6或7-亚甲基雄甾-1，4-二烯-3，17-二酮新衍生物的制备方法

专利名称:6或7-亚甲基雄甾-1，4-二烯-3，17-二酮新衍生物的制备方法
本发明是有关6或7-亚甲基雄甾-1，4-二烯-3，17-二酮新衍生物或这些衍生物的药物制剂的制备过程以及这些化合物对哺乳动物的激素依赖型癌的治疗应用。
基础和临床资料表明雄激素的芳化代谢物即雌激素，是涉及与一些激素依赖型癌如乳腺癌，子宫内膜癌及卵巢癌的生长有关的细胞病原性改变的激素。
雌激素也与前列腺良性增生的发病机理有关。
内源性雌激素最终是由前体雄甾烯二酮或睾酮所形成。
最重要的反应是甾环A的芳化，这需要芳化酶作用。由于在雌激素的生物合成中芳化是一个关键反应而且是一系列合成步骤中的最后一步，因此设想，如能有效地抑制参与化合物芳化反应的芳化酶则可控制循环的雌激素量、依赖雌激素的生殖过程及雌激素依赖型肿瘤。
已报道有芳化酶抑制作用的已知甾族，物质有△′-睾酮内酯(testololactone)〔U.S.Pat2，744，120〕，4-羟基-雄甾-4-烯-3，17-二酮及其酯〔见U.S.Pat4，335，893〕，10-(1，2-丙二烯基)-雌甾-4-烯-3，17-二酮〔U.S.Pat.4，289，762〕，10-(2-丙炔基)-雌甾-4-烯-3，17-二酮〔J.Amer.Chem.Soc.，103，3221(1981)和U.S.Pat.4，322，416〕，19-硫代雄烯衍生物(Europ.Pat.Appl.100566)，雄甾-4，6-二烯-3，17-二酮，雄甾-1，4，6-三烯-3，17-二酮〔G.B.Pat.Appl.2，100，601A〕和雄甾-1，4-二烯-3，17-二酮〔CancerRes.(Suppl.)42，3327(1982)〕。
本发明所提供的是通式为(Ⅰ)的化合物。
其中R是氢或氟;
R1是氢或C1～C6烷基;
R2是氢或囟素;
R3和R4中有一个是＝CH2，另一个是氢或C1～C4烷基，当R3是＝CH2时，R和R4中至少有一个不是氢，当R3是＝CH2时符号
代表一个双键而符号
代表一个单键或当R4是＝CH2时符号
代表一个单键而符号
代表一个双键。
本发明也包含了所有通式为(Ⅰ)的化合物的可能的立体异构体及其混合物、代谢产物和代谢前体或生物前体。
在说明书的分子式中重实线(
)表示取代物是β构型，即在环平面的上方;波纹线(～～)表示取代物或者是α构型，即在环平面的下方，或者是β构型或者是二种情况均有，即它们的混合物。特别是当通式(Ⅰ)化合物中R3是＝CH2时，R4的取代物或者是α构型或者是β构型或者是两者都有，即它们的混合物;又当R4是＝CH2时，则R3的取代物或者是α构型或者是β构型或者是两者都有，即它们的混合物。
同样，R的取代物可以是α-构型或者是β-构型或者是两都都有，即它们的混合物。
因此本发明，如前所述，包括了所有可能的异构体，譬如单个的16α，6α-;16α，7α-;16α，6β-;16α;7β-;16β，6α-;16β，7β-;16β，6β-和16β，7β-差向异构体及其所有可能的混合物，比如16(α，β)，6α-;16(α，β)，6β-;16(α，β)，6(α，β)-;16(α，β)，7α-;16(α，β)，7β-;16(α，β)，7(α，β)-;16α，6(α，β)-;16α，7(α，β)-;16β，6(α，β)-;16β;7(α，β)-异构体。因此对于本发明中的某一化合物，当出现在特定化合物例的表中而又没有注明其立体化学时，16-和/或6-或7-位取代物的构型代表所有可能的单个异构体或其混合物，如上面的例子所示。
囟素原子是氟、氯或溴，最好尤其是氟或氯，最好为氟。C1～C4烷基最好是甲基或乙基，而以甲基更好。烷基可以是支链或直链基团。
