专利名称：具有腺苷摄取抑制作用的取代的苯基环己烷甲酰胺的制作方法
技术领域：
本发明涉及具有腺苷摄取抑制作用的取代的苯基环己烷甲酰胺，其制备方法及其在药物、特别是治疗局部缺血性脑疾病药物中的应用。
腺苷是一种具有细胞保护活性的内原性效应器，尤其是在氧气和底物供应受限制的细胞损伤情况下，例如局部缺血、中风和脑外伤。腺苷的神经保护作用主要是通过抑制突触前谷氨酸释放和限制突触后去极化实现的。这就预防了毒性钙通过NMDA受体流入突触后神经细胞。在局部缺血或氧过少的情况下，腺苷在CNS中的细胞外浓度显著地增加。
腺苷摄取抑制剂的神经保护、抗惊厥、止痛和引起睡眠的可能性有多种适应征，因为它们通过抑制腺苷的细胞摄取增强其固有的作用。因此，腺苷摄取抑制剂可以经口或静脉内给药，以预防和治疗脑局部缺血、中风、再灌注损伤、脑外伤、水肿、痉挛、癫痫、呼吸停止、心搏停止、Reye氏综合征、脑血栓形成、栓子、肿瘤、出血、脑脊髓炎、积水性脑炎、脊髓损伤、手术后脑损伤、在青光眼、局部缺血、氧过少、水肿或外伤后的视网膜或光神经损伤，以及治疗精神分裂症、睡眠障碍和疼痛(Cerebrovasc.Brain Metab.Rev.1992，4，364-369；Drug Dev.Res.1993，28，410-415；Science 1997，276，1265-1268；″Adenosine in the Nervous System″，Ed.TrevorStone，Academic Press Ltd.1991，217-227；Ann.Rep.Med.Chem.1998，33，111-120)。
腺苷摄取抑制剂还可以用于加强核碱、核苷或核苷酸抗代谢剂在癌症化疗和抗病毒(例如HIV)化疗中的作用(Curr.Med.Chem.1997，4，35-66)。
EP-A-0 611 767和EP-A-0 725 064公开了可用于治疗动脉粥样硬化和/或再狭窄的苯基环己基甲酰胺。
本发明涉及通式(I)化合物及其盐， 其中A、D、E和G相同或不同，并且表示CH基团或氮原子，L1和L2相同或不同，并且彼此独立地表示一个或多个选自氢、卤素、羟基、羧基、氰基、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷氧基或(C1-C6)-烷氧羰基的基团，R1表示-CH2-OH基团，或者表示式-CO-NR4R5基团，其中R4和R5相同或不同，并且各自表示氢或(C1-C6)-烷基，R2表示(C3-C8)-环烷基，表示任选地被氧或硫原子或者被NR6基团间隔的(C1-C8)-烷基，表示4-至8-元饱和杂环，该杂环通过氮原子与咪唑环相连，并且任选地含有另外的氧原子或硫原子，或者表示4-至8-元饱和杂环，其中含有式NR7基团，并任选地还含有氧原子或硫原子，其中(C3-C8)-环烷基，任选地被氧原子或硫原子间隔的(C1-C8)-烷基，通过氮原子与咪唑环相连并且任选地含有另外的氧原子或硫原子的4-至8-元饱和杂环，和任选地(C1-C8)-烷基，该基团被NR6基团间隔，以及任选地4-至8-元饱和杂环，该基团含有式NR7基团和任选地还含有氮、氧或硫原子，所有这些基团都被一至三个羟基和/或被式NR8R9基团取代，其中
R6和R7相同或不同，并且各自表示氢、(C1-C6)-烷基、羟基-(C1-C6)-烷基或(C3-C7)-环烷基，R8和R9相同或不同，并且表示氢、(C1-C6)-烷基或(C3-C7)-环烷基，或者R8和R9与氮原子一起形成4-至8-元饱和杂环，该杂环可以任选地还含有氧原子或硫原子或式NR10基团，其中R10表示氢、(C1-C6)-烷基或(C3-C7)-环烷基，并且R3表示苯基-、萘基-、嘧啶基-、吡啶基-、呋喃基-或噻吩基环，其中所述环任选地被选自下列的基团单-或多取代卤素、羟基、羧基、氰基、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷氧基或(C1-C6)-烷氧羰基。
本发明化合物生理上可接受的盐可以是本发明物质与无机酸、羧酸或磺酸的盐。特别优选的是例如与下列酸的盐盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、乙磺酸、甲苯磺酸、苯磺酸、萘磺酸、乙酸、丙酸、乳酸、酒石酸、柠檬酸、富马酸、马来酸或苯甲酸。
本发明通式(I)化合物可以以不同的立体异构形式出现，它们可以是影像和镜像(对映体)，或者它们不是影像和镜像(非对映体)。本发明涉及对映体和非对映体及其各自的混合物。外消旋形式，例如非对映体可以按照已知的方式分离成立体异构单一的组分。
此外，某些化合物可以以互变异构形式存在。这对于本领域专业人员来说是已知的，并且这样的化合物也包括在本发明范围内。
(C1-C8)-烷基、C1-C6-烷基等表示具有1-8或1-6个碳原子的直链或支链烷基。可以提及的实例是甲基、乙基、正丙基、异丙基、叔丁基、正戊基和正己基。优选的是具有1-4个碳原子(C1-C4)的直链或支链烷基。特别优选的是具有1-3个碳原子(C1-C3)的直链或支链烷基。
被氧原子或硫原子间隔、并且被一至三个羟基和/或被式-NR8R9基团取代的(C1-C8)-烷基、(C1-C6)-烷基等表示，例如1，3-二羟基-丙-2-氧基-甲基、2-羟基-乙氧基-甲基、2-羟基-丙-1-氧基-甲基、3-羟基-丙-1-氧基-甲基、吗啉-4-基-甲基、哌啶-1-基甲基、2-氨基-乙基、2-二甲氨基-乙基或二乙氨基-甲基。
被NR6基团间隔并且任选地被一至三个羟基和/或被式-NR8R9基团取代的(C1-C8)-烷基、(C1-C6)-烷基等表示，例如N-(2-羟基-乙基)-氨基甲基、N-(2-羟基-乙基)-N-甲基-氨基甲基或N，N-二-(2-羟基-乙基)-氨基甲基。
羟基-(C1-C6)-烷基或羟基-(C1-C4)-烷基表示具有1-6或1-4个碳原子的直链或支链烷基。可以提及的实例是羟甲基、2-羟基-乙基、2-羟基-丙-1-基、3-羟基-丙-1-基、3-羟基-丙-2-基、2-羟基-丁-1-基、5-羟基-戊-1-基和6-羟基-己-1-基。优选的是2-羟基-乙基。
