本发明涉及一种化学品的制备方法，尤其涉及一种一锅法制备19-去甲-4-雄甾烯-3,17-二酮的方法。
背景技术：
酸性脱羧物，化学名：19-去甲-4-雄甾烯-3,17-二酮的方法，可用于合成诺美孕酮、去甲孕酮、炔诺酮，是一种重要的甾体药物中间体。
19-去甲-4-雄甾烯-3,17-二酮：
现有技术中关于制备19-去甲-4-雄甾烯-3,17-二酮的几条路线：
1.us2774777报道以雌酚酮为起始原料，经过4步反应，得到19-去甲-4-雄甾烯-3,17-二酮，其反应方程式如下：
此路线中birch反应为低温反应对设备要求高，同时用到氨气，氨气易燃、有毒、有刺激性，对操作人员和环境危害大。且起始原料雌酚酮价格昂贵，导致该路线风险大，成本高。
2.《全国原料药工艺汇编》报道以双烯醇酮醋酸酯起始原料，经过10步反应，以25%的总收率得到19-去甲-4-雄甾烯-3,17-二酮，其反应方程式如下：
此路线有10步，总收率只有25%，成本高，该路线已逐渐被淘汰。
3．cn106589033a报道以3,3-二甲基丙烯二氧基-4,5-断-雌甾-9-烯-5,17-二酮为起始物料，经过水解、氢化、缩合三步的到产物，反应方程式如下：
该路线是目前酸脱生产工艺中比较有优势的工艺，总摩尔收率85%。但离理论收率还有15%的空间。
技术实现要素：
本发明的目的是解决目前制备19-去甲-4-雄甾烯-3,17-二酮的工艺路线成本高，收率低，操作复杂，生产周期长的技术问题，以降低酸脱中间体的成本，提高收率，简化操作，缩短生产周期，使其更具市场竞争力。
为了解决上述技术问题，本发明提供一种一锅法制备19-去甲-4-雄甾烯-3,17-二酮的方法，包括如下步骤：
（1）氢化反应：反应瓶中加入化合物1和溶剂，搅拌，氮气保护下加入催化剂，氢气置换氮气，一定温度下，保温反应一定时间，tlc检测无原料点时，过滤，减压浓缩除去溶剂，得氢化产物2，反应式为
（2）缩合反应：向氢化产物2中加入催化剂，氮气保护，一定温度下，保温反应一定时间，tlc检测无原料点时，加入饮用水水析，降温，过滤，烘干，得到19-去甲-4-雄甾烯-3,17-二酮粗品3，反应式为
进一步地，步骤（1）中所述溶剂为乙醇、甲醇、乙酸乙酯、甲苯和苯中的一种。
进一步地，步骤（1）中所述催化剂为pd/c、pd/caco3、pd/baco3和活性镍中的一种。
进一步地，步骤（1）中所述一定温度为20～100℃，所述一定时间为2～15小时。
进一步地，步骤（1）中所述化合物1、溶剂和催化剂的比例为1w:20v:0.5w～1w:3v:0.01w。
进一步地，步骤（2）中所述步骤（2）中所述氢化产物2和磷酸的比例为1w:0.5w～1w:10w。
进一步地，步骤（2）中所述一定温度为20～95℃，所述一定时间为3～24小时。
本发明对目前酸脱工业化生产的最优工艺(cn106589033a)进行优化改进，改变反应顺序和后处理方法，使得原工艺(cn106589033a)中的水解、氢化、缩合三步操作简化为氢化、缩合反应一锅法。与目前酸脱工业化生产的最优工艺(cn106589033a)相比其优势在于：（1）简化了操作，缩短了操作周期，时间节约1/3，降低了生产成本；（2）提高了总摩尔收率，收率有85%提高92%，降低了原辅料成本；（3）废水减少1/3，降低了三废处理成本。
本发明通过一锅法反应制备，摩尔总收率在92%以上，具有原料转化率高，操作简单、合成路线短，产品质量高等诸多优点。
具体实施方式
现在结合实施例对本发明作进一步详细的说明，本发明的应用并不局限于下面的实施例，对本发明所做的任何形式上的变通都将落入本发明的保护范围。
下述实施例中，第一步的氢化反应的反应式均为：
第二步的缩合反应的反应式均为：
实施例1
第一步，氢化反应：反应瓶中加入化合物1（75g，1w）和无水乙醇（375ml,5v），搅拌，氮气保护下加入pd/c（7.5g，0.1w），氢气置换氮气，内温控制50~55℃，在此温度下保温反应6小时，tlc检测无原料点时，过滤，滤饼用乙醇（220ml,2v）洗涤，滤液于50℃减压蒸干，得氢化产物2；
第二步，缩合反应：向氢化物2中加入磷酸（90g,0.8w），氮气保护下，搅拌升温，内温控制75~80℃，在此温度下保温反应5小时，tlc检测无原料点时，加入饮用水（500ml,6.67v）水析，降温至5~10℃，保温搅拌2小时，过滤，滤饼用饮用水洗涤至中性，于60℃下烘干，得到缩合产物19-去甲-4-雄甾烯-3,17-二酮粗品3（52.5g）,摩尔收率96.2%，hplc含量98%。缩合产物3加入乙醇（37.5ml,0.5v），加热回流溶清，降温至0℃出料，冰乙醇（18.8ml,0.25v）洗涤，于60℃下减压烘干，得精制产物19-去甲-4-雄甾烯-3,17-二酮精品（50.19g）,摩尔收率95.6%，hplc含量99.5%。
实施例2