如前所述，本发明还包括了通式(Ⅰ)化合物可供药用的生物前体(即前药)，即不同于通式(Ⅰ)的，但给药后在人体内可直接或间接地转变成式(Ⅰ)的化合物。
本发明中最好的化合物是式(Ⅰ)的化合物。其中R是氢或氟，R1是氢、甲基或乙基，R2是氢、氯或氟，R3和R4中有一个是＝CH2而另一个是甲基或乙基。
本发明的特殊化合物示例如下，它们可以是α或β差向异构体或是两种差向异构体的混合物16-氟-6-亚甲基雄甾-1，4-二烯-3，17-二酮;
16-氟-1-甲基-6-亚甲基雄甾-1，4-二烯-3，17-二酮;
16-氟-4-氯-6-亚甲基雄甾-1，4-二烯-3，17-二酮;
4，16-二氟-6-亚甲基雄甾-1，4-二烯-3，17-二酮;
16-氟-7-甲基-6-亚甲基雄甾-1，4-二烯-3，17-二酮;
16-氟-1-甲基-4-氯-6-亚甲基雄甾-1，4-二烯-3，17-二酮;
4，16-二氟-1-甲基-6-亚甲基雄甾-1，4-二烯-3，17-二酮;
16-氟-1，7-二甲基-6-亚甲基雄甾-1，4-二烯-3，17-二酮;
16-氟-4-氯-7-甲基-6-亚甲基雄甾-1，4-二烯-3，17-二酮;
4，16-二氟-7-甲基-6-亚甲基雄甾-1，4-二烯-3，17-二酮;
16-氟-1，7-二甲基-4-氯-6-亚甲基雄甾-1，4-二烯-3，17-二酮;
4，16-二氟-1，7-二甲基-6-亚甲基雄甾-1，4-二烯-3，17-二酮;
1，7-二甲基-6-亚甲基雄甾-1，4-二烯-3，17-二酮;
7-甲基-6-亚甲基雄甾-1，4-二烯-3，17-二酮;
4-氯-7-甲基-6-亚甲基雄甾-1，4-二烯-3，17-二酮;
7-亚甲基雄甾-1，4-二烯-3，17-二酮;
16-氟-7-亚甲基雄甾-1，4-二烯-3，17-二酮;
1-甲基-7-亚甲基雄甾-1，4-二烯-3，17-二酮;
4-氯-7-亚甲基雄甾-1，4-二烯-3，17-二酮;
4-氟-7-亚甲基雄甾-1，4-二烯-3，17-二酮;
6-甲基-7-亚甲基雄甾-1，4-二烯-3，17-二酮;
16-氟-1-甲基-7-亚甲基雄甾-1，4-二烯-3，17-二酮;
16-氟-4-氯-7-亚甲基雄甾-1，4-二烯-3，17-二酮;
16-氟-6-甲基-7-亚甲基雄甾-1，4-二烯-3，17-二酮;1-甲基-4-氯-7-亚甲基雄甾-1，4-二烯-3，17-二酮;
1-甲基-4-氟-7-亚甲基雄甾-1，4-二烯-3，17-二酮;
16-二甲基-7-亚甲基雄甾-1，4-二烯-3，17-二酮;
4-氯-6-甲基-7-亚甲基雄甾-1，4-二烯-3，17-二酮;
4-氟-6-甲基-7-亚甲基雄甾-1，4-二烯-3，17-二酮;
16-氟-1，6-二甲基-4-氯-7-亚甲基雄甾-1，4-二烯-3，17-二酮;
4，16-二氟-1，16-二甲基-7-亚甲基雄甾-1，4-二烯-3，17-二酮。
本发明的化合物可通过以下的过程获得a)通式(Ⅱ)的化合物与氢囟酸反应可得到通式(Ⅰ)的化合物，其中R2是囟素，R、R1、R3和R4的定义与上述相同。
(X)和(Y)，R、R1、R3和R4的定义与上述相同。
b)通式(Ⅲ)化合物脱氢亦可得到通式(Ⅰ)化合物，其中R2是氢，R、R1、R3和R4的定义与上述相同。
(X)和(Y)，R、R1、R3和R4的定义如上。如需要，一种通式(Ⅰ)化合物可转变成另一种通式为(Ⅰ)的化合物;和/或一种通式(Ⅰ)化合物的异构体混合物可分离成单个的异构体。
通式(Ⅱ)化合物与氢囟酸的反应可以按已知的方法进行。例如B.Camerinoetal.1956;ⅡFarmcoⅡ，586。当氢囟酸是盐酸或溴氢酸时，这一反应最好在醋酸或乙醇中进行，温度保持在0～100℃左右。
