专利名称：2－氨基－2－[2－(4－烷基苯基)乙基]－1,3－丙二醇的制备方法
技术领域：
本发明涉及通式(I)之2-氨基-2-[2-(4-烷基苯基)乙基]-1，3-丙二醇的制备方法，以及在制备该产品中制备中间产物的方法。
式中R为C1-10的烷基，优选为正辛基。
背景技术：
2-氨基-2-[2-(4-辛基苯基)乙基]-1，3-丙二醇盐酸盐，简称FTY-720，是对冬虫夏草主要成分多球壳菌素的结构修饰制备的小分子化合物，具有良好的免疫抑制活性，临床用于器官移植抗排异及多发性硬化等疾病。
该化合物的合成首见于WO9408943(优先权日1992年10月21日)，2000年的医学化学杂志(J.Med.Chem.43(15)2946-61)和WO0053569以及2005年的日本化学药理学通报(Chem.Pharm.Bull.53(1)100-2)通过不同的途径合成了该化合物，虽然这些方法均具有各自的特点，但是，仍然存在有不足的地方，如有些方法使用的原材料比较昂贵，有些方法使用的反应条件比较苛刻，有些方法中的很多中间产物为液体油，需要柱层析纯化，不太适合工业化大规模制备。
发明内容
本发明的目的是针对上述不足之处提供一种2-氨基-2-[2-(4-烷基苯基)乙基]-1，3-丙二醇的制备方法，为2-氨基-2-[2-(4-烷基苯基)乙基]-1，3-丙二醇的制备提供一条更简捷、操作更方便的方法，具有反应条件温和、成本低等优点。
2-氨基-2-[2-(4-烷基苯基)乙基]-1，3-丙二醇的制备方法是采取以下方案实现一种制备以下通式(I)之2-氨基-2-[2-(4-烷基苯基)乙基]-1，3-丙二醇的方法 式中R为C1-10的烷基；其特征在于该方法包括以下步骤1)，烷基苯(II) 与3-卤代丙酰氯(IX) 在Lewis酸存在下进行F-C酰化反应，生成β-卤代-对烷基苯丙酮(III)； 式中R为C1-10的烷基，X为卤素原子Cl或Br；2)，β-卤代-对烷基苯丙酮(III)与亚硝酸钠反应，生成β-硝基-对烷基苯丙酮(IV)； 式中R为C1-10的烷基；3)，β-硝基-对烷基苯丙酮(IV)还原形成3-硝基-1-(4-烷基苯基)丙醇(V)；
式中R为C1-10的烷基；4)，3-硝基-1-(4-烷基苯基)丙醇(V)与甲醛在碱性条件下缩合生成2-硝基-2-羟甲基-4-(4-烷基苯基)-1，4丁二醇(VI)； 式中R为C1-10的烷基；5)，2-硝基-2-羟甲基-4-(4-烷基苯基)-1，4丁二醇(VI)还原、氢解形成目标化合物2-氨基-2-[2-(4-烷基苯基)乙基]-1，3-丙二醇(I)。
其中，R为正辛基。
其中，步骤1)中烷基苯(II)与3-卤代丙酰氯(IX)反应的克分子比为1∶1～1.5；Lewis酸优选无水三氯化铝，与烷基苯(II)的克分子比为2～5∶1。
其中，步骤2)中β-卤代-对烷基苯丙酮(III)与亚硝酸钠的克分子比为1∶1～5；反应所用溶剂为非质子性极性溶剂DMF或DMSO。
其中，步骤3)中所用的还原剂为铝或硼的复氢化物；所用的溶剂为水或醇。
其中，所述的复氢化物为LiAlH4、NaBH4、KBH4、LiBH4；所述醇为C1-6的脂肪醇。
其中，步骤4)中3-硝基-1-(4-烷基苯基)丙醇(V)与甲醛的克分子比为1∶2～10；反应所用的溶剂为四氢呋喃或二氧六环；反应所使用的碱性催化剂为三乙胺、碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾、醇钠或醇钾；3-硝基-1-(4-烷基苯基)丙醇(V)与催化剂1∶1～3。
