专利名称：有机化合物的制作方法
有机化合物概括地讲，本发明涉及硬脂酰基-CoA去饱和酶抑制剂(例如杂环衍生物)领域， 涉及此类化合物在治疗和/或预防各种人类疾病中的用途，所述疾病包括那些由硬脂酰 基-CoA去饱和酶(SCD)酶、优选SCDl介导的疾病，尤其是与脂质水平升高有关的疾病、心 血管疾病、糖尿病、肥胖、代谢综合征、皮肤病等。酰基去饱和酶能够催化源自食物的脂肪酸或者在肝中从头合成的脂肪酸中双键 的形成。在哺乳动物中，存在至少三种脂肪酸去饱和酶，每一种均具有不同的特异性S-9、 δ -6和δ -5，它们可以分别在9-10,6-7和5-6位上引入双键。当与辅酶A(CoA)轭合时，硬脂酰基-CoA去饱和酶(SCDs)与辅助因子(其它活 性剂)例如NADPH、细胞色素沾、细胞色素沾还原酶、Fe和分子仏作用，在饱和脂肪酸的 C9-C10位(5 引入双键。优选的底物为棕榈酰基-CoA (16:0)和硬脂酰基-CoA (18 0)， 它们分别转化为棕榈油酰基(palmitoleoyl)-CoA (16:1)和油酰基-CoA (18 1)。所产生的 单不饱和脂肪酸是通过脂肪酸延长或掺入到磷脂、甘油三酯和胆固醇酯中而进一步代谢的 底物。多种哺乳动物的S⑶基因已经被克隆。例如，已经在人类中鉴定了两种基因(hS⑶1 和hS⑶5)，并且从小鼠中分离了四种S⑶基因(S⑶1、S⑶2、S⑶3和S⑶4)。虽然在二十世 纪70年代就已经了解了 S⑶在大鼠和小鼠中的基础生物化学作用(Jeffcoat，R.等，Eur. J. Biochem. (1979)，第 101 卷，第 2 期，第 439-445 页；de Antueno, R.等，Lipids (1993)，第 观卷，第4期，第285-290页)，但直到近期才发现它与人类疾病过程直接有关。两种人类S⑶基因先前已有描述hS⑶1，Brownlie等，PCT公开专利申请，WO 01/62954 ；禾口 hSCD5, Brownlie, PCT 公开专利申请，WO 02/26944。本发明通过提供新的药用化合物解决了此问题，所述化合物可以调节SCD活性并 调节脂质水平，特别是血浆脂质水平，它们可用于治疗SCD介导的疾病，例如与血脂异常有 关的疾病和脂质代谢疾病，尤其是与脂质水平升高有关的疾病、心血管疾病、糖尿病、肥胖、 代谢综合征、皮肤病等。本发明提供了能够调节硬脂酰基-CoA去饱和酶活性的杂环衍生物。也提供采用 此类衍生物调节硬脂酰基-CoA去饱和酶活性的方法以及包含此类衍生物的药用组合物。因此，一方面，本发明提供式(I)化合物、其立体异构体、对映异构体或互变异构 体，其可药用盐，其药用组合物或其前药R1-W-P-Q-R2 (I)其中P为
权利要求
1.式(I)化合物或其可药用盐R1-W-P-Q-R' 其中P为
2.权利要求ι所述的化合物，其中Ρ为
3.权利要求1或2所述的化合物，其中W为-N(R8)C(O)-且R1为氢、烷基、芳基、芳烷基或杂芳基烷基。
4.权利要求1或2所述的化合物，其中W为直连键且R1为芳基或杂芳基。
5.前述权利要求中任一项的化合物，其中R2为羟基、C1-C4烷基、环烷基烷基、卤代烷 基、芳烷基、芳烷基氧基或杂芳基烷基。
6.前述权利要求中任一项的化合物，其中R2为羟基、C1-C4烷基、环烷基烷基、卤代烷 基、芳烷基、芳烷基氧基或杂芳基烷基，其中环烷基烷基为 芳烷基氧基为
7.前述权利要求中任一项的化合物，其中R2为C1-C4烷基、环烷基烷基、芳烷基或杂芳 基烷基，其中环烷基烷基为
8.