通式(Ⅲ)化合物的脱氢反应可以在适当的脱氢剂中进行，二氯代二氰基苯醌(DDQ)，二氧化硒，氯醌或苯亚硒酸酐，反应最好用DDQ，在一种惰性溶剂，如二恶烷，苯，甲苯或二氯甲烷中进行，反应温度保持在40°～100℃左右，反应时间为12～72小时左右。
异构体混合物分离成单个的异构体以及一种通式(Ⅰ)的化合物转变成另一种通式(Ⅰ)的化合物的反应过程可按已知的方法进行。如通式(Ⅰ)化合物的6β-甲基衍生物在低级烷基脂族醇如乙醇及碱如0.1N的氢氧化钠中加热回流，可转变成相应的6α-甲基衍生物。
如需要，一种β-甲基衍生物也可通过这里所述的中间化合物，如式Ⅲ化合物按相同的过程变成相应的α-甲基衍生物。
式(Ⅱ)化合物可以通过式(Ⅳ)化合物的脱氢制备。
其中符号(X)和(Y)，R、R1、R3和R4的定义如上。
一种通式(Ⅳ)化合物的脱氢反应可按已知的方法进行。如按D.Walker和J.D.HiebertChem.Rev.67，156(1967)的方法用DDQ处理或者用二氧化硒，氯醌或苯亚硒酸酐。此反应最好用苯亚硒酸酐在一种惰性有机溶剂如氯苯或四氯化碳中进行。反应温度保持在60°～120℃左右，反应时间大约为2～48小时。
通式(Ⅲ)的化合物(其中R3是＝CH2，R、R1和R4都如前所述)可以通过通式(Ⅴ)化合物的亚甲基化作用得到。
其中R、R1和R4的定义如前所述。
亚甲基化反应，即通式(Ⅴ)化合物的6-亚甲基化反应可以按已知的方法进行，如按K.Annen等，Synthesis1982的方法进行。式(Ⅴ)的化合物最好与甲醛缩二乙醇在适当的有机溶剂如氯仿中，在有缩合剂回流，如磷酰基氯和乙酸钠存在下，或者，此反应可在其它惰性有机溶剂中如1，2-二氯乙烷，乙醚或二恶烷中，在有其它合适的缩合剂如五氧化二磷或对-甲苯磺酸存在下进行。
通式(Ⅲ)的化合物(其中R4是＝CH2，R3是氢，R和R1都如前所述)可以由一个式(Ⅵ)的化合物经还原随后水解和脱水得到。
其中R和R1的定义如前所述。式(Ⅵ)化合物的还原可按已知的方法进行。比如Andor Hajos在“Complex Hydrides”中所描述的方法(Elsevier Ed.1979)。还原最好在低级烷基醚溶液(如二甲基醚)中用氢化锂铝进行，反应温度保持在0℃-回流温度左右。
随后的缩酮基水解可在酸性条件下，于0°-沸点左右的温度中进行。酸水解最好在2∶1的冰醋酸和水的混合液中及20°～60℃左右中进行。最后的脱水一般发生在水解一步中。或者，这一反应在吡啶溶液中。用亚硫酰氯于0°～30℃左右中进行。
通式(Ⅲ)化合物(其中R4是＝CH2，R3是C1-C4烷基，R和R1的定义如前所述)可以通过通式(Ⅵ)化合物(结构如前所述)的格氏反应以及随后的水解和脱水得到。通式(Ⅵ)化合物的格氏反应可以根据有机化学中已知的反应条件进行，如M.S.Kharasch和O，Reinmuth在“非金属物质的格氏反应”(Grignard reactions of nonmetallic substances)中所述的条件。格氏试剂最好通过适当的C1-C4烷基碘与镁在乙醚溶液中反应制备。
将通式(Ⅵ)化合物溶于适当的溶剂苯或四氢呋喃中，然后加入到上述格氏试剂中，将此混合物加热回流。或者，格氏试剂用适当的C-C烷基溴或氯和适当的二(C1-C4烷基)醚制备。随后的水解和脱水作用可按已知的方法进行，如前所述的方法。
通式(Ⅳ)化合物可以通过一种通式(Ⅲ)化合物的环氧化得到，如前所述。
通式(Ⅲ)化合物的环氧化可用适当的氧化剂，最好是浓缩的，如36%的过氧化氢，于碱金属氢氧化物的醇溶液中，最好是氢氧化钾或氢氧化钠的甲醇溶液，反应温度保持在0°～30℃左右，反应时间约为2小时至数天。
