专利名称：一种苯磺酰胺类化合物及其中间体,及其制备方法和应用的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种新化合物及其制备方法和应用，以及其中间体和中间体 的制备方法，具体的涉及一种苯磺酰胺类化合物及其制备方法和应用，以及 其中间体和中间体的制备方法。
背景技术：
正电子发射断层显像(PET)是当代最先进的无创性高品质影像诊断新 技术，使人类第一次实现了活体内分子水平的研究(Olivier Couturier,Andre Luxen,et al..Eur J Nucl Med Mol Imaging,2004,31:1182-1206) 。 PET在肿瘤乏 氧检测中的应用依赖于对肿瘤乏氧具有特异性的等正电子发射核素标记的 PET分子探针的开发，而PET分子探针的开发则依赖于标记前体的合成。
磺胺类药物临床应用已有几十年的历史，它具有较广的抗菌谱，而且疗 效确切、性质稳定、使用简便、价格便宜，又便于长期保存，故目前仍是仅 次于抗生素的一大类药物，特别是高效、长效、广谱的新型磺胺和抗菌增效 剂合成以后，使磺胺类药物的临床应用有了新的广阔前途。2004年Garaj第 一次报道了碳酸酐酶IX的抑制剂，它的ki是0.12nmol/L，并且有很好的选 择性(Vladimir Garaj,Luca，Puccetti，et.al.Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters,2004,14:5427-5433)。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是提供了一种新的可用作PET分子影像探 针的标记前体的苯磺酰胺类化合物及其制备方法和应用，以及其中间体和中 间体的制备方法。本发明的化合物如式5所示，化学名称为4- {4， 6-2[(4-甲基苯磺酸酯 基)-2-乙氧基]-1, 3， 5-三嗪-2-亚胺基}苯磺酰胺。本发明中，Ts为对甲基 苯磺酰基。
本发明进一步涉及如式5所示的苯磺酰胺类化合物的制备方法，其包括 下列步骤在有机溶剂中，在无机碱的作用下，将如式4所示的化合物与对 甲基苯磺酰氯反应即可得如式5所示的化合物。
其中，所述的有机溶剂及其用量、无机碱及其用量及反应温度和时间条 件为有机合成领域中酯化反应的常规条件，优选条件如下无机碱较佳的为 氢氧化钠、氢氧化钾和碳酸钾中的一种或多种；所述的如式4所示的化合物 与碱、对甲苯磺酰氯的摩尔比较佳的为1: 2: 2 1: 6: 6;有机溶剂较佳的 为吡啶；溶剂与如式4所示的化合物的体积质量比较佳的为8ml/g 16ml/g;反应的温度较佳的为10 30°C;所述的反应时间可由TLC检测反应物消耗完 为止， 一般为8 10小时。
本发明还涉及一种如式4所示的中间体化合物。
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本发明进一步涉及如式4所示化合物的制备方法，其包括下列步骤在
无机强碱的作用下，将如式3所示化合物与乙二醇进行反应，即可得如式4
所示的化合物。<image>image see original document page 7</image>其中，所述的反应较佳的以乙二醇既作反应物又作溶剂，乙二醇与如式
3所示的化合物的体积质量比较佳的为10ml/g 15ml/g;所述的无机强碱较佳 的为氢氧化钠和/或氢氧化钾;所述的如式3所示的化合物与无机强碱的摩尔 比较佳的为1: 1.8 1: 2.5;所述的反应的温度较佳的为70 90°C;所述的 反应时间可由TLC检测反应物消耗完为止， 一般为4-6小时。
本发明中，所述的如式3所示的化合物可由文献方法制得(参考文献为Garaj V， puccettiL ， Fasolis G， etal. Carbonic anhydrase inhibitors: synthesis and Inhibition of cytosoljc/tumor. associated carbonic anhydrase isozymes I， II, and IX with sulfonamides incorporating 1 ， 2， 4-trazine moieties [J]. BioorgMed ChemLett， 2004， 14(21): 5427—5433)
N
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人
N
+
CI义N人CI
1 2 3
本发明还涉及如式5所示的化合物作为PET分子影像探针的标记前体， 在制备PET分子影像探针中的应用。
本发明所用试剂和化合物除特殊说明外均市售可得。 本发明如式5所示的化合物的最佳总合成路线，如下所示
CI $02NH2 N人NH十『、 d义人U
S02NH2 、
HOCH，CH，OH TsCl NH
OTs
本发明的积极进步效果在于
(1) 本发明的苯磺酰胺类化合物的制备方法的原料简单易得，制备方法 简单，无高温、高压或敏感试剂的特殊要求。