(C1-C6)-烷氧基表示具有1-6个碳原子的直链或支链烷氧基。可以提及的实例是甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、叔丁氧基、正戊氧基和正己氧基。优选的是具有1-4个碳原子(C1-C4)的直链或支链烷氧基。特别优选的是具有1-3个碳原子(C1-C3)的直链或支链烷氧基。
(C1-C6)-烷氧羰基表示具有1-6个碳原子的直链或支链烷氧羰基。可以提及的实例是甲氧羰基、乙氧羰基、正丙氧羰基、异丙氧羰基和叔丁氧羰基。优选的是具有1-4个碳原子(C1-C4)的直链或支链烷氧羰基。特别优选的是具有1-3个碳原子(C1-C3)的直链或支链烷氧羰基。
(C3-C8)-环烷基、(C3-C7)-环烷基等在本文中表示环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基或环辛基。优选的是环丙基、环戊基和环己基。
卤素在本文中通常表示氟、氯、溴和碘，优选氟、氯和溴。特别优选氟和氯。
在本发明上下文中，通过氮原子连接并任选地含有另外的氧或硫原子的4-至8-元(优选5-至7-元)饱和杂环表示，例如吡咯烷-1-基、哌啶-1-基、吗啉-4-基、硫代吗啉-4-基或1H-六氢吖庚因-1-基。
在本发明上下文中，含有式NR7基团并任选地还含有氮、氧或硫原子的4-至8-元(优选5-至7-元)饱和杂环表示，例如吡咯烷-2-基、1-甲基-吡咯烷-2-基、吡咯烷-3-基、吡唑烷-1-基、哌啶-2-基、1-异丙基-哌啶-3-基、吗啉-2-基、4-环己基-哌嗪-1-基、硫代吗啉-3-基、1-乙基-1H-六氢吖庚因-3-基或4-甲基-1H-六氢-1，4-二氮杂-1-基。该杂环可以通过环碳原子或环氮原子与咪唑环相连。
优选具有通式(I′)所示绝对构型的通式(I)化合物 本发明化合物可以以(A)至(D)四种不同的相对构型存在 优选的是构型(D)。
还优选其中R1表示式CO-NR4R5基团的通式(I)化合物，其中R4和R5分别如上所定义。此外，优选其中R2含有碱性氮原子的通式(I)化合物。
碱性氮原子应理解为当化合物在含水标准条件下质子化之后，pKa值大于6的氮原子。
特别优选的是如下的本发明通式(I)化合物及其盐，其中A、D、E和G各表示CH基团，或者A、D、E和G中的一个表示氮原子、而其他的各自表示CH-基团，L1和L2相同或不同，并且彼此独立地表示一个或多个选自氢、氟、氯、氰基、三氟甲基或三氟甲氧基的基团，R1表示-CH2-OH基团，或者表示式-CO-NR4R5基团，其中R4和R5相同或不同，并且各自表示氢或(C1-C3)-烷基，R2表示(C3-C7)-环烷基，表示任选地被氧或硫原子或者被NR6基团间隔的(C1-C6)-烷基，表示5-至7-元饱和杂环，该杂环通过氮原子与咪唑环相连，并且任选地含有另外的氧原子或硫原子，或者表示5-至7-元饱和杂环，其中含有式NR7基团，并任选地还含有氧原子或硫原子，其中(C3-C7)-环烷基，任选地被氧原子或硫原子间隔的(C1-C6)-烷基，通过氮原子与咪唑环相连并且任选地含有另外的氧原子或硫原子的5-至7-元饱和杂环，和任选地(C1-C6)-烷基，该基团被NR6基团间隔，以及任选地5-至7-元饱和杂环，该基团含有式NR7基团和任选地还含有氮、氧或硫原子，所有这些基团都被一个羟基和/或被式NR8R9基团取代，其中R6和R7相同或不同，并且各自表示氢、(C1-C4)-烷基、羟基-(C1-C4)-烷基或(C3-C6)-环烷基，R8和R9相同或不同，并且表示氢、(C1-C4)-烷基或(C3-C6)-环烷基，或者R8和R9与氮原子一起形成5-至7-元饱和杂环，该杂环可以任选地还含有氧原子或硫原子或式NR10基团，其中R10表示氢、(C1-C4)-烷基或(C3-C6)-环烷基，并且R3表示苯基、吡啶基或噻吩基环，这些环任选地被选自氟、氯、氰基、三氟甲基或三氟甲氧基的基团单-或多取代。
尤为特别优选的是如下的通式(I)化合物及其盐，其中A、D和E各表示CH基团，G表示氮原子或CH基团，L1和L2各自为氢，R1表示式-CO-NR4R5基团，其中R4和R5表示氢，R2表示任选地被氧原子间隔的(C1-C4)-烷基，或者表示4-R7-哌嗪-1-基，其中任选地被氧原子间隔的(C1-C4)-烷基被一个羟基或者被式-NR8R9基团取代，其中R7表示氢、(C1-C4)-烷基或(C3-C6)-环烷基，R8和R9相同或不同，并且表示氢、(C1-C4)-烷基或(C3-C6)-环烷基，或者R8和R9与氮原子一起形成吗啉基，并且R3表示苯基。
此外发现了通式(I)化合物的制备方法，其特征在于在惰性溶剂中，根据R11的定义任选地在碱存在下，先将通式(II)化合物与通式(III)化合物反应， 其中L2如上所定义，T表示(C1-C4)-烷基，优选甲基或叔丁基，并且V表示合适的离去基团，例如卤素、甲磺酸基或甲苯磺酸基，优选溴， 其中A、D、E、G和L1如权利要求1中所定义，并且R11与权利要求1中R2的定义相同，其中氨基-和羟基官能团任选地被合适的氨基或羟基保护基保护，生成通式(IV)化合物， 其中R11、A、D、E、G、L1、L2和T分别如上所定义，之后使用酸或碱将其转化为相应的通式(V)的羧酸， 其中R11、A、D、E、G、L1和L2各自如上所定义，然后，按照已知方法，在惰性溶剂中，将通式(V)化合物与通式(VI)化合物反应进行活化， 其中R1和R3如上所定义，以及，任选地，如果R11带有上述保护基之一，则或是在水解成酸即(IV)→(V)的过程中，或是在与通式(VI)化合物反应之后，通过常规方法除去保护基，或者[B]如果R2表示通过氮原子与咪唑环直接相连的饱和杂环，则上述通式(II)化合物首先在惰性溶剂中与通式(IIIa)化合物反应， 其中
A、D、E、G和L1如上所定义，和Y表示卤素或甲磺酸基，优选氯、溴或甲磺酸基，形成相应的通式(VII)化合物， 其中Y、A、D、E、G、L1、L2和T各自如上所定义，然后将通式(VII)化合物与通式(VIII)化合物反应，HNR12R13(VIII)其中R12和R13与氮原子一起形成R2所定义的杂环，得到通式(IX)化合物 其中A、D、E、G、L1、L2、R12、R13和T各自如上所定义，之后，如在[A]中所述，通过水解，将通式(IX)化合物转化成为相应的通式(X)羧酸， 其中A、D、E、G、L1、L2、R12和R13各自如上所定义，并且随后将这些化合物按照由羧酸与胺制备酰胺的已知方法，与通式(VI)化合物反应进行活化，并且任选地通过与酸反应将其转化成相应的盐。