通式(Ⅴ)化合物(其中，R1如前所述，R和R4是氢)是已知化合物或可以通过已知化合物用已知的方法得到。同样地，通式(Ⅴ)化合物其中R和R4的定义如前所述)可以从一种通式(Ⅴ)化合物(其中R和R4都是氢)通过有机化学中已知的方法得到。
式(Ⅵ)化合物可以通过一种式(Ⅶ)化合物的亚甲基化得到。
其中，R和R1都如前所述。
一种通式(Ⅶ)化合物的亚甲基化可以通过维梯希(Wittig)反应按已知的过程进行。通式(Ⅶ)化合物可以通过如下已知的过程及从已知化合物得到。例如可以从如上所述的通式(Ⅴ)化合物(其中，R和R4都是氢)得到。
在进行上述反应之前本发明中的新化合物及其中间产物的有关基团需要保护起来。可在反应发生之前用有机化学中已知的方法把它们保护起来，然后在反应结束前脱去保护基。
本发明化合物是雄激素向雌激素生物转换的抑制剂，即它们是甾族芳化酶的抑制剂。
Thomp Son和Siiteri(E.A.Thompson and P.K.Siiteri，J.Biol.Chem 249，5364，1974)利用人胎盘微粒体部分作为酶源，经体外试验测定了这些化合物的芳化酶抑制活性。在这一试验中，将〔1β，2β-3H〕雄甾烯二酮(50nM)在有N3ADPH存在下用酶制剂培育，通过测定在37℃下培育20分钟后所形成的H2O数量来估计雄甾烯二酮变成雌酮的芳化转化率。
不同浓度的新的化合物在培育中显示了相应的芳化酶抑制活性。
由于这些新化合物对芳化酶有抑制作用并随之能降低雌激素水平，所以可用于治疗和预防各种雌激素依赖性疾病，乳腺、子宫内膜、卵巢和胰腺癌，男子女性型乳房，良性乳腺病，子宫内膜异位，卵巢多发囊肿病和青春期早熟。本发明化合物的另一用途就是对前列腺增生的治疗及/或预防治疗，这是一种与雌激素有关的基质组织病。
这新化合物也可用于治疗伴有精子缺乏的男性不育症及通过抑制排卵和受精卵着床来控制女性生育。
鉴于它们的治疗指数高，本发明化合物可安全地用于医疗。例如通过每次给予递增的剂量并在用药七天后进行测定，发现本发明化合物的近似急性毒性(LD)几乎忽略。
本发明化合物也可制成各种不同的剂型。用于口服的片剂，胶囊，糖衣薄膜包衣片，溶液或混悬液;用于直肠给药的栓剂;胃肠道外给药，如肌肉或静脉注射或静脉点滴。
用药剂量因年龄，体重，病人一般状况，给药途径而异;例如成年人口服剂量每次10mg至150～200mg，每日1～5次。
本发明包括含有某种本发明化合物的药物制剂，其中还可含一种可供药用的赋形剂(它可作为一种载体或稀释剂)。
含有本发明化合物的药物制剂一般可通过如下常规的方法制备并以适当的剂型给药。
例如口服固体剂型含有效化合物外还可含稀释剂，如乳糖，右旋糖，蔗糖，纤维素，玉米淀粉或土豆淀粉;润滑剂，如二氧化硅，滑石粉，硬脂酸，硬脂酸镁或钙，和/或聚乙二醇;粘结剂，如淀粉，阿拉伯树胶，明胶，甲基纤维素，羧甲基纤维素或聚乙烯吡咯烷酮;崩解剂，如淀粉，藻酸，藻酸盐或羟基乙酸淀粉钠;泡腾混合物;着色剂;甜味剂;湿润剂，如卵磷酯，多乙氧基醚，硫酸月桂酯;一般在药物配方中也应用一些无毒和无活性的物质。上述的药物制剂也可通过已知的方法生产，如通过混合，成粒，压片，包糖衣或包薄膜衣等过程。用于口服的液体分散剂可以是糖浆，乳剂或混悬液。
糖浆可以含有载体，如蔗糖或甘油和蔗糖和/或甘露糖醇和/或山梨醇。混悬液和乳液可以含载体，天然树胶，琼脂，藻酸钠，果酸，甲基纤维素，羧甲基纤维素或聚乙烯醇。
用于肌肉注射的混悬液和溶液除含活性化合物外还可含一种可供药用的载体，如无菌水，橄榄油，油酸乙酯，二醇类如丙二醇，如需要可加适量的盐酸利多卡因。