其中，步骤5)所用的氢压为1～30kg/cm2；还原、氢解所使用的溶剂为醇；催化剂为10％钯碳。
其中，步骤5)也可以分二步进行，2-硝基-2-羟甲基-4-(4-烷基苯基)-1，4丁二醇(VI)先氢解为2-硝基-2-[2-(4-烷基苯基)乙基]-1，3-丙二醇，然后还原成为2-氨基-2-[2-(4-烷基苯基)乙基]-1，3-丙二醇(I)。
本发明2-氨基-2-[2-(4-烷基苯基)乙基]-1，3-丙二醇I的制备方法提高原子利用率，减少三废，是“绿色合成”所追求的目标。本发明与现有技术的方法比较，本发明所有试剂和基团基本都是目标化合物所需要的基团，没有基团的保护或脱保护反应，因此，本发明的方法是一条更有效、更简捷、更经济、操作更方便的2-氨基-2-[2-(4-烷基苯基)乙基]-1，3-丙二醇的制备方法。
具体实施例方式
发明的详细描述本发明制备2-氨基-2-[2-(4-烷基苯基)乙基]-1，3-丙二醇I的方法可用如下反应式表示 如上述反应式所示，本发明的制备方法是以烷基苯II为起始原料，其中的烷基R为C1-10的直链或支链烷基，优选为正辛基。烷基苯II与3-卤代丙酰氯在Lewis酸存在下，按本领域技术人员知晓的常规方法进行Friedel-Crafts酰化反应，生成β-卤代对烷基苯丙酮III，其中R如上所述的烷基；X为Br或Cl，优选为Br。β-卤代对烷基苯丙酮III，与亚硝酸钠反应，生成关键的中间产物β-硝基对烷基苯丙酮IV。β-硝基对烷基苯丙酮IV可以先经复氢化合物还原制得3-硝基-1-(4-烷基苯基)丙醇V，其中R如上所述的烷基。3-硝基-1-(4-烷基苯基)丙醇V经过羟甲基化制得2-硝基-2-羟甲基-4-(4-烷基苯基)-1，4丁二醇VI，中间体VI再氢化还原硝基的同时脱苄醇羟基得到目标化合物2-氨基-2-[2-(4-烷基苯基)乙基]-1，3-丙二醇I，其中R如上所述的烷基。
根据本实施方案，化合物III与亚硝酸钠的反应在极性非质子性溶剂中进行，优选为DMF或DMSO；反应温度10-100℃；化合物III与亚硝酸钠的克分子比为1∶1-5。
β-硝基(4-烷基)苯丙酮IV用复氢化合物还原，所用的还原剂为铝或硼的复氢化物及其衍生物，如LiAlH4、NaBH4、KBH4和LiBH4，优选为NaBH4或KBH4。反应所用溶剂为水或醇，所使用的醇为C1-6的脂肪醇，优选为乙醇或异丙醇。
3-(4-烷基苯基)-3-羟基-硝基丙烷V，其中R如上所述的烷基，在碱性条件下，与甲醛缩合，反应所使用的碱为有机碱或无机碱；使用的有机碱包括吡啶、三乙胺，醇钠或醇钾；无机碱包括碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠或氢氧化钾。
化合物VI在酸性条件下还原和氢解可直接得到目标化合物I，其中可使用本领域技术人员已知的催化量的催化剂，如Pd-C，而氢压为1-30kg/cm2。
根据本发明的实施方案，化合物VI也可以先氢解形成化合物VII，再还原成为目标化合物I。
以下通过实施例进一步描述本发明，但是，这些实施例仅是用于说明本发明，而不是对本发明范围的限制。
