专利名称：可作为丙型肝炎病毒抑制剂的大环吲哚衍生物的制作方法
技术领域：
本发明涉及对于丙型肝炎病毒(HCV)的复制具有抑制活性的大环吲哚衍生物。本 发明还涉及含有这些化合物作为活性成分的组合物，以及制备这些化合物和组合物的方法。
背景技术：
丙型肝炎病毒是全球慢性肝病的主要原因，已经成为相当大量的医学研究的焦 点。HCV是黄病毒科中丙型肝炎病毒属的一个成员，与黄病毒属和动物的瘟病毒家族相近， 前者包括与人类疾病有关的多种病毒，例如登革热病毒和黄热病病毒，后者包括牛病毒性 腹泻病毒(BVDV)。HCV是一种正义、单链的RNA病毒，拥有约9600个碱基的基因组。该基因 组含有5’和3’两个采取RNA 二级结构的非翻译区，和一个编码约3，010-3，030个氨基酸 的单个多蛋白的中央开放读框。该多蛋白编码10种基因产物，它们藉助由宿主和病毒的蛋 白酶介导的一系列精心安排的共翻译和翻译后内切蛋白酶切割，从前体多蛋白中产生。该 病毒结构蛋白包括核心核壳蛋白和两种包膜糖蛋白El和E2。非结构(NS)蛋白编码某些基 本的病毒酶催功能(解旋酶、聚合酶、蛋白酶)以及未知功能的蛋白质。病毒基因组的复制是 由被非结构蛋编码的RNA依赖性RNA聚合酶介导的。除了该聚合酶之外，病毒 解旋酶和蛋白酶功能(二者均被编码在双功能的NS3蛋白中)显示出对于HCV RNA的复制是 必不可少的。除了 NS3丝氨酸蛋白酶，HCV还编码NS2区域中的一种金属蛋白酶。HCV优选在肝细胞中复制，但不是直接致细胞病变的，导致永久性感染。特别是， 缺乏活跃的T淋巴细胞响应和病毒极其容易突变似乎促进了高的慢性感染率。有6种主 要的HCV基因型和50种以上的亚型，它们的地理分布不同。I型HCV在美国和欧洲是主要 的基因型。例如，I型HCV在美国占所有HCV感染的70-75%。HCV的广泛的遗传异质性有 重要的诊断和临床意义，或许它解释了疫苗研制的困难和对治疗缺乏响应。估计全球有1 亿7千万人受到丙型肝炎病毒的感染。在最初的急性感染之后，大多数受感染的个体发展 成慢性肝炎，它能够进展成肝纤维化，导致肝硬化、末期肝病和HCC (肝细胞癌)(National Institutes of Health Consensus Development Conference Statement: Management of H印atitis C. H印atology, 36，5 Supp 1. S3-S20, 2002)。由于 HCV 感染造成的肝硬化 是单单在美国每年就死亡约10000人的原因，并且是肝移植的主要原因。HCV的传播能通过接触受污染的血或血液产品发生，例如在输血或静脉内用药之 后。引入在血液筛选中使用的诊断试验已经导致输血后HCV发生率的下降趋势。但是，鉴于 向末期肝病的进展缓慢，现有的感染在几十年内仍然是一个严重的医学和经济负担(Kim， W. R. Hepatology, 36，5 Supp 1. S30-34，2002)。目前的HCV治疗是以(聚乙二醇化)干扰素-α (IFN-α)与利巴韦林联合为基础。 这一联合疗法在受基因型I病毒感染的患者有40%以上，在受基因型2和3感染的患者中 有约80%，产生了持续的病毒学响应。除了对I型HCV的效能有限之外，联合疗法还有明显 的副作用，很多患者难以耐受。例如，在聚乙二醇化的干扰素和利巴韦林的注册试验中，显著的副作用造成约10-14%的患者中断治疗。联合疗法的主要副作用包括流感样症状，血液 学异常和神经精神病症状。研制更有效、方便和可耐受的治疗方法是重要的公共健康课题。 