第一步，氢化反应：反应瓶中加入化合物1（100g，1w）和苯（300ml,3v），搅拌，氮气保护下加入钯碳（1g，0.5w），氢气置换氮气，内温控制20℃，在此温度下保温反应15小时，tlc检测无原料点时，过滤，滤饼用苯（400ml,4v）洗涤，滤液于65℃减压蒸干，得氢化产物2；
第二步，缩合反应：向氢化产物2中加入磷酸（50g,0.5w），氮气保护下，内温控制20℃，在此温度下保温反应24小时，tlc检测无原料点时，加入饮用水（10000ml,100v）水析，降温至5~10℃，保温搅拌2小时，过滤，滤饼用饮用水洗涤至中性，于60℃下烘干，得到缩合产物19-去甲-4-雄甾烯-3,17-二酮粗品3（67g）,摩尔收率92.1%，hplc含量95%。缩合产物19-去甲-4-雄甾烯-3,17-二酮粗品3加入乙醇（50ml,0.5v），加热回流溶清，降温至0℃出料，冰乙醇（25ml,0.25v）洗涤，于60℃下减压烘干，得精制产物19-去甲-4-雄甾烯-3,17-二酮精品（61.1g）,摩尔收率91.2%，hplc含量99.5%。
实施例3
第一步，氢化反应：反应瓶中加入化合物1（224g，1w）和甲醇（672ml,3v），搅拌，氮气保护下加入活性镍（112g，0.5w），氢气置换氮气，内温控制80℃，在此温度下保温反应2小时，tlc检测无原料点时，过滤，滤饼用甲醇（224ml,1v）洗涤，滤液于65℃减压蒸干，得氢化产物2；
第二步，缩合反应：向氢化产物2中加入磷酸（2240g,10w），氮气保护下，搅拌升温，内温控制95℃，在此温度下保温反应3小时，tlc检测无原料点时，加入饮用水（2240ml,10v）水析，降温至5~10℃，保温搅拌2小时，过滤，滤饼用饮用水洗涤至中性，于60℃下烘干，得到缩合产物19-去甲-4-雄甾烯-3,17-二酮粗品3（147g）,摩尔收率90%，hplc含量93%。缩合产物19-去甲-4-雄甾烯-3,17-二酮粗品3加入乙醇（112ml,0.5v），加热回流溶清，降温至0℃出料，冰乙醇（56ml,0.25v）洗涤，于60℃下减压烘干，得精制产物19-去甲-4-雄甾烯-3,17-二酮精品（129g）,摩尔收率87.7%，hplc含量99.5%。
实施例4
第一步，氢化反应：反应瓶中加入原料1（108g，1w）和甲苯（2160ml,20v），搅拌，氮气保护下加入pd/baco3（21.6g，0.2w），氢气置换氮气，内温控制50℃，在此温度下保温反应10小时，tlc检测无原料点时，过滤，滤饼用甲苯（108ml,1v）洗涤，滤液于65℃减压蒸干，得氢化产物2；
第二步，缩合反应：向氢化产物2中加入磷酸（108g,1w），氮气保护下，搅拌升温，内温控制70℃，在此温度下保温反应4小时，tlc检测无原料点时，加入饮用水（1080ml,10v）水析，降温至5~10℃，保温搅拌2小时，过滤，滤饼用饮用水洗涤至中性，于60℃下烘干，得到缩合产物19-去甲-4-雄甾烯-3,17-二酮粗品3（73g）,摩尔收率93%，hplc含量93%。缩合产物19-去甲-4-雄甾烯-3,17-二酮粗品3加入乙醇（54ml,0.5v），加热回流溶清，降温至0℃出料，冰乙醇（27ml,0.25v）洗涤，于60℃下减压烘干，得精制产物19-去甲-4-雄甾烯-3,17-二酮精品（64.50g）,摩尔收率88%，hplc含量99.5%。
实施例5
第一步，氢化反应：反应瓶中加入原料1（216g，1w）和乙酸乙酯（648ml,3v），搅拌，氮气保护下加入pd/caco3（2.16g，0.01w），氢气置换氮气，内温控制75℃，在此温度下保温反应15小时，tlc检测无原料点时，过滤，滤饼用乙酸乙酯（216ml,1v）洗涤，滤液于65℃减压蒸干，得氢化产物2。
第二步，缩合反应：向氢化产物2中加入磷酸（324g,1.5w），氮气保护下，搅拌升温，内温控制65℃，在此温度下保温反应8小时，tlc检测无原料点时，加入饮用水（1080ml,5v）水析，降温至5~10℃，保温搅拌2小时，过滤，滤饼用饮用水洗涤至中性，于60℃下烘干，得到缩合产物19-去甲-4-雄甾烯-3,17-二酮粗品3（145g）,摩尔收率92%，hplc含量93%。缩合产物19-去甲-4-雄甾烯-3,17-二酮粗品3加入乙醇（108ml,0.5v），加热回流溶清，降温至0℃出料，冰乙醇（54ml,0.25v）洗涤，于60℃下减压烘干，得精制产物19-去甲-4-雄甾烯-3,17-二酮精品（123.7g）,摩尔收率85.3%，hplc含量99.5%。
对以上各实施例中制得的19-去甲-4-雄甾烯-3,17-二酮精品进行检测，质谱：m/z273(m+h+)，与19-去甲-4-雄甾烯-3,17-二酮标准物进行对照，完全符合19-去甲-4-雄甾烯-3,17-二酮的特性。
以上述依据本发明的理想实施例为启示，通过上述的说明内容，相关工作人员完全可以在不偏离本项发明技术思想的范围内，进行多样的变更以及修改。本项发明的技术性范围并不局限于说明书上的内容，必须要根据权利要求范围来确定其技术性范围。