实施例1，对-辛基-3-溴苯丙酮的合成121g(0.637mol)辛基苯和124g(0.727mol)3-溴丙酰氯，800ml正己烷，加入装有冷凝干燥惯的2l三颈瓶中，外用冰水冷至3℃，加入97g(0.73mol)无水AlCl3搅拌反应半小时，撤去冰水浴搅拌1小时，再加热回流反应半小时，完毕。搅拌下倒入1500ml冰水中有固体析出，过滤，正己烷重结晶，白色片状结晶，159.5g(收率77％)，mp53～4℃。1HNMR(CDCl3)δ7.87(d，2H，J＝8.4Hz，ArH)，7.27(d，2H，J＝8.4Hz，ArH)，3.76(t，2H，J＝6.87Hz，CH2)，3.55(t，2H，J＝6.87Hz，CH2)，2.66(t，2H，J＝7.72Hz，CH2)，1.65-1.56(m，2H)，1.30-1.26(m，10H)，0.88(t，3H，J＝6.7Hz)。
实施例2，对-辛基-3-硝基苯丙酮得合成70g(0.216mol)对-辛基3-溴苯丙酮和340mlDMF混合，外用冰水冷至20℃以下，加入61g(0.884mol)亚硝酸钠，20℃保温反应2小时，搅拌下倒入1200ml水中，析出微黄色固体，过滤，水洗，真空吸附干燥，粗品用450ml正己烷，1g活性炭加热回流脱色半小时，过滤，冷却结晶，过滤，室温真空干燥得白色固体45.5g。mp.60～2℃，收率72.4％。1HNMR(CDCl3)δ7.87(d，2H，J＝8.16Hz，ArH)，7.27(d，2H，J＝8.16Hz，ArH)，4.82(t，2H，J＝6.0Hz，CH2)，3.65(t，2H，J＝6.0Hz，CH2)，2.68(t，2H，J＝7.72Hz，CH2)，1.66-1.61(m，2H)，1.30-1.26(m，10H)，0.88(t，3H，J＝6.7Hz)。
实施例3，对-辛基-β-硝基苯丙醇的合成13g(0.045mol)对-辛基3-硝基苯丙酮和500ml乙醇混合，溶解后，室温加入2.0g(0.053mol)硼氢化钠，搅拌反应过夜，倒入100ml冰水中，用稀盐酸调PH至5，用乙醚提取三次，合并提取液，水洗两遍，无水硫酸镁干燥，减压蒸去溶剂，得油状液体13g，可直接作下步反应。1HNMR(CDCl3)δ7.26～7.13(m，4H，ArH)，4.78(t，1H，J＝6.6Hz，CH)，4.63～4.40(二组五重峰，2H，J＝6.87Hz，CH2)，2.60(t，2H，J＝7.7Hz，CH2)，2.42～2.34(m，2H)，2.15(s，br，1H，OH)，1.60(t，2H，J＝6.87，CH2)，1.30-1.19(m，10H)，0.88(t，3H，J＝6.45Hz)。
实施例4，2-羟甲基-2-硝基-4-(4-辛基苯基)-1，4-丁二醇的合成7g(0.233mol)多聚甲醛，70ml1.4-二氧六环，4ml三乙胺混合于三颈瓶中，搅拌下加入15g对-辛基-3-硝基苯丙醇，缓慢加热至70℃，保温反应2小时，减压蒸去溶剂，残液为粘稠状，放入并向，冷却结晶，过滤，滤饼用80ml四氯化碳和2ml氯仿混合液精制，活性炭脱色，冷却结晶，过滤，50℃干燥，得白色固体9g。收率56.6％。mp.81～83℃。1HNMR(CDCl3)δ7.26(d，2H，J＝7.9Hz，ArH)，7.13(d，2H，J＝7.9Hz，ArH)，4.78(t，1H，J＝6.6Hz，CH)，4.63～4.40(二组五重峰，2H，J＝6.87Hz，CH2)，2.60(t，2H，J＝7.7Hz，CH2)，2.42～2.34(m，2H)，2.15(s，br，1H，OH)，1.60(t，2H，J＝6.87，CH2)，1.30-1.19(m，10H)，0.88(t，3H，J＝6.45Hz)。