用于静脉注射或点滴的溶液可含有载体，如无菌水，最好是以无菌的、水溶液的，等渗盐水溶液的形式。
栓剂除含活性化合物外可含一种可供药用的载体，如可可脂，聚乙二醇，聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯表面活性剂或卵磷脂。
以下实施例是对本发明的说明但并不构成对本发明的任何限制。
例1醋酸钠(1克)，无水氯仿(30毫升)，甲醛缩二乙醇(30毫升，0.24摩尔)，磷酰氯(3.8毫升，0.04摩尔)和1β，7α-二甲基-16α-氟代雄甾-4-烯-3，17-二酮(0.896克，2.7毫摩尔)组成的混合物在回流温度下搅拌约5小时，直至起始的物质全部消失。混悬液冷却并于剧烈搅拌下，滴入饱和碳酸钠溶液直至水层变成碱性。分离有机层并用水洗至中性，用硫酸钠干燥。减压浓缩后用硅胶并以己烷/乙酸乙酯作为洗脱剂通过色谱法将油状残留物纯化。这样可得到1β，7α-二甲基-16α-氟-6-亚甲基雄甾-4-烯-3，17-二酮，收率60%(0.56克)。
0.560克的1β，7α-二甲基-16α-氟-6-亚甲基雄甾-4-烯-3，17-二酮和0.59克的二氯二氰苯酯在20毫升无水二恶烷中加热回流15小时。过滤反应混合物，减压蒸去溶剂，残留物溶于乙酸乙酯中，有机层用水洗，用硫酸钠干燥，减压下将溶剂蒸去。用硅胶并以己烷/40%的乙酸乙酯作为洗脱剂通过色谱法纯化粗品得0.42克的纯1，7α-二甲基-16α-氟-6-亚甲基雄甾-1，4-二烯-3，17-二酮。
分析值H7.80，C77.05，F5.45。
C22H27FO2计算值C77.16，H7.95，F5.55。
按照上述过程并用适当的式(Ⅴ)化合物为起始原料，也可制备上述最终产物的7α，16β-，7β，16α-和7β，16β-差向异构体及它们的α，β-混合物，此外，下列化合物既可做为单独的α或β异构体又可做为他们的混合物16-氟-6-亚甲基雄甾-1，4-二烯-3，17-二酮;
16-氟-1-甲基-6-亚甲基雄甾-1，4-二烯-3，17-二酮;
1，7-二甲基-6-亚甲基雄甾-1，4-二烯-3，17-二酮;
7-甲基-6-亚甲基雄甾-1，4-二烯-3，17-二酮;
核磁共振δppm0.91(3H，d);0.94(3H，S);1.16(3H，S);4.97(2H，m);6.14(1H，d);6.27(1H，d);7.08(1H，d)质谱(m/2)310;
16-氟-7-甲基-6-亚甲基雄甾-1，4-二烯-3，17-二酮和7-丁基-6-亚甲基雄甾-1，4-二烯-3，17-二酮。
例2在通氮及20°～25℃下，于叔-丁醇钾(449毫克)和二甲基亚砜(20毫升)组成的溶液中分次加入甲基三苄基磷碘化物(1616毫克)，混合物在此温度下保持30分钟。
然后加入3，17-双(亚乙二氧基)-5，6α-环氧-162-氟-1β-甲基-雄甾-7-酮(433毫克)的二甲基亚砜溶液(10毫升)，在4小时内将混合物逐渐加热至40℃。将反应混合物倒入冰内，用乙酸乙酯提取产物，用水洗有机层，干燥、减压蒸发。用硅胶并以己烷/乙酸乙酯作脱洗剂色谱法纯化残留物得纯的3，17-双(亚乙二氧基)-5，6α-环氧-162-氟-1β-甲基-7-亚甲基雄甾烷(344毫克)。
将3，17-双(亚乙二氧基)-5，6α-环氧-162-氟-1β-甲基-7-亚甲基雄甾烷(431毫克)的苯溶液(40毫升)，加入由镁(122毫克)，甲基碘(710毫克)和乙醚(10毫升)制成的格氏混合物中。蒸去溶剂直至沸点达到78℃。然后继续加热3小时。加入冰和饱和氯化铵溶液，用乙酸乙酯提取产物，有机层经洗涤及干燥后在减压下蒸发。将残留物溶于醋酸和水(10毫升)的2∶1混合液中，溶液于40°～50℃下加热约6小时。然后加水，用乙酸乙酯提取产物。有机层用碳酸氢钠溶液洗涤，干燥，减压蒸发。残留物用柱层色谱纯化，得纯162-氟-1β，6β-二甲基-7-亚甲基雄甾-4-烯-3，17-二酮(275毫克)。