9.权利要求8所述的化合物，其中
10.权利要求9所述的化合物，其中R2为羟基W1-C4烷基、环烷基烷基、芳烷基、芳烷基氧基或杂芳基烷基，其中环烷基烷基为
11.权利要求8所述的化合物，其中
12.权利要求8所述的化合物，其中Q为
13.权利要求12所述化合物，其中
14.权利要求3所述的化合物，其中 W 为-N (R8)C(O)-,且 R1为氢、烷基、
15.权利要求4所述的化合物，其中 W为直连键且
16.权利要求1所述的化合物，其中该化合物为2- (3- (4-氟苄基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-N-甲基异烟酰胺，2- (3- (4-氟苄基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-N-(巧悉唑-4-基甲基)异烟酰胺，
17.药用组合物，该药用组合物包含权利要求1-16中任一项所述的式(I)化合物和可 药用赋形剂或载体。
18.抑制人类硬脂酰基-CoA去饱和酶(hS⑶)活性的方法，该方法包括使hS⑶源与式 (II)化合物或其可药用盐接触R1-W-P-Q' -R2 (II)，其中P为
19.治疗哺乳动物中由硬脂酰基-CoA去饱和酶(SCD)介导的疾病或病症的方法，该方 法包括给药于需要所述治疗的哺乳动物治疗有效量的权利要求1-16和18中任一项的式 ⑴或(II)化合物。
20.权利要求的方法，其中所述疾病或病症为代谢综合征、X综合征、糖尿病、胰岛素抗性、高胰岛素血症、再灌注损伤、血管成形术后再狭窄、血栓形成、葡萄糖耐量降低、非胰岛 素依赖型糖尿病、II型糖尿病、I型糖尿病、糖尿病并发症、体重异常、体重减轻、体重指数 或瘦素相关性疾病。
21.权利要求20的方法，其中所述代谢综合征为血脂异常、肥胖、胰岛素抗性、高血压、 微白蛋白尿、高尿酸血症和高凝状态。
22.权利要求20的方法，其中所述体重异常为肥胖、超重、恶病质和厌食。
23.权利要求19的方法，其中所述疾病或病症为皮肤病。
24.权利要求23的方法，其中所述皮肤病为湿疹、痤疮、银屑病或瘢痕疙瘩形成或预防。
25.药用组合物，该药用组合物包含治疗有效量的权利要求1-16中任一项的化合物 以及与之联合使用的治疗有效量的下列药物胰岛素、胰岛素衍生物或模拟物；胰岛素促 分泌剂；促胰岛素磺酰脲受体配体；PPAR配体；胰岛素敏化剂；双胍；α -葡糖苷酶抑制剂； GLP-UGLP-I类似物或模拟物；DPPIV抑制剂；HMG-CoA还原酶抑制剂；角鲨烯合酶抑制剂； F)(R或LXR配体；消胆胺；贝特类；烟酸；或阿司匹林。
26.权利要求1-16中任一项的式(I)化合物在制备用于在个体中治疗由硬脂酰 基-CoA去饱和酶抑制所介导的疾病或病症的药用组合物中的用途。
27.用作药物的权利要求1-16中任一项的式(I)化合物。
28.用作药物的权利要求17或25中的药用组合物。
29.权利要求17或25的药用组合物在制备用于在个体中治疗由硬脂酰基-CoA去饱和 酶抑制所介导的疾病或病症的药物中的用途。
全文摘要
本发明提供调节硬脂酰基-CoA去饱和酶活性的杂环衍生物。本发明还提供使用所述衍生物以调节硬脂酰基-CoA去饱和酶活性的方法以及包含所述衍生物的药物组合物。
文档编号C07D213/81GK102119152SQ200980131152
公开日2011年7月6日 申请日期2009年6月25日 优先权日2008年6月27日
发明者N·波克罗夫斯伽叶, N·达莱斯, V·科杜穆鲁, 付健民, 侯端杰, 孙绍毅, 张载辉 申请人:色诺恩制药公司, 诺瓦提斯公司