实施例5，2-氨基-2-[2-(4-辛基苯基)乙基]-1，3-丙二醇；14.1g(0.04mol)的2-羟甲基-2-硝基-4-(4-辛基苯基)-1，4-丁二醇，250mL甲醇，31mL浓盐酸，于500mL压力釜中，加4.8g10％钯-碳，20kg/cm2室温搅拌48小时，过滤，蒸馏除去甲醇，用饱和碳酸氢钠调节pH8，乙酸乙酯提取(200mL×3)，合并，硫酸镁干燥，过滤，滤液蒸馏，残渣用乙酸乙酯重结晶，得白色片状结晶8.1g，收率66.2％，mp122～4℃。1HNMR(DMSO-D6)δ7.06(s，4H，ArH)，4.46(s，br，2H，NH2)，3.21-3.27(m，4H，CH2OHx2)，2.48-2.56(m，4H)，1.44-1.50(m，4H)，1.24-1.26(m，12H)，0.85(t，J＝6.7Hz，3H)。
实施例6，2-硝基-2-[2-(4-辛基苯基)乙基]-1，3-丙二醇3.4g(0.0096mol)的2-羟甲基-2-硝基-4-(4-辛基苯基)-1，4-丁二醇，置于250mL三口瓶中，加入180mL乙醇、1.24g10％钯-碳，3mL浓盐酸，60℃常压通氢48小时，过滤，蒸馏，残渣正己烷重结晶，得白色片状结晶2.0g，收率63％，mp100～2℃。1HNMR(CDCl3)δ7.11～7.04(m，4H，ArH)，4.26～4.23(m，2H，CH2)，4.05～4.01(m，2H，CH2)，2.74(s，br，2H，OH)，2.58～2.51(m，4H，2×CH2)，2.19～2.14(m，2H，CH2)，1.57(m，2H，CH2)，1.30～1.26(m，10H，CH2)，0.88(t，3H，J＝6.87Hz，CH3)。
实施例7，2-氨基-2-[2-(4-辛基苯基)乙基]-1，3-丙二醇；10.8g(0.032mol)的2-硝基-2-[2-(4-辛基苯基)乙基]-1，3-丙二醇，250mL甲醇，15mL冰乙酸溶液，于500mL压力釜中，加3.8g10％钯-碳，20kg/cm2室温搅拌20小时，过滤，滤液用饱和碳酸氢钠调节pH8，蒸馏除去甲醇，乙酸乙酯提取(200mL×3)，合并，硫酸镁干燥，过滤，滤液蒸馏，残渣用乙酸乙酯重结晶，得白色片状结晶4.1g，收率41.7％，熔点与核磁共振氢谱与实施例5相同。
实施例8，2-氨基-2-[2-(4-辛基苯基)乙基]-1，3-丙二醇盐酸盐4.18g(0.0137mol)的2-氨基-2-[2-(4-辛基苯基)乙基]-1，3-丙二醇，加40mL乙醇，加饱和氯化氢乙醚溶液至pH4，蒸馏，残渣用乙醇-乙醚重结晶，得白色片状结晶3.0g，收率65.5％，mp106～8℃。1HNMR(CDCl3)δ7.87(br，3H，NH3+)，7.03(d，2H，J＝7.9Hz，ArH)，6.94(d，2H，J＝7.9Hz，ArH)，4.96(br，2H，OH)，3.77(br，4H，CH2)，2.57(br，2H，CH2)，2.42(t，2H，J＝7.1Hz，CH2)，1.94(br，2H，CH2)，1.48(br，2H，CH2)，1.25(br，10H，CH2)，0.87(t，3H，J＝6.66Hz，CH3)。
权利要求
1.一种制备以下通式(I)之2-氨基-2-[2-(4-烷基苯基)乙基]-1，3-丙二醇的方法 式中R为C1-10的烷基；其特征在于该方法包括以下步骤1)，烷基苯(II) 与3-卤代丙酰氯(IX) 在Lewis酸存在下进行F-C酰化反应，生成β-卤代-对烷基苯丙酮(III)； 式中R为C1-10的烷基，X为卤素原子Cl或Br；2)，β-卤代-对烷基苯丙酮(III)与亚硝酸钠反应，生成β-硝基-对烷基苯丙酮(IV)； 式中R为C1-10的烷基；3)，β-硝基-对烷基苯丙酮(IV)还原形成3-硝基-1-(4-烷基苯基)丙醇(V)； 式中R为C1-10的烷基；4)，3-硝基-1-(4-烷基苯基)丙醇(V)与甲醛在碱性条件下缩合生成2-硝基-2-羟甲基-4-(4-烷基苯基)-1，4丁二醇(VI)； 式中R为C1-10的烷基；5)，2-硝基-2-羟甲基-4-(4-烷基苯基)-1，4丁二醇(VI)还原、氢解形成目标化合物2-氨基-2-[2-(4-烷基苯基)乙基]-1，3-丙二醇(I)。