将16α-氟-1β，6β-二甲基-7-亚甲基雄甾-4-烯-3，17-二酮(344毫克)的乙醇溶液(10毫升)内含0.1N氢氧化钠(1毫升)加热回流30分钟。然后减压蒸出乙醇，残留物用苯溶解。用水将有机相洗至中性，干燥，蒸发。用如上所述的色谱纯化残留物，得异构的162-氧-1β，6α-二甲基-7-亚甲基雄甾-4-烯-3，17-二酮(292毫克)。
将由162-氟-1β，6α-二甲基-7-亚甲基雄甾-4-烯-3，17-二酮(344毫克)和二氯二氰苯醌(363毫克)及二恶烷(20毫升)组成的混合物加热回流75小时。将混悬液冷却，滤去沉淀，滤液减压蒸去。将残留物溶于乙酸乙酯中，用水洗有机层，用硫酸钠干燥，减压蒸去溶剂。用硅胶并以己烷/乙酸乙酯作脱洗剂通过色谱法纯化粗品，得162-氟1，6α-二甲基-7-亚甲基雄甾-1，4-二烯-3，17-二酮(222毫克)。
按照上述过程并从适当的通式(Ⅶ)化合物为起始原料，可以制备上述化合物的16α，6β-，16β，6α-和16β，6β-的差向异构体及它们的混合物，进一步可得到如下两种化合物的单个的α-或β-异构体及它们的混合物6-甲基-7-亚甲基雄甾-1，4-二烯-3，17-二酮;
16-氟-6-甲基-7-亚甲基雄甾-1，4-二烯-3，17-二酮;
1，6-二甲基-7-亚甲基雄甾-1，4-二烯-3，17-二酮。
实施例3于氢化锂铝(38毫克)的乙醚(10毫升)溶液中逐渐加入3，17-双(亚乙二氧基)-5，6α-环氧-16α-氟-1β-甲基-7-亚甲基雄甾烷(431毫克)的四氢呋喃(10毫升)溶液。反应混合物在20°～25℃下搅拌约18小时，然后加入液体酒石酸钾钠溶液。将混合物过滤并在减压下浓缩成小体积。浓缩物溶于乙醚中并用水充分洗涤。用硫酸镁将乙醚溶液干燥，过滤，减压下蒸去醚溶液，得3，17-双(亚乙二氧基)-16-氟-5-羟基-1β-甲基-7-亚甲基雄甾烷粗品。将此中间产物溶于醋酸和水(5毫升)的2∶1混合液中，溶液在40°～50℃下加热6小时。然后加水，用乙酸乙酯提取产物。
用碳酸氢钠溶液洗涤有机层，干燥，真空蒸发。用硅胶柱层色谱法纯化残留物，得纯的16α-氟-1β-甲基-7-亚甲基雄甾-4-烯-3，17-二酮(198毫克)。将此物(331毫克)和二氯二氰苯醌(363毫克)在二恶烷溶液(20毫升)中加热回流约15小时。然后滤去沉淀，减压蒸发滤液。残留物溶于乙酸乙酯中，将有机层洗涤，干燥，减压蒸发。用硅胶并以己烷/乙酸乙酯作脱洗剂用色谱法纯化残留物得纯的162-氟-1-甲基-7-亚甲基雄甾-1，4-二烯-3，17-二酮(230毫克)。
分析值C76.75，H7.55，F5.70。
C21H25FO2计算值C76.80，H7.67，F5.79。
通过类似的过程并用适当的通式(Ⅵ)化合物为起始原料，可以制备上述终产物的16β-差向异构体和16(α，β)-混合物，16-氟-7-亚甲基雄甾-1，4-二烯-3，17-二酮化合物的16α-差向异构体，16β-差向异构体和16(α，β)-差向异构体的混合物，进一步可得到化合物1-甲基-7-亚甲基雄甾-1，4-二烯-3，17-二酮和7-亚甲基雄甾-1，4-二烯-3，17-二酮。
实施例4将345毫克的16α-氟-1β，6β-二甲基-7-亚甲基雄甾-4-烯-3，17-二酮(其制备方法已于例2中叙述)溶于甲醇(20毫升中，将溶液冷却至0℃。加入冰冷的36%过氧化氢(2毫升)和2%氢氧化钠(1毫升)。混合物在0°～5℃下搅拌24小时，然后倒入冰水中。产物过滤，用水洗，干燥得4，5-环氧-16α-氟-1β，6β-二甲基-7-亚甲基雄甾-3，17-二酮。