因此，这种慢性病的治疗是一项未解决的临床需要，因为目前的疗法只是部分有效并且受 到不良的副作用的限制。特别关注的一个领域是寻找NS^3 RNA依赖性RNA聚合酶(RdRp)的抑制剂。此 聚合酶的关系密切的结构同源物在未被感染的宿主细胞内不存在，所述聚合酶的抑制剂的 发现会提供更特异性的作用方式。目前研究的抑制剂可以分成核苷抑制剂(Ni)或非核苷 (NNI)抑制剂。OT直接与核酸底物竞争与高度保守的活性位的结合。NNI在该高度保守的 活性部位外的独特的别构部位通常只与结构相关的聚合酶相互作用，可以实现更高的特异 性。吲哚衍生物曾被提到具有HCV抑制活性。WO 2007/092000公开了作为HCV NS5B 抑制剂的四环引哚衍生物，用于治疗和/或预防HCV病毒感染。US 2008/0146537公开了环 丙基稠合的吲哚苯并氮杂i HCV NS5B抑制剂。WO 2008/075103公开了可用于治疗或预防
丙型肝炎病毒感染的大环吲哚衍生物。迄今为止，初步的临床试验的失败率高，因此突出了寻找新的NS^3抑制剂的必 要。医学上极其需要安全和有效的抗HCV治疗方法。这类HCV抑制剂可以克服目前的HCV 疗法的缺点，例如副作用、效力有限、产生抗性和依从性差，并且提高持久的病毒响应。特别 是该治疗化合物具有良好的生物利用度和有利的药动学及代谢型式。业已发现，某些大环吲哚衍生物在受HCV感染的患者中显示出抗病毒活性，在以 下一个或多个参量方面具有有用的性能抗病毒效力，有利的突变型式，没有毒性，有利的 药动学和代谢型式，以及容易配制和给药。这些化合物因此可用于治疗或防止HCV感染。本发明涉及HCV复制的抑制剂，它可用式(I)表示，
包括其立体化学异构形式，以及盐、水合物和溶剂化物，其中 R1选自氢，卤素和CV4烷氧基； &选自CV4烷基和c3_6环烷基； R4是任选被卤素取代的C3_7环烷基； η是1或2 ； Y选自
发明概要a 是 2，3，4 或 5 ； 各b独立地是1或2 ；
R3和R3’独立地选自氢，C1^6烷基和C3_6环烷基。
本发明还涉及用于制备式(I)化合物(包括其立体化学异构形式以及盐、水合物或 溶剂化物)的方法，它们的中间体，以及这些中间体在制备式(I)化合物中的应用。本发明涉及式(I)化合物本身，包括其立体化学异构形式，以及盐、水合物或溶剂 化物，用来作为药物。本发明涉及式(I)化合物本身，包括其立体化学异构形式，以及盐、水 合物或溶剂化物，用于治疗丙型肝炎。本发明还涉及药物组合物，其中含有载体和抗病毒有 效量的本文中指定的式(I)化合物。所述的药物组合物可以含有上述化合物与其它抗HCV 药物的组合。本发明还涉及用来向受到HCV感染的对象施用的上述药物组合物。该药物组 合物可以进一步包含上述化合物或药物组合物与抗HIV药物的组合。因此本发明还涉及用 来向受到HCV/HIV共感染的对象施用的上述药物组合物。本发明还涉及式(I)化合物，包括其立体化学异构形式或盐、水合物或溶剂化物，关于制造用于抑制HCV复制的药物的应用。本发明还涉及式(I)化合物，包括其立体化学 异构形式，或其盐、水合物或溶剂化物，关于制造用于预防或治疗与HCV有关的病症的药物 的应用。本发明还涉及一种抑制温血动物中HCV复制的方法，所述方法包括施用有效数量 的式(I)化合物，包括其立体化学异构形式，或者盐、水合物或溶剂化物。本发明还涉及一 种预防或治疗温血动物中与HCV有关的病症的方法，所述方法包括施用有效量的式(I)化 合物，包括其立体化学异构形式，或者盐、水合物或溶剂化物。本发明还涉及一种预防或治 疗温血动物中HCV/HIV共感染的方法，所述方法包括施用有效量的式(I)化合物，包括其立 体化学异构形式，或者盐、水合物或溶剂化物。发明详述