(2) 本发明的苯磺酰胺类化合物，可作为合成靶向CAIX的PET分子影 像探针的标记前体，以进一步制备PET分子影像探针，对肿瘤乏氧的早期诊 断具有重要的现实意义。
具体实施例方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在 所述的实施例范围之中。
参考实施例4-(4, 6-2-氯)-l， 3, 5-三嗪-2-亚胺基苯磺酰胺(化合物 3)的合成
取化合物1(1.84 g,10 mmol)，化合物2(1.72 g，10 mmol)于干燥的三口烧 瓶中，分别溶于10ml丙酮中，冰水浴的条件下，化合物2的溶液缓慢滴加 到化合物1中，恒温搅拌30分钟，随后滴加10 ml NaOH (1M)，继续反应 0.5小时，加入20 ml冰水，过滤固体，冰水洗涤，真空干燥，得白色粉末 化合4 2.9g，收率90%。
鉴定结果
!HNMR(DMSO-d6) 5: 11.418 (S， 1H， NH)， 7.837-7.816 (d， 2H， aromatic, J=8.4Hz)，
7.767-7.745 (d， 2H， aromatic, J=8,8Hz)， 7.329(m， 2H， NH2)。 MS: m/z(%): 318.9 (M+-H, 100%)， 302.9 (M+-17, 24.25%)， 254.9 (]VT-64， 17.460/o)， 238.9 (1Vf-80， 28.53)。
IR(KBr): V: 3297.8， 3212.6， 3045.0， 1621.6， 1562.6, 1495,7， 1340.7， 1166.2， 797.8。
参考文献Garaj V， puccetti L， Fasolis G， et al. Carbonic anhydrase inhibitors: synthesis and Inhibition of cytosoljc/tumor. associated carbonic anhydrase isozymes I， II， and IX with sulfonamides incorporating 1 ， 2， 4-trazine moieties[J]. Bioorg Med Chem Lett, 2004， 14(21): 5427—5433。
实施例l 4-[(4， 6-2羟基乙氧基)-l， 3， 5-三嗪-2-亚胺基苯磺酰胺的 合成(化合物4)
取化合物3(0.8 g， 2.5mmol)， NaOH (0.2 g， 5 mmol)溶于10ml乙二醇中，在80'C恒温搅拌，TLC跟踪反应，展开剂为V (乙酸乙酯)V (甲 醇)=10: 1，直到化合物3反应完为止，力niOml水，冷却，过滤固体，得 白色固体粉末，真空干燥，经硅胶柱分离，淋洗剂为V (乙酸乙酯)V (甲 醇)=20: 1，收集Rf-0.34的组分，旋转蒸发除去溶剂，真空干燥，得到白 色固体粉末0.45g，收率48.5%。 结果鉴定
1HNMR(DMSO-d6) 5: 10.314 (s， 1H， NH)， 7.869-7.846 (d， 2H， aromatic, J=9.2Hz)， 7.768-7.745 (d， 2H， aromatic, J=9.2Hz)， 7.222(s， 2H， NH2)， 4.915-4.887 (t， 2H， OH)， 4.346-4.320(t， 4H， CH2) 3.714-3.697 (dt， 4H， CH2)。
MSm/z(%)371. (]VT-H， 37.44%) 328.1 (IVT-CHfCHrOH, 73.71)， 284.0 (!Vr-2CH2=CH2-OH， 73.88)， 267.0 (M^104， 100) 172.0 (M+-H-C7N304H6， 76.33) 156.0 (M+-C7N304H6-NH2， 82.74)。
IR(KBr)V: 3384.2， 3338.0， 3301.3， 3254.5, 3089.7， 1609.9， 1577.3， 1476.2， 1335.5， 1166.5， 815.9。
实施例2 4-(4, 6-2羟基乙氧基)-l， 3， 5-三嗪-2-亚胺基苯磺酰胺的 合成(化合物4)
取化合物3(0.8 g， 2.5mmol)， KOH(0.252g， 4.5mmol)溶于8ml乙二醇 中，在7(TC恒温搅拌，TLC跟踪反应，展开剂为V (乙酸乙酯)V (甲 醇)=10: 1，直到化合物3反应完为止，加10ml水，冷却，过滤固体，得 白色固体粉末，真空干燥，经硅胶柱分离，淋洗剂为V(乙酸乙酯)V(甲 醇)=20: 1，收集Rf^.34的组分，旋转蒸发除去溶剂，真空干燥，得到白 色固体粉末0.37g，收率39.9%。
实施例3 4-[(4， 6-2羟基乙氧基)-1, 3， 5-三嗪-2-亚胺基苯磺酰胺的 合成(化合物4)
取化合物3(0.8 g， 2.5mmo1)， KOH(0.350g， 6.25mmo1)溶于12ml乙二醇中，在9(TC恒温搅拌，TLC跟踪反应，展开剂为V (乙酸乙酯)V (甲 醇)=10: 1，直到化合物3反应完为止，加10ml水，冷却，过滤固体，得 白色固体粉末，真空干燥，经硅胶柱分离，淋洗剂为V (乙酸乙酯)V (甲 醇)=20: 1，收集Rf^.34的组分，旋转蒸发除去溶剂，真空干燥，得到白 色固体粉末0.40g，收率43.1%。