4，5-环氧-16α-氟-1β，6β-二甲基-7-亚甲基雄甾-3，17二酮(361毫克)，苯亚硒酸酐(360毫克)的氯苯(30毫升)溶液在90°～100℃下加热4小时。然后减压除去溶剂残留物用硅胶色谱法纯化，得4，5-环氧-16α-氟-1，6β-二甲基-7-亚甲基雄甾-1-烯-3，17-二酮(287毫克)。
4，5-环氧-16α-氟-1，6β-二甲基-7-亚甲基雄甾-1-烯-3，17-二酮(359毫克)的冰醋酸(5毫升)溶液在室温下通入氯化氢气30分钟。滤去沉淀，用乙醚洗，然后用硅胶通过色谱色纯化得纯4-氯-16α-氟-1，6β-二甲基-7-亚甲基雄甾-1，4-二烯-3，17-二酮(245毫克)。
分析值C70.05，H6.85，C19.39F4.95。
C22H26Cl FO2计算值C70.11，H6.95，Cl9.41，F5.04。
按上述过程并用适当的通式(Ⅲ)化合物为起始原料，可制备上述终产物的16β，6β-，16β，6α和16α，6α的差向异构体及它们的α，β混合物，进一步，可制备下述化合物的α-或β-异构体或其混合物4-氯-7-亚甲基雄甾-1，4-二烯-3，17-二酮;
4-氟-7-亚甲基雄甾-1，4-二烯-3，17-二酮;
4-氯-16-氟-7-亚甲基雄甾-1，4-二烯-3，17-二酮;
4，16-二氟-7-亚甲基雄甾-1，4-二烯-3，17-二酮;
4-氯-1-甲基-7-亚甲基雄甾-1，4-二烯-3，17-二酮;
4-氟-1-甲基-7-亚甲基雄甾-1，4-二烯-3，17-二酮;
4-氯-6-甲基-7-亚甲基雄甾-1，4-二烯-3，17-二酮;
4-氟-6-甲基-7-亚甲基雄甾-1，4-二烯-3，17-二酮;
4-氯-16-氟-1-甲基-7-亚甲基雄甾-1，4-二烯-3，17-二酮;
4，16-二氟-1-甲基-7-亚甲基雄甾-1，4-二烯-3，17-二酮;
4-氯-1，6-二甲基-7-亚甲基雄甾-1，4-二烯-3，17-二酮;
4-氟-1，6-二甲基-7-亚甲基雄甾-1，4-二烯-3，17-二酮;
4-氯-16-氟-6-甲基-7-亚甲基雄甾-1，4-二烯-3，17-二酮;
4，16-二氟-6-甲基-7-亚甲基雄甾-1，4-二烯-3，17-二酮;
4，16-二氟-1，6-二甲基-7-亚甲基雄甾-1，4-二烯-3，17-二酮;
例5将344毫克的16α-氟-1β，7α-二甲基-6-亚甲基雄甾-4-烯-3，17-二酮(其制备方法如例1中所述)溶于甲醇中(20毫升)，将溶液冷却至0°～5℃。加入冰冷的36%的过氧化氢(2毫升)和2%的氢氧化钠(1毫升)，此混合物在0°～5℃下搅拌24小时。然后将混合物倒入冰水中，产物过滤，用水洗，干燥，得16α-氟-4，5-环氧-1β，7α-二甲基-6-亚甲基雄甾-3，17-二酮(306毫克)。
16α-氟-4，5-环氧-1β，7α-二甲基-6-亚甲基雄甾-4-烯-3，17-二酮(361毫克)，苯亚硒酸酐(360毫克)和氯苯(30毫升)组成的溶液在90°～100℃下加热4小时。减压蒸去溶剂，用硅胶并以己烷/乙酸乙酯作脱洗剂通过色谱法纯化残留物得纯16α-氟-4，5-环氧-1，7α-二甲基-6-亚甲基雄甾-1-烯-3，17-二酮(269毫克)。
于上述终产物(359毫克)的冰醋酸(5毫升)溶液内通入氯化氢气30分钟。加水，滤去沉淀，用乙醚洗，用硅胶经色谱法纯化得纯16α-氟-4-氯-1，7α-二甲基-6-亚甲基雄甾-1，4-二烯-3，17-二酮(264毫克)。