现在将进一步描述本发明。在下面几页中，更详细地定义了本发明的不同方面和实施 方案。这样定义的各个方面或实施方案可以与任何其它方面或实施方案组合，除非清楚地 指出意思相反。特别是，所指出的优选的或有利的任何特点，均可与指出的优选的或有利的 其它任何特点结合，构成具体的实施方案。当在前文和后文中使用时，除非另外指出，采用以下定义。就本发明而言，术语“对象”、“被感染的对象”或“患者”，是指需要治疗的受HCV感 染的个体。术语“卤”或“卤素”是对氟、氯、溴和碘的通称。当在本文中使用时，作为基团或基团的一部分的“(^4烷基”定义为有1至4个碳 原子的直链或支链的饱和烃基，例如甲基、乙基、丙-1-基、丙-2-基、丁-1-基、丁-2-基、 异丁基、2-甲基-丙-1-基；作为基团或基团的一部分的“C"烷基”定义为有1至3个碳 原子的直链或支链的饱和烃基，例如甲基、乙基、丙-1-基、丙-2-基。“(；_6烷基”包括CV3 烷基和Cy烷基基团，及其有5或6个碳原子的高级同系物。例如，戊-1-基、戊-2-基、 戊-3-基、己-1-基、己-2-基、2-甲基丁 -1-基、2-甲基戊-1-基、2-乙基丁 -1-基、3-甲 基戊-2-基等。在烷基中重要的是Cy烷基和C"烷基。作为基团或基团的一部分的术语“Cu亚烷基”是指二价的CV6烷基，即，它有两个 单键与两个其它基团连接。亚烷基的非限制性实例包括亚甲基、亚乙基、甲基亚甲基、亚丙 基、乙基亚乙基、1-甲基亚乙基和1，2-二甲基亚乙基。“C3_7环烷基”是对环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基的通称。术语“C3_6环 烷基”意味着包括环丙基、环丁基、环戊基和环己基。术语“C3_5环烷基”包括环丙基、环丁基 和环戊基。作为基团或基团的一部分的“Cm烷氧基”是指化学式为-ORa的基团，其中Ra是以 上定义的C"烷基。合适的CV4烷氧基的非限制性实例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧 基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基和叔丁氧基。应当注意，基团在定义中所用的任何分子部分上的位置可以是该部分的任何位 置，只要它是化学上稳定的。在变量的定义中使用的基团，除非另外指出，均包括所有可能的异构体。例如，哌 啶基包括哌啶-1-基、哌啶-2-基、哌啶-3-基和哌啶-4-基；戊基包括戊-1-基、戊-2-基 和戊-3-基。当任何变量在任何组成部分中出现一次以上时，每次的定义均是独立的。
当在后文中使用时，术语“式(I)化合物”或“本发明化合物”或类似术语，意指包 括式(I)化合物，包括其立体化学异构形式，以及盐、水合物或溶剂化物。一项实施方案包 括式(I)化合物或本文指定的其任何子群，包括其可能的立体化学异构形式，以及盐、水合 物和溶剂化物。另一实施方案包括式(I)化合物或本文中指定的任何子群，包括其可能的 立体化学异构形式，以及盐、水合物和溶剂化物。当在后文中使用时，术语“任选被取代的”是指未被取代的及被至少一个特定的取 代基团取代的。作为实例，“任选被氯取代的(V4烷基”包括未被取代的(V4烷基以及被氯 取代的Cy烷基。式(I)化合物可以有一个或多个手性中心，并且可以存在立体化学异构形式。在 本文中使用时，术语“立体化学异构形式”定义为式(I)化合物可能具有的，由相同原子通过 相同的键序结合构成，但具有不同的三维结构的所有可能的化合物。对于使用(R)或(S)指定取代基内的手性原子的绝对构型的情形，这种指定是考 虑整个化合物而不是孤立地考虑取代基作出的。在一个方面，本发明提供式(I)化合物