通过下列反应方案可以举例说明本发明的方法 在本发明中，合适的氨基保护基是肽化学中所用的常规氨基保护基。
优选的氨基保护基包括苄氧羰基、3，4-二甲氧基苄氧羰基、3，5-二甲氧基苄氧羰基、2，4-二甲氧基苄氧羰基、4-甲氧基苄氧羰基、4-硝基苄氧羰基、2-硝基苄氧羰基、2-硝基-4，5-二甲氧基苄氧羰基、甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、异丙氧羰基、丁氧羰基、异丁氧羰基、叔丁氧羰基、烯丙氧羰基、乙烯氧羰基、2-硝基苄氧羰基、3，4，5-三甲氧基苄氧羰基、环己氧羰基、1，1-二甲基乙氧羰基、金刚烷基羰基、邻苯二甲酰基、2，2，2-三氯乙氧羰基、2，2，2-三氯-叔丁氧羰基、薄荷基氧羰基、苯氧羰基、4-硝基苯氧羰基、芴基-9-甲氧羰基、甲酰基、乙酰基、丙酰基、新戊酰基、2-氯乙酰基、2-溴乙酰基、2，2，2-三氟乙酰基、2，2，2-三氯乙酰基、苯甲酰基、4-氯苯甲酰基、4-溴苯甲酰基、4-硝基苯甲酰基、苯二甲酰亚氨基、异戊酰基或苄氧基亚甲基、4-硝基苄基、2，4-二硝基苄基或4-硝基苯基。优选的伯胺保护基是邻苯二甲酰亚胺。优选的仲胺保护基是苄氧羰基和叔丁氧羰基。
氨基保护基可以按照本身已知的方法除去，例如在氢解、酸性或碱性条件下，优选在使用酸例如盐酸或三氟乙酸，在惰性溶剂例如乙醚、二噁烷和二氯甲烷中除去。
在上面定义中的羟基保护基通常是下列保护基三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、三异丙基甲硅烷基、叔丁基-二甲基甲硅烷基、二甲基thexyl甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基、三甲基甲硅烷基乙氧羰基、苄基、三苯基甲基(三苯甲基)、一甲氧基三苯甲基(MMTr)、二甲氧基三苯甲基(DMTr)、苄氧羰基、2-硝基苄基、4-硝基苄基、2-硝基苄氧羰基、4-硝基苄氧羰基、叔丁氧羰基、4-甲氧基苄基、4-甲氧基苄氧羰基、甲酰基、乙酰基、三氯乙酰基、2，2，2-三氯乙氧羰基、2，4-二甲氧基苄基、2，4-二甲氧基苄氧羰基、甲氧基甲基、甲硫基甲基、甲氧基乙氧基甲基、[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]-甲基、2-(甲硫基甲氧基)乙氧羰基、四氢吡喃基、苯甲酰基、N-琥珀酰亚氨基、4-甲基苯甲酰基、4-硝基苯甲酰基、4-氟苯甲酰基、4-氯苯甲酰基或4-甲氧基苯甲酰基。优选的是叔丁基-二甲基甲硅烷基。
羟基保护基可以按照本身已知的方法除去，例如使用酸或碱，或者通过加入四丁基氟化铵，或者在羧酸的水解过程中除去。
该方法合适的溶剂是在反应条件下不发生变化的常规有机溶剂。这些溶剂包括醚类如乙醚、二噁烷、四氢呋喃、甘醇二甲醚，或者烃类如苯、甲苯、二甲苯、己烷、环己烷或者矿物油馏分，或者卤代烃如二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、二氯乙烷、三氯乙烷或氯苯，或者乙酸乙酯、吡啶、二甲基亚砜、二甲基甲酰胺、六甲基磷酸三酰胺、乙腈、丙酮或硝基甲烷。还可以使用上述溶剂的混合物。对于方法[A](II)+(III)→(IV)，优选的溶剂是乙醚、四氢呋喃和二甲基甲酰胺。特别优选的是二甲基甲酰胺。
在本发明方法中适用的碱通常是无机或有机碱。优选的碱包括碱金属氢氧化物例如氢氧化钠或氢氧化钾，碱土金属氢氧化物例如氢氧化钡，碱金属碳酸盐例如碳酸钠、碳酸钾或碳酸铯，碱土金属碳酸盐例如碳酸钙，或碱金属或碱土金属醇盐例如甲醇钠或甲醇钾、乙醇钠或乙醇钾或叔丁醇钾，或者有机胺(三烷基(C1-C6)胺)例如三乙胺，或者杂环如1，4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷(DABCO)、1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯(DBU)、吡啶、二氨基吡啶、甲基哌啶或吗啉。还可以使用碱金属例如钠，或其氢化物例如氢化钠作为碱。优选的是氢化钠、碳酸钾、碳酸铯、三乙胺、三甲胺、吡啶、叔丁醇钾、DBU或DABCO。对于步骤[A](II)+(III)→(IV)，尤其特别优选的是使用氢化钠。
通常，碱的用量以1mol式(II)化合物计为0.05mol至10mol，优选1mol至2mol。
按照本发明，方法(II)+(III)→(IV)通常在-20℃至+60℃、优选在0℃至+60℃进行。
按照本发明，方法(II)+(III)→(IV)通常在大气压下进行。但是该方法也可以在升高或降低的压力(0.5-5bar)下进行。
羧酸酯的水解是按常规方法进行的，即，在惰性溶剂中用常规的碱进行处理，在此，先形成的盐用酸处理使其转化为游离羧酸，或者如果是叔丁酯，则用酸处理。
水解用的合适的碱是常规的无机碱，优选包括碱金属氢氧化物或碱土金属氢氧化物如氢氧化钠、氢氧化锂、氢氧化钾或氢氧化钡，或者碱金属碳酸盐如碳酸钠或碳酸钾或碳酸氢钠。特别优选的是使用氢氧化钠或氢氧化锂。
合适的酸通常是三氟乙酸、硫酸、氢氯酸、氢溴酸和乙酸或其混合物，任选地可加入水。如果是叔丁酯，则优选氢氯酸或三氟乙酸，如果是甲酯则优选盐酸。
适于水解用的溶剂是水或水解常用的有机溶剂。优选的溶剂包括醇如甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇或丁醇，或者醚如四氢呋喃或二噁烷，二甲基甲酰胺、二氯甲烷或二甲基亚砜。还可以使用上述溶剂的混合物。优选水/四氢呋喃，并且如果是与三氟乙酸反应则优选二氯甲烷，并且如果是与氢氯酸反应则优选四氢呋喃。乙醚或水。
水解通常在0℃-100℃的温度范围内进行。
通常，水解在大气压下进行，当然，也可以在升高或降低的压力(0.5-5bar)下进行。
在进行水解时，通常碱或酸的用量以1mol酯计为1mol至100mol，优选1.5mol至40mol。