分析值C70.05，H6.89，Cl9.32，F4.99。
CHClFO计算值C70.11，H6.95，Cl9.41，F5.04。
利用同样的过程并用适当的通式(Ⅲ)化合物为起始原料可以制备上述终产物的16α，7β-，16β，7α-和16β，7β的差向异构体及它们的α-，β-混合物，进一步可制备下述化合物的α-或β-异构体及其混合物16-氟-4-氯-6-亚甲基雄甾-1，4-二烯-3，17-二酮;
4，16-二氟-6-亚甲基雄甾-1，4-二烯-3，17-二酮;
4-氯-7-甲基-6-亚甲基雄甾-1，4-二烯-3，17-二酮;
4-氟-7-甲基-6-亚甲基雄甾-1，4-二烯-3，17-二酮;
16-氟-4-氯-1-甲基-6-亚甲基雄甾-1，4-二烯-3，17-二酮;
4，16-二氟-1-甲基-6-亚甲基雄甾-1，4-二烯-3，17-二酮;
4-氯-1，7-二甲基-6-亚甲基雄甾-1，4-二烯-3，17-二酮;
4-氟-1，7-二甲基-6-亚甲基雄甾-1，4-二烯-3，17-二酮;
16-氟-4-氯-7-甲基-6-亚甲基雄甾-1，4-二烯-3，17-二酮;
4，16-二氟-7-甲基-6-亚甲基雄甾-1，4-二烯-3，17-二酮;
4，16-二氟-1，7-二甲基-6-亚甲基雄甾-1，4-二烯-3，17-二酮。
例6重量为0.150克并含有25毫克活性物质的片剂可以按以下的方法生产。
成分(10000片)7α-甲基-6-亚甲基雄甾-1，4-二烯-3，17-二酮250克乳糖800克玉米淀粉415克滑石粉30克硬脂酸镁5克将7α-甲基-6-亚甲基雄甾-1，4-二烯-3，17-二酮，乳糖和半量的玉米淀粉混合，强制混合物通过孔径为0.5毫米的筛网。将玉米淀粉(10克)混悬于温水中(90毫升)，所得浆糊用于粉末成粒。
将颗粒干燥，粉碎，过筛(孔径为1.4毫米)，然后加入余下的淀粉，滑石粉和硬脂酸镁，仔细混合，制成片剂。
例7单位剂量为0.200克并含有20毫克活性物质的胶囊的制备如下成分(500个胶囊)7α-甲基-6-亚甲基雄甾-1，4-二烯-3，17-二酮10克乳糖80克玉米淀粉5克硬脂酸镁5克将所列物质装入二片硬明胶制成的胶囊内，每一胶囊重0.200克
权利要求
1.通式(I)化合物的制备过程。
其中R是氢或氟；R1是氢或C1～C6烷基；R2是氢或囟素；R3和R4中有一个是=CH2，另一个是氢或C1～C4烷基，当R3是=CH2时，R和R4中至少有一个不是氢；当R3是=CH2时，符号
代表一个双键而符号
代表一个单键；当R4是=CH2时，符号
代表一个单键而符号
代表一个双键。所述过程包括a)通式(Ⅱ)化合物与氢囟酸反应得通式(I)化合物。其中R2是囟素，R，R1，R3和R4都和前述相同。
其中，符号
和
，R，R1，R3和R4都和前述相同。或b)通式(Ⅲ)化合物脱氢得通式(I)化合物，其中R2是氢，R，R1R3和R4都和前述同。
其中符号
和
，R，R1，R3和R4都和前述同。如需要，一种通式(I)化合物可转变成另一种式(I)化合物；和/或一种通式(I)化合物的异构体混合物可分离成单个异构体。
2.根据权利要求
1所述制备通式(Ⅰ)化合物的过程。其中，R是氢或氟;R1是氢，甲基或乙基;R2是氢，氯或氟;R3和R4中有一个是＝CH2而另一个是甲基或乙基。
专利摘要
通式为(I)的本发明化合物可用于治疗疾病，特别可用作抗癌药(式中R为氢或氟，R
文档编号A61K31/565GK87104750SQ87104750
公开日1988年3月23日 申请日期1987年7月11日
发明者弗朗哥·布泽蒂, 那塔尔·巴布吉安, 帕罗·伦巴迪, 恩里科·迪·萨尔 申请人:法米塔利亚·卡洛埃巴公司