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于其中，R为正辛基。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于其中，步骤1)中烷基苯(II)与3-卤代丙酰氯(IX)反应的克分子比为1∶1～1.5；Lewis酸优选无水三氯化铝，与烷基苯(II)的克分子比为2～5∶1。
4.根据权利要求1的方法，其特征在于其中，步骤2)中β-卤代-对烷基苯丙酮(III)与亚硝酸钠的克分子比为1∶1～5；反应所用溶剂为非质子性极性溶剂DMF或DMSO。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于其中，步骤3)中所用的还原剂为铝或硼的复氢化物；所用的溶剂为水或醇。
6.根据权利要求1或5所述的方法，其特征在于其中，所述的复氢化物为LiAlH4、NaBH4、KBH4、LiBH4；所述醇为C1-6的脂肪醇。
7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于其中，步骤4)中3-硝基-1-(4-烷基苯基)丙醇(V)与甲醛的克分子比为1∶2～10；反应所用的溶剂为四氢呋喃或二氧六环；反应所使用的碱性催化剂为三乙胺、碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾、醇钠或醇钾；3-硝基-1-(4-烷基苯基)丙醇(V)与催化剂1∶1～3。
8.根据权利要求1所述的方法，其特征在于其中，步骤5)所用的氢压为1～30kg/cm2；还原、氢解所使用的溶剂为醇；催化剂为10％钯碳。
9.根据权利要求1所述的方法，其特征在于其中，步骤5)也可以分二步进行，2-硝基-2-羟甲基-4-(4-烷基苯基)-1，4丁二醇(VI)先氢解为2-硝基-2-[2-(4-烷基苯基)乙基]-1，3-丙二醇，然后还原成为2-氨基-2-[2-(4-烷基苯基)乙基]-1，3-丙二醇(I)。
全文摘要
本发明提供了通式(I)之2－氨基－2－[2－(4－烷基苯基)乙基]－1，3－丙二醇的制备方法该方法是以烷基苯II为起始原料，在Lewis酸存在下与3－卤代丙酰氯进行Friedel－Crafts酰化反应，生成β－卤代对烷基苯丙酮III；III与亚硝酸钠反应，生成关键的中间产物β－硝基对烷基苯丙酮IV。IV经复氢化合物还原制得3－硝基－1－(4－烷基苯基)丙醇V，然后经过羟甲基化制得2－硝基－2－羟甲基－4－(4－烷基苯基)－1，4丁二醇VI，中间体VI再氢化还原硝基的同时脱苄醇羟基得到目标化合物2－氨基－2－[2－(4－烷基苯基)乙基]－1，3－丙二醇I。
文档编号C07C211/00GK1765872SQ20051009576
公开日2006年5月3日 申请日期2005年11月22日 优先权日2005年11月22日
发明者朱崇泉, 高振云, 邓银来, 李锦玉, 沈成荣, 杨秋, 曹庆先 申请人:江苏吴中苏药医药开发有限责任公司, 国药医药发展公司