通常，用将羧酸(V)转化为相应的酰卤、优选酰氯使其活化，或者用常规的缩合剂予活化，该活化可以就地进行，也可以通过分离出活化的羧酸衍生物进行。酰卤可以用常规方法进行制备，例如可以提及的是，使用草酰氯或亚硫酰氯。
优选的用于形成酰胺的助剂是缩合剂。在这里优选使用常规缩合剂例如碳二亚胺如N，N’-二乙基-、N，N’-二丙基-、N，N’-二异丙基-、N，N’-二环己基碳二亚胺、N-(3-二甲氨基异丙基)-N’-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC)、或羰基化合物如羰基二咪唑、或1，2-噁唑鎓(oxazolium)化合物如2-乙基-5-苯基-1，2-噁唑鎓-3-硫酸盐或2-叔丁基-5-甲基-异噁唑鎓(isoxazolium)-高氯酸盐、或酰氨基化合物如2-乙氧基-1-乙氧羰基-1，2-二氢喹啉、或丙烷膦酸酐、或氯甲酸异丁酯、或二-(2-氧代-3-噁唑烷基)-磷酰氯或六氟磷酸苯并三唑基氧基-三-(二甲氨基)鏻，以及使用碱金属碳酸盐例如碳酸钠或碳酸氢钠和碳酸钾或碳酸氢钾、或有机碱例如三烷基胺如三乙胺、N-乙基吗啉、N-甲基哌啶或二异丙基乙胺作为碱。特别优选的是EDC、N-甲基吗啉和1-羟基苯并三唑的混合物。对于形成酰胺来说，优选的溶剂是二氯甲烷和DMF。
通式(II)、(IIIa)、(VI)和(VIII)化合物是已知的，或者可以按照常规方法制备(参见EP-A-0 725 061，EP-A-0 725 064)。
多数通式(III)化合物是新的，并且如果R11不是通过N直接连接的杂环，则可以如下反应进行制备将通式(XI)化合物与通式(XII)化合物反应 其中A、D、E、G和L1各自如上所定义，R11-CO2H(XII)其中R11如上所定义，同时除去反应中的水，并任选地在酸、优选PPA、HCl和p-TsOH存在下进行(还可参见J.Org.Chem.1941，6，25 ff和Bull.Soc.Chim.Fr.1991，128，255-259)，并且，如果R11表示上面列出的R2基团之一，该基团还可任选地带有保护基，则首先在隋性溶剂中将通式(XI)化合物与通式(XIII)反应，HO-R14-CO2H(XIII)其中R14表示(C1-C8)-亚烷基，转化为通式(XIV)化合物， 其中A、B、D、G、R14和L1各自如上所定义，然后用卤素、甲磺酸基或甲苯磺酸基取代羟基，产生通式(XV)化合物， 其中R14、A、D、E、G和L1如上所定义，和Z表示卤素、甲磺酸基或甲苯磺酸基，并且将这些化合物与通式(XVI)的胺反应，R8R9NH(XVI)其中R8和R9各自如上所定义，(还可参见J.Am.Chem.Soc.1948，70，3406；J.Heterocycl.Chem.1969，759-60)。
该方法合适的溶剂是在反应条件下不发生变化的常规有机溶剂。这些溶剂优选包括醚类如乙醚、二噁烷、四氢呋喃、甘醇二甲醚，或者烃类如苯、甲苯、二甲苯、己烷、环己烷或者矿物油馏分，或者卤代烃如二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、二氯乙烷、三氯乙烷或氯苯，或者乙酸乙酯、三乙胺、吡啶、二甲基亚砜、二甲基甲酰胺、六甲基磷酸三酰胺、乙腈、丙酮或硝基甲烷。还可以使用上述溶剂的混合物。优选的溶剂是二氯甲烷、四氢呋喃和二甲基甲酰胺。
在本发明方法中适用的碱通常是无机或有机碱。优选的碱包括碱金属氢氧化物例如氢氧化钠或氢氧化钾，碱土金属氢氧化物例如氢氧化钡，碱金属碳酸盐例如碳酸钠、碳酸钾或碳酸铯，碱土金属碳酸盐例如碳酸钙，或碱金属或碱土金属醇盐例如甲醇钠或甲醇钾、乙醇钠或乙醇钾或叔丁醇钾，或者有机胺(三烷基(C1-C6)胺)例如三乙胺，或者杂环如1，4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷(DABCO)、1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯(DBU)、吡啶、二氨基吡啶、甲基哌啶或吗啉。还可以使用碱金属例如钠，或其氢化物例如氢化钠作为碱。优选的是氢化钠、碳酸钾、三乙胺、三甲胺、吡啶、叔丁醇钾、DBU或DABCO。
通常，碱的用量以1mol式(XV)化合物计为0.05mol至10mol，优选1mol至2mol。
本发明方法通常在-50℃至+100℃、优选在-30℃至+60℃进行。
本发明方法通常在大气压下进行。但是该方法也可以在升高或降低的压力(0.5-5bar)下进行。
通式(XI)、(XII)、(XIII)和(XVI)化合物本身是已知的，或者可以按照常规方法制备。
某些通式(XIV)和(XV)化合物是新的，它们可以例如如上所述进行制备。
通式(IV)、(V)、(VII)、(IX)和(X)化合物及其盐是新的，并且可以如上所述进行制备。
本发明通式(I)化合物和其类似物出人意料地具有不可预见的、有用的药理活性谱，以及改善的水溶解性。
已经发现，本发明化合物抑制腺苷的摄取。
它们可以经口或静脉内给药，以预防和治疗脑局部缺血、中风、再灌注损伤、脑外伤、水肿、痉挛、癫痫、呼吸停止、心搏停止、Reye氏综合征、脑血栓形成、栓子、肿瘤、出血、脑脊髓炎、积水性脑炎、脊髓损伤、手术后脑损伤、在青光眼、局部缺血、氧过少、水肿或外伤后的视网膜或光神经损伤，以及治疗精神分裂症、睡眠障碍和疼痛。
由于它们具有改善的水溶解性，本发明化合物尤其适于静脉内给药。试验系统1.测定溶解度为了测定溶解度，使用沉淀方法将10mg试验物质完全溶解在50μl DMSO(储液)中。将20μl该溶液加入2000μl生理盐水中。该溶液在25℃，于ThermomixerComfort(Eppendorf公司)中、以1400rpm的转速振摇24小时，使其平衡。
使用得自Heraeus公司的Biofuge 15，以14000rpm的转速离心5分钟，分离出沉淀的试验物质。1300μl上清液用得自Beckmann公司的Microfuge，以45000rpm＝125000g的转速再离心一次。
然后用1000μl DMSO稀释10μl该离心上清液，并通过HPLC测量该溶液(Hewlett Packard 1090，方法100％pH＝4的PBS-缓冲液至10％缓冲液/90％乙腈梯度洗脱15分钟，柱RP18；pH＝4的PBS-缓冲液是用磷酸缓冲液调节至pH＝4的生理盐水溶液)。