包括其立体化学异构形式，N-氧化物，盐，水化物和溶剂化物，其中Y，R1^ R2> R4和η具 有本文定义的相同含义。 具体的式(I)化合物子群是式(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)和(VII)的化合物。
其中Y、礼、R2、R3、R3'、R4、a和η具有对式(I)化合物定义的相同含义，或者独立地 如同本文中定义的它的任何实施方案。 当Y符合以下化学式时，
Y当然可以沿两个方向取向，即，哌嗪基或3，8- 二氮杂双环[3. 2. 1]辛烷部分可以与磺 酰胺基团连接，而脂族胺与羰基连接；或者，哌嗪基或3，8-二氮杂双环[3. 2. 1]辛烷部分与 羰基连接，脂族胺与磺酰胺基团连接。 本发明的实施方案涉及式(I)化合物，或本文中定义的它的任何特定的子群，其中 施加以下一个或多个限制条件 -Y选自-Y 选自-NCRsHCHiJa-NIR3I- It中；ι记丨或&
其中哌嗪基部分与羰基连接，脂族胺与磺酰基连接-Y有7个碳原子的链长；
-R3和R3'独立地选自氢，甲基，乙基，异丙基和环丙基； -R3和IV独立地选自氢和甲基； -R3和R3'是甲基； -R1选自氢、氯、氟或甲氧基； -R1是氢或甲氧基或氟； -R1是氢;
-R1位于苯环上，处在连接苯与吲哚基团的键的间位或对位； -R1位于苯环上，处在连接苯与吲哚基团的键的对位； -&选自甲基、乙基、异丙基、环戊基和环丙基； -&是甲基或异丙基； -R2是甲基;
-R4选自环戊基、环己基和氟代环己基，特别是2-氟环己基； -R4是环己基； -η 是 1 ； -a是4或5。 在另一特定的实施方案中，当Y可以是以下基团时
权利要求
1 式1的化合物
2.权利要求1的化合物，其中Y选自
3.权利要求1或权利要求2的化合物，其中Ii1是氢或甲氧基或氟。
4.权利要求1至3中任一项的化合物，其中民选自甲基、乙基、异丙基和环丙基。
5.权利要求1至4中任一项的化合物，其中&选自环己基和2-氟环己基。
6.权利要求1至5中任一项的化合物，其中η是1。
7.以上任一项权利要求的化合物，选自
8.药物组合物，其中含有载体和作为活性成分的抗病毒有效量的权利要求1至7中任 一项的化合物。
9.权利要求8的药物组合物，其中还含有至少一种其它的抗HCV化合物。
10.权利要求8或权利要求9的药物组合物，其中还含有至少一种抗HIV化合物。
11.权利要求1至7中任一项的化合物或权利要求8至10中任一项的药物组合物作为药物使用
12.利要求1至7中任一项的化合物或权利要求8至10中任一项的药物组合物用于抑制HCV复制。
13.权利要求1至7中任一项的化合物在制造用于抑制HCV复制的药物方面的应用。
全文摘要
式(I)的HCV复制的抑制剂，包括其立体化学异构形式，以及盐、水合物、溶剂化物，其中Y、R1、R2、R4和n具有权利要求中定义的含义。本发明还涉及制备所述化合物的方法，含有它们的药物组合物，及其在HCV治疗中的应用。
文档编号C07D515/08GK102124012SQ200980131582
公开日2011年7月13日 申请日期2009年8月14日 优先权日2008年8月14日
发明者A·塔里, D·C·麦克戈万, P·J-M·B·拉布瓦松, S·M·H·旺德维尔 申请人:泰博特克药品公司