉 或皮肤有效赋予清凉感觉的新_薄荷烷衍生物，所述新_薄荷烷衍生物选自新-薄荷酯、 新_薄荷醚、新_薄荷羧酸酯或新_薄荷酰胺。
16.如权利要求15所述的产品，所述产品包含比率在1 99至99 1范围内的新-薄 荷酯、新_薄荷醚、新_薄荷羧酸酯、或新_薄荷酰胺化合物与相应1-异构体的共混物。
17.如权利要求15所述的产品，所述产品选自用于口腔、咽喉、健康和个人护理的组合 物、可食用的组合物、以及风味剂或香料组合物，优选为选自下列的形式洗口液、含漱剂、 洁齿剂、牙膏、牙科用锭、牙粉、牙科用溶液、口香糖、牙线或洁牙带、牙签、润喉片、咳嗽糖 浆、解酸片和助消化剂。
18.包含新-薄荷酯、新-薄荷醚、新_薄荷酰胺或新_薄荷羧酸酯化合物的产品向口 腔、咽喉或皮肤提供清凉功效的用途。
全文摘要
本发明提供了制备各种环己烷基凉爽剂异构体的合成途径，所述凉爽剂异构体包括例如薄荷酯和薄荷酰胺衍生物，尤其是在酰胺氮上被例如芳环或芳基部分取代的那些。此类结构具有高度的清凉效力和持久的感觉效应，这使得它们可用于多种消费品中。一种合成途径涉及薄荷伯酰胺与芳基卤化物的铜催化偶联反应，此类反应在磷酸钾和水的存在下进行的最好。采用此合成途径可制备特定的异构体，包括具有与l-薄荷醇相同构型的薄荷酰胺异构体和新型的异构体，如在酰胺(C-1)位置上具有相反立体化学的新异构体。所述新异构体出乎意料地具有强力并且持久的清凉效应。还提供了可用作凉爽剂的其它薄荷基衍生物新异构体的制备方案，所述薄荷基衍生物包括酯、醚、羧酸酯和其它N-取代的酰胺。
文档编号C07C231/08GK102123982SQ200980131731
公开日2011年7月13日 申请日期2009年8月13日 优先权日2008年8月15日
发明者格雷戈里·马克·邦克, 约翰·克里斯蒂安·霍特, 肯尼思·爱德华·耶尔姆 申请人:宝洁公司