使用校准曲线，将所测量的HPLC-测定的峰面积转化为物质浓度。为了得到校准曲线，将20μl储液依次用DMSO稀释，得到从2.5mg/l至2000mg/l的5个浓度。这些溶液也进行HPLC测定(方法同上)，并将峰面积作为浓度函数绘图。
经该方法测定的实施例3和5的溶解度分别是176和16mg/l。2.本发明化合物与小牛皮质腺苷运输蛋白的结合如下研究本发明物质影响腺苷摄取系统的能力首先测定所选择物质与CNS腺苷运输蛋白结合的亲合力，然后测定该物质对腺苷摄取功能的抑制作用。
对于结合试验，使用小牛脑皮质的膜制剂，它是相关的腺苷运输器。如下测定结合亲合力(Ki值)测量在所讨论的结合位点特异性放射标记配体被试验物质的置换[硝基苄硫基肌苷(NBTI)]。结合位点是与实际运输过程相关的运输蛋白上的结合位点。因此，在该试验中，试验物质的结合导致可以计量的已结合放射活性NBTI的释放，由此可以测定Ki值(J.Neurochemistry 1982，39，184-191)。
实施例3和5抑制NBTI结合，其Ki值分别是2nM。3.本发明化合物在小牛皮质突触小体中抑制腺苷摄取对于腺苷摄取功能试验，使用小牛脑皮质的突触小体制剂，它是所讨论的腺苷运输器。突触小体是细胞外的、功能性活性小泡，是用剪切力由皮质组织获得的，并且仍然具有完整的突触结性质。通过测量特异性放射标记的“底物”腺苷摄取到突触小体中的抑制作用，测定抑制活性(IC50值)(J.Neurochemistry 1990，55，541-550)。
实施例3和5抑制腺苷摄取到突触小体中的IC50值分别是8nM和14nM。
在中脑动脉(tMCA-O)和硬膜下血肿(SDH)的短暂闭合动物模型中测定本发明化合物的神经保护活性。4.tMCA-O啮齿动物模型(大鼠)模仿人的中风或循环停止的病理生理和脑病理(栓子形成、血栓形成、血管痉挛、心搏停止、迅速和突然地血压降低、严重失血等)，随后再循环(按照下述文献中的方法改进J.Cereb.Blood Flow Metab.1997，17，1066-1073)。
在全身麻醉(吸入麻醉剂异氟烷)下，在脊位置，刮去颈前部靠下区域的毛，将头固定，对皮肤消毒，并沿着器官中间切开颈部。直接切割右侧颈部肌肉，并与皮肤一起拉向一侧(牵开器)，以使颈总动脉清晰可见。颈总动脉露向头上，达到其分支成颈内动脉和颈外动脉处。使用外科缝线材料，将颈总动脉(接近于胸部)和颈外动脉系住。用小夹子使颈内动脉暂时闭合。打开颈总动脉，将带有圆形尖和长度1cm的硅酮滚轴式骨针的尼龙单丝穿过颈总动脉，并在打开小夹子后进一步穿过颈内动脉，以封闭中脑动脉出口。使用两个临时缝线环将丝线固定在颈内动脉中。1小时后，拉出丝线，并解开颈内动脉和颈总动脉的结。血液经对侧肌肉系统供给。
直接开始再灌注给药。手术伤口进行手术护理。在手术和给药(输注)过程中，用热板保持体温恒定。
手术后存活2天后，采用脑组织学一节的系列方法，借助计算机支持的图象分析系统，测定脑梗塞体积。分别对皮层、纹状体、海马和其他脑区域中的梗塞大小进行评价。
与对照组动物相比，剂量为0.001mg/(kg×h)(静脉输注)的实施例3和5分别使梗塞体积减小81％和91％。5.大鼠的硬膜下血肿(SDH)啮齿动物模型(大鼠)模仿人的具有硬膜下血肿的钝颅脑损伤并发展成为硬膜下血肿的病理生理和脑病理(Neurosurgery 1990，27，433-439)。
在麻醉下，给动物单侧硬膜下注射其自己的血液。在血肿情况下形成梗塞。按照不同的时间表并通过不同的给药途径(静脉内、腹膜内)给药。如在大鼠短时灶性缺血模型中描述了梗塞大小的测定(tMCA-O)。
与对照组动物相比，剂量为0.001mg/(kg×h)(静脉输注)的实施例3和4分别使梗塞体积减小30％和45％。
新的活性化合物可以按照已知方式，使用惰性、无毒、可药用载体或溶剂，转化为常规的制剂，例如片剂、包衣片、小丸、粒剂、气溶胶、糖浆、乳液、悬浮液和溶液。在任何情况下，治疗活性化合物在整个混合物中的含量为约0.0001至90％(重量)，优选0.0001至1.0％(重量)浓度，即足以达到所述剂量范围的量。
例如，通过用溶剂和/或赋形剂，任选地使用乳化剂和/或分散剂使活性化合物增量来制备制剂，其中例如，如果所用稀释剂是水，则可以任意地使用有机溶剂作为助溶剂。
可以通过常规方式给药，优选口服、经皮或非经胃肠道给药，特别是经舌或静脉内给药。
通常，已经证明了以大约0.00001至10mg/kg、优选约0.0001至1mg/kg体重的给药量经静脉内给药以达到有效的结果是有利的。
尽管如此，如果需要，背离上述给药量可能是必须的，即根据体重或给药途径、根据个体对药物的反应、其制剂的方式和给药时间与间隔决定给药量。因此，在某些情况下，可以适当地以低于上述最低量给药，同时在其它情况下则必须超过上述上限。以较大量给药时，建议将其在一天的过程中分成几个单独的剂量给药。缩写DMF N，N-二甲基甲酰胺DMSO 二甲基亚砜PPA 多磷酸TFA 三氟乙酸THF 四氢呋喃原料按照上述方法，用R-(+)-苯基乙胺处理该混合物，使所需的对映体以盐的形式沉淀下来。吸滤出无色结晶，并从乙腈/甲醇(6∶1)中重结晶。这些结晶的X-射线分析证实为(1R，2R)-构型。产率136.9g(46％)。经后处理(如上)，得到89g(1R，2R)-2-(4-甲基苯基)-环己烷-1-甲酸。
按照与外消旋体类似的制备方法(US 5,395,840，栏17)制备该中间体。为了进行纯化，将所得混合物与乙醚一起搅拌。
MS(DCI，NH3)＝292(M+H+).1H-NMR(DMSO-d6)3.15(2H，t)；4.0(2H，t)；7.05-7.2(2H，m)；7.4-7.5(2H，m)；7.8-7.9(4H，m)；12.4(1H，br s).
合成的其余部分按照下述一般方法A、B和C进行，并且在最后一步，如下所述将邻苯二甲酰胺基裂解。
1H-NMR(DMSO-d6)0.02(6H，s)；0.83(9H，s)；3.52(2H，t)；3.75(2H，t)；4.73(2H，s)；(1H，dd)；7.90(1H，dd)；8.43(1H，dd)；12.9(1H，brs).
使用迪安-斯榻克分水器，将1，4-二噁烷-2-酮(2.04g，20mmol)和1，2-二氨基苯(2.16g，20mmol)在均三苯(150mL)中加热回流10小时。然后吸滤出冷却形成的结晶(2.94g，理论值的77％)。Rf(二氯甲烷∶甲醇10∶1)＝0.45，MS(EI)＝192(M+，20％)，148(20％)，147(40％)，132(100％)，1H-NMR(DMSO-d6)3.6(4H，s)；4.65(1H，s)；4.7(2H，s)；7.1-7.2(2H，m)；7.45(1H，d)；7.55(1H，d)；12.4(1H，br s).
一般烷基化方法[A]在典型的批处理中，在0℃，向通式(III)的咪唑(6mmol)在无水DMF(30mL)中的溶液中加入氢化钠(6.3mmol)。在室温30分钟后以及在40℃30分钟后，在0℃加入式(II)化合物(6.3mmol)，在室温搅拌反应混合物过夜。然后加入水终止反应，该混合物用乙醚萃取，有机相用硫酸钠干燥。经色谱纯化(硅胶，环己烷∶乙酸乙酯)，得到产物，产率为60-70％.
酯水解的一般方法[B]在典型的批处理中，在室温，将三氟乙酸(5mL)加入到通式(IV)的酯(T＝叔丁基；1.5mmol)在二氯甲烷(5mL)中的溶液中。2小时后，将该混合物冷却至0℃，用氢氧化钠水溶液(约30mL，2M)调节至pH＝2，并用二氯甲烷萃取。用硫酸钠干燥有机相，浓缩后得到通式(V)化合物。
形成酰胺的一般方法[C]将酸(V)(4mmol)、(S)-苯基甘氨酰胺-盐酸盐(4.2mmol)、1-羟基苯并三唑(4.4mmol)、EDC-盐酸盐(4.8mmol)和三乙胺(12mmol)在二氯甲烷(40mL)中的悬浮液在室温搅拌24-48小时。加入水，然后用二氯甲烷(在某些情况下用甲醇)萃取该混合物，有机相用硫酸钠(或硫酸镁)干燥，并经色谱纯化(硅胶，二氯甲烷∶甲醇)。得到所需产物，产率为60-80％。
与方法C类似，可以使用苯基甘氨醇(glycinol)代替苯基甘氨酰胺。制备实施例
MS(DCI，NH3)＝510(M+H+).1H-NMR(DMSO-d6)1.2-1.5(4H，m)；1.6-1.9(4H，m)；2.0(2H，br s)；2.6-3.0(6H，m)；5.1-5.2(A1H，d；B1H，d)；5.4-5.5(A2H，s；B2H，s)；6.85-7.0(4H，m)；7.1-7.3(7H，m)；7.4-7.5(1H，m)；7.55-7.65(4H，m)；8.05-8.15(A1H，d；B1H，d).
(S)-N-{(1R，2R)-{4-{[2-(2-氨基乙基)-苯并咪唑-1-基]甲基}苯基}-环己-1-基-羰基}苯基甘氨酰胺-二盐酸盐 将实施例1的原料色谱分离(硅胶，二氯甲烷∶甲醇)，得到非对映体纯的(S)-(N)-{(1R，2R)-2-{4-{2-[2-(邻苯二甲酰氨基)-乙基]-苯并咪唑-1-基}甲基}-苯基}-环己-1-基-羰基}-苯基甘氨酰胺，按照与实施例1类似的方法使其脱保护，然后将其溶解在尽可能少量的二氯甲烷中，用在乙醚中的约2当量1M-HCl处理，并浓缩。实测值C 64.21；H 6.58计算值C 63.91；H 6.49
b)2-氯甲基-1H-吡啶并[2，3-d]咪唑盐酸盐 将实施例3a的化合物(14，9g；100mmol)悬浮在25mL乙醇中，并通入干燥的HCl气直至该混合物饱和。吸滤出所得盐酸盐并减压干燥。产量18.1g(100％)。将其悬浮在100mL氯仿中，并与35mL亚硫酰氯混合。然后将该混合物减压回流24小时并趁热过滤，沉淀用氯仿洗涤并减压干燥。产量18.9g(92％)。
c)2-(吗啉-4-基-甲基)-1H-吡啶并[2，3-d]咪唑
将实施例3b化合物(13.7g；67mmol)和吗啉(28.6g；328mmol)煮沸回流3小时。将该混合物浓缩，并将残余物溶解在碳酸氢钠溶液中。该悬浮液与活性炭一起煮沸15分钟，然后趁热过滤。浓缩该混合物，然后经柱色谱纯化所得产物(硅胶(70-230目ASTM)；洗脱剂∶100∶30∶1乙酸乙酯/乙醇/三乙胺)。该产物可以从乙酸乙酯/己烷中重结晶。
d)(1R，2R)-{4-{[2-(吗啉-4-基-甲基)-1H-吡啶并[2，3-d]咪唑-1-基]甲基}-苯基}-环己烷-1-甲酸叔丁酯 在氩气氛下，将60％氢化钠的油悬浮液(2g；51.6mmol)悬浮在150mL DMF中，加入实施例3c的化合物(9.5g；43.5mmol)。将该混合物在50℃加热30分钟，形成沉淀。然后将该混合物冷却至室温，加入实施例2A的化合物(17.3g；44mmol)，然后在室温搅拌该混合物20小时。所得澄清的溶液在高真空下浓缩，并将残余物溶解在二氯甲烷/水中。分离有机相，用硫酸钠干燥并浓缩。残余物经柱色谱纯化(硅胶(70-230目ASTM)；洗脱剂∶100∶4二氯甲烷/甲醇)。产量10g(47％)，为棕色粘稠的油。
e)(1R，2R)-2-{4-{[2-(吗啉-4-基-甲基)-1H-吡啶并[2，3-d]咪唑-1-基]甲基}苯基}环己烷-1-甲酸 将实施例3d的化合物(10g；20.4mmol)、120mL二氯甲烷和100mL三氟乙酸在室温搅拌1小时。在冷却下，用浓氢氧化钠水溶液中和该混合物，分离有机相，干燥并浓缩。残余物经柱色谱纯化(洗脱剂∶二氯甲烷/甲醇100∶6)。产量7.3g(80％)，为无色非晶形固体。
f)(S)-N-{{(1R，2R)-2-{4-{[2-(吗啉-4-基-甲基)-1H-吡啶并[2，3-d]咪唑-1-基]甲基}-苯基-环己-1-基}羰基}-苯基甘氨酰胺 按照一般方法[C]，将实施例3e化合物(1.4g；3.22mmol)与一刮板尖DMAP(4-二甲氨基吡啶)反应。将产物用二氯甲烷萃取并经柱色谱纯化进行后处理(二氯甲烷/甲醇100∶6)。产量1.7g(93％)，为淡黄色粉末。1H-NMR(300MHz；CDCl3)δ[ppm]1.25-1.5(3H；br m)，1.62(1H；dq)，1.8(3H；m)，1.94(1H；dd)，2.31(1H；dt)，2.42(4H，br m)，2.67(1H；dt)，3.61(6H；m)，5.21(1H；d)，5.49(1H，br s)，5.63(2H；d+d)，5.72(1H；brs)，6.41(1H；d)，6.82(2H；d)，6.92(2H；d)，6.98(2H；d)，7.13(2H，t)，7.18(1H；t)，7.23(1H；dd)，8.03(1H；d)，8.42(1H；d)MS(DCI/NH3)[m/z]567(100，M+H)
b)(1R，2R)-2-{4-{[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯并咪唑-1-基]甲基｝-苯基｝-环己烷-1-甲酸 将实施例5a化合物(34.0g，56.0mmol)在N-甲基哌嗪(77.7mL，700mmol)中的溶液在100℃加热过夜，然后浓缩并经色谱纯化(硅胶，二氯甲烷∶甲醇＝20∶1至10∶1，Rf(10∶1)＝0.32)。得到32.0g(1R，2R)-2-{4-{[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯并咪唑-1-基]甲基}-苯基}-环己烷-1-甲酸叔丁酯，该产物在室温与盐酸(180mL，6M)反应过夜。反应混合物在pH＝7用二氯甲烷洗涤，有机相用硫酸镁干燥并经色谱纯化(硅胶，二氯甲烷∶甲醇5∶1，Rf＝0.13)，得到19g(两步反应理论值的78％)标题化合物。
MS(ESI)＝433(M+H+).1H-NMR(DMSO-d6)1.35-1.5(4H，m)；1.65-1.8(3H，m)；1.9-2.0(1H，m)；2.2(3H，s)；2.4-2.5(5H，m)；2.6-2.7(1H，m)；3.15(4H，ψt)；3.4(1H，very br s)；5.2(2H，s)；7.0-7.2(7H，m)；7.4(1H，d).
c)(S)-N-{{(1R，2R)-2-{4-{[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯并咪唑-1-基]甲基}-苯基}-环己-1-基}羰基}-苯基甘氨酰胺 将实施例5b化合物(19g，43.9mmol)、(S)-苯基甘氨酰胺盐酸盐(8.61g，46.1mmol)、1-羟基苯并三唑(7.68g，48.3mmol)、EDC盐酸盐(9.68g，50.5mmol)和三乙胺(24.5mL，175.7mmol)在二氯甲烷(1000mL)中的悬浮液在室温搅拌过周末。加入水，然后用二氯甲烷/甲醇萃取该混合物，用硫酸镁干燥提取液并浓缩。略带黄色的固体在二氯甲烷/甲醇(10∶1，220mL)中搅拌，吸滤出澄清的标题化合物并在40℃减压干燥(14.5g，59％)。Rf(二氯甲烷∶甲醇10∶1)＝0.30。
MS(4DCI，NH3)＝565(M+H+).1H-NMR(DMSO-d6)1.2-1.5(4H，m)；1.6-1.85(4H，m)；2.2(3H，s)；2.45(4H，ψt)；2.65(1H，br t)；2.8(1H，td)；3.15(4H，ψt)；5.15(1H，d)；5.2(2H，s)；6.9(2H，d)；6.95-7.2(11H，m)；7.45(1H，d)；7.6(1H，br s)；8.0(1H，d).
按照与实施例5类似的方法，使用相应的取代哌嗪，制备下面表1中所列的实施例7-10的化合物。
表1 *二氯甲烷∶甲醇∶浓氨水按照一般方法A、B和C，由实施例6A化合物开始，制备下面表2中所列的实施例11和12化合物。
表2 *二氯甲烷∶甲醇实施例13(S)-N-{{(1R，2R)-2-{4-{[2-(2-羟基乙氧基)甲基]-苯并咪唑-1-基}甲基}-苯基}-环己-1-基}羰基]-苯基甘氨酰胺 按照与实施例6A类似的方法，由实施例7A化合物开始，用TBDMS氯化物使其甲硅烷基化，然后按照一般方法A、B和C进行反应，得到标题化合物。Rf(二氯甲烷∶甲醇20∶1)＝0.20。MS(ESI)＝541(M+H+).1H-NMR(DMSO-d6)1.2-1.5(4H，m)；1.6-1.9(4H，m)；2.6-2.7(1H，m)；2.75-2.85(1H，m)；3.5(4H，s)；4.65(1H，br s)；4.6(2H，s)；5.15(1H，d)；5.55(2H，s)；6.9(2H，d)；6.95-7.2(10H，m)；7.45(1H，m)；7.6(1H，s)；7.65(1H，m)；8.05(1H，d).
按照与实施例13类似的方法，由适当的原料制备下面表3中所列实施例14至16的化合物。
表3
权利要求
1.通式(I)化合物及其盐， 其中A、D、E和G相同或不同，并且表示CH基团或氮原子，L1和L2相同或不同，并且彼此独立地表示一个或多个选自氢、卤素、羟基、羧基、氰基、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷氧基或(C1-C6)-烷氧羰基的基团，R1表示-CH2-OH基团，或者表示式-CO-NR4R5基团，其中R4和R5相同或不同，并且各自表示氢或(C1-C6)-烷基，R2表示(C3-C8)-环烷基，表示任选地被氧或硫原子或者被NR6基团间隔的(C1-C8)-烷基，表示4-至8-元饱和杂环，该杂环通过氮原子与咪唑环相连，并且任选地含有另外的氧原子或硫原子，或者表示4-至8-元饱和杂环，其中含有式NR7基团，并任选地还含有氧原子或硫原子，其中(C3-C8)-环烷基，任选地被氧原子或硫原子间隔的(C1-C8)-烷基，通过氮原子与咪唑环相连并且任选地含有另外的氧原子或硫原子的4-至8-元饱和杂环，和任选地(C1-C8)-烷基，该基团被NR6基团间隔，以及任选地4-至8-元饱和杂环，该杂环含有式NR7基团和任选地还含有氮、氧或硫原子，所有这些基团都被一至三个羟基和/或被式NR8R9基团取代，其中R6和R7相同或不同，并且各自表示氢、(C1-C6)-烷基、羟基-(C1-C6)-烷基或(C3-C7)-环烷基，R8和R9相同或不同，并且表示氢、(C1-C6)-烷基或(C3-C7)-环烷基，或者R8和R9与氮原子一起形成4-至8-元饱和杂环，该杂环还可以任选地含有氧原子或硫原子或式NR10基团，其中R10表示氢、(C1-C6)-烷基或(C3-C7)-环烷基，并且R3表示苯基-、萘基-、嘧啶基-、吡啶基-、呋喃基-或噻吩基环，其中所述环任选地被选自下列的基团单-或多取代卤素、羟基、羧基、氰基、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷氧基或(C1-C6)-烷氧羰基。
2.权利要求1的化合物及其盐，其中A、D、E和G各表示CH基团，或者A、D、E和G中的一个表示氮原子、而其他的各自表示CH基团，L1和L2相同或不同，并且彼此独立地表示一个或多个选自氢、氟、氯、氰基、三氟甲基或三氟甲氧基的基团，R1表示-CH2-OH基团，或者表示式-CO-NR4R5基团，其中R4和R5相同或不同，并且各自表示氢或(C1-C3)-烷基，R2表示(C3-C7)-环烷基，表示任选地被氧或硫原子或者被NR6基团间隔的(C1-C6)-烷基，表示5-至7-元饱和杂环，该杂环通过氮原子与咪唑环相连，并且任选地含有另外的氧原子或硫原子，或者表示5-至7-元饱和杂环，其中含有式NR7基团，并任选地还含有氧原子或硫原子，其中(C3-C7)-环烷基，任选地被氧原子或硫原子间隔的(C1-C6)-烷基，通过氮原子与咪唑环相连并且任选地含有另外的氧原子或硫原子的5-至7-元饱和杂环，和任选地(C1-C6)-烷基，该基团被NR6基团间隔，以及任选地5-至7-元饱和杂环，该杂环含有式NR7基团和任选地还含有氮、氧或硫原子，所有这些基团都被一个羟基和/或被式NR8R9基团取代，其中R6和R7相同或不同，并且各自表示氢、(C1-C4)-烷基、羟基-(C1-C4)-烷基或(C3-C6)-环烷基，R8和R9相同或不同，并且表示氢、(C1-C4)-烷基或(C3-C6)-环烷基，或者R8和R9与氮原子一起形成5-至7-元饱和杂环，该杂环可以任选地还含有氧原子或硫原子或式NR10基团，其中R10表示氢、(C1-C4)-烷基或(C3-C6)-环烷基，并且R3表示苯基、吡啶基或噻吩基环，这些环任选地被选自氟、氯、氰基、三氟甲基或三氟甲氧基的基团单-或多取代。
3.权利要求1的化合物及其盐，其中A、D和E各表示CH基团，G表示氮原子或CH基团，L1和L2各自为氢，R1表示式-CO-NR4R5基团，其中R4和R5表示氢，R2表示任选地被氧原子间隔的(C1-C4)-烷基，或者表示4-R7-哌嗪-1-基，其中任选地被氧原子间隔的(C1-C4)-烷基被一个羟基或者被式-NR8R9基团取代，其中R7表示氢、(C1-C4)-烷基或(C3-C6)-环烷基，R8和R9相同或不同，并且表示氢、(C1-C4)-烷基或(C3-C6)-环烷基，或者R8和R9与氮原子一起形成吗啉基，并且R3表示苯基。
4.(S)-N-{{(1R，2R)-2-{4-{[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯并咪唑-1-基]甲基}-苯基}-环己-1-基}羰基}-苯基甘氨酰胺及其盐，
5.制备权利要求1-4的通式(I)化合物的方法，其特征在于[A]在惰性溶剂中，根据R11的定义任选地在碱存在下，先将通式(II)化合物与通式(III)化合物反应， 其中L2如权利要求1所定义，T表示(C1-C4)-烷基，优选甲基或叔丁基，并且V表示合适的离去基团，例如卤素、甲磺酸基或甲苯磺酸基，优选溴， 其中A、D、E、G和L1如权利要求1中所定义，并且R11与权利要求1中R2的定义相同，其中氨基-和羟基官能团任选地被合适的氨基或羟基保护基保护，生成通式(IV)化合物， 其中R11、A、D、E、G、L1、L2和T分别如上所定义，之后使用酸或碱将其转化为相应的通式(V)的羧酸， 其中R11、A、D、E、G、L1和L2各自如上所定义，然后，按照已知方法，在惰性溶剂中，将通式(V)化合物与通式(VI)化合物反应， 其中R1和R3如权利要求1所定义，以及，任选地，如果R11带有上述保护基之一，则或是在水解成酸即(IV)→(V)的过程中，或是在与通式(VI)化合物反应之后，通过常规方法除去保护基，或者[B]如果R2表示通过氮原子与咪唑环直接相连的饱和杂环，则上述通式(II)化合物首先在惰性溶剂中与通式(IIIa)化合物反应， 其中A、D、E、G和L1如权利要求1所定义，和Y表示卤素或甲磺酸基，优选氯、溴或甲磺酸基，形成相应的通式(VII)化合物 其中Y、A、D、E、G、L1、L2和T各自如上所定义，然后将通式(VII)化合物与通式(VIII)化合物反应，HNR12R13(VIII)其中R12和R13与氮原子一起形成R2所定义的杂环，得到通式(IX)化合物 其中A、D、E、G、L1、L2、R12、R13和T各自如上所定义，之后，如在[A]中所述，通过水解，将通式(IX)化合物转化成为相应的通式(X)羧酸， 其中A、D、E、G、L1、L2、R12和R13各自如上所定义，并且随后将这些化合物按照由羧酸与胺制备酰胺的已知方法，与通式(VI)化合物反应，并且任选地通过与酸反应将其转化成相应的盐。
6.通式(IV)化合物及其盐， 其中A、D、E、G、L1、L2、R11和T各自如权利要求1和5中所定义。
7.通式(V)化合物及其盐， 其中A、D、E、G、L1、L2和R11各自如权利要求1和5中所定义。
8.通式(VII)化合物及其盐， 其中A、D、E、G、L1、L2、Y和T各自如权利要求1和5中所定义。
9.通式(IX)化合物及其盐， 其中A、D、E、G、L1、L2、R12、R13和T各自如权利要求1和5中所定义。
10.通式(X)化合物及其盐， 其中A、D、E、G、L1、L2、R11和R12各自如权利要求1和5中所定义。
11.药物，含有权利要求1-4中任何一项的通式(I)化合物与至少一种可药用、基本上无毒的载体或赋形剂。
12.作为药物用于治疗人和动物疾病的权利要求1-4中任何一项的化合物。
13.权利要求1-4中任何一项的化合物在制备治疗和/或预防局部缺血性脑疾病的药物中的应用。
14.权利要求1-4中任何一项的化合物在制备治疗和/或预防中风、再灌注损伤或脑外伤的药物中的应用。
全文摘要
本发明涉及抑制腺苷摄取的式(I)的取代的苯基环己烷甲酰胺。本发明还涉及制备所述酰胺的方法及其在药物、特别是治疗局部缺血性脑疾病药物中的应用。
文档编号C07D235/10GK1365356SQ00811049
公开日2002年8月21日 申请日期2000年5月16日 优先权日1999年5月29日
发明者W·D·弗洛伊恩德, S·伦斯基, S·N·米勒, H·保森, J·克尔得尼希, E·霍尔瓦斯, J·舒马赫尔 申请人:拜尔公司