实施例4 4- {4， 6-2[(4-甲基苯磺酸酯基)-2-乙氧基]-l， 3， 5-三嗪-2-亚胺基}苯磺酰胺的合成(化合物5)
取化合物4(371mg， lmmol)溶于5ml吡啶，加入氢氧化钾(280mg， 5mmo1)，在冰水浴的条件下，分批加入5个当量的TsCl (0.95g， 5mmo1) 反应液升至室温(l(TC)反应，TLC点板跟踪，直至化合物4反应完毕， 调节pH到5，过滤析出的固体，滤液浓縮后，经硅胶柱层析分离，收集 RfM).4的组分，展开剂为V (乙酸乙酯)V (石油醚)=3: 1，淋洗剂为 V (乙酸乙酯)V (石油醚)=1.5: 1，得白色粉末状化合物204mg，收率 30.0%。
结果鉴定
'HNMR(DMSO-d6)S: 10.406 (s， 1H， NH)， 7.792画7.724(m，aromatic， 8H)， 7.427醫7.368(m, aromatic, 4H)， 7.227(s， NH2， 2H)， 4.453(s， 4H， CH2)， 4.364(s， 4H， CH2)， 2.327 (s， 6H， CH3)。
MS m/z(%) 335.9 (M+-20HTs， 100)， 168.8 (5.25)。 IR(KBr)V : 3355.7， 3212.9， 1614.5， 1565.8， 1411.3， 1357.4, 1191.4， 814,0。
实施例5 4- {4, 6-2[(4-甲基苯磺酸酯基)-2-乙氧基-1, 3, 5-三嗪-2-亚胺基}苯磺酰胺的合成(化合物5)
取化合物4(371mg， lmmol)溶于3ml吡啶，加入氢氧化钠(80mg， 2 mmol)，在冰水浴的条件下，分批加入TsCl (382mg， 2mmo1)，反应液升 至室温(20°C)反应，TLC点板跟踪，直至化合物4反应完毕，调节PH
ii到5，过滤析出的固体，滤液浓縮后，经硅胶柱层析分离收集RfH).4的组
分，展开剂为V (乙酸乙酯)V (石油醚)=3: 1，淋洗剂为V (乙酸乙
酯)V(石油醚沁1.5: l，得白色粉末状化合物得白色粉末状化合物180mg， 收率26.5%。
实施例6 4- {4， 6-2[(4-甲基苯磺酸酯基)-2-乙氧基卜l， 3， 5-三嗪-2-亚胺基}苯磺酰胺的合成(化合物5)
取化合物4(371mg， 1 mmol)溶于6ml吡啶，加入碳酸钾(828mg， 6mmo1)在冰水浴的条件下，分批加入TsCl (1.15g， 6mmo1)，反应液升 至室温(30°C)反应，TLC点板跟踪，直至化合物4反应完毕，调节PH 到5，过滤析出的固体，滤液浓縮后，经硅胶柱层析分离收集Rf=0.4的组 分，展开剂为V (乙酸乙酯)V (石油醚)=3: 1，淋洗剂为V (乙酸乙 酯):V(石油醚)-1.5: l，得白色粉末状化合物得白色粉末状化合物154mg， 收率22.6%。
应用实施例 PET分子影像探针的制备
将式5所示的化合物4mg溶于lml DMSO中，加入含有6mci "F一的溶 液的微量反应瓶中，温度控制在10(TC，反应30分钟，冷却至20"C，加质 量分数为10%的盐酸500^1，调节？11=2~3，用质量分数为10%的氨水调节 pH到7-8，经过高效液相梯度淋洗分离，流动相为乙腈和水(梯度以水为 标准，0~15分钟，95%~10%的水；15~18分钟，10%的水；18~25分钟，10%~5% 的水；百分比为体积百分比)，即得如式6所示的PET分子探针，经放射性 TLC鉴定标记率为10%。(高效液相色谱配有American PDA-100紫外检测器， P680泵(美国戴安公司生产)和放射性检测器(美国Bioscan公司生产)， 分析柱为Cw反向柱"Bondapak， 300mmx3.9mm， Waters公司生产)。 18F离子的制备
(1)配制K222溶液将22mg &22和4.6mg K2C03,T 1.77ml乙腈和 0.23ml水中，即得K222溶液。(2)采用核反应"0(p， n)18F，在回旋加速器上用16.5MeV、 25pA的质 子束流连续轰击富氧水(H^O)5-30min，得到18F—水溶液，然后淋洗到QMA 柱子上，然后用lmlK222溶液把"F—淋洗至微量反应瓶中。在90 110。C条件 下，用氮气把多余的水分带走，这样就得到反应用的"F一。
鉴定结果按前述高效液相方法鉴定，PET分子探针的保留时间为8 分钟，与冷参比化合物(如式7所示)的保留时间一致。
<formula>formula see original document page 13</formula>
权利要求
1、一种如式5所示的化合物4-{4，6-2[(4-甲基苯磺酸酯基)-2-乙氧基]-1，3，5-三嗪-2-亚胺基}苯磺酰胺；其中，Ts为对甲基苯磺酰基。
2、如权利要求1所述的苯磺酰胺类化合物的制备方法，其特征在于其 包括下列步骤在有机溶剂中，在无机碱的作用下，将如式4所示的化合物 与对甲基苯磺酰氯反应即可得如式5所示的化合物。<image>image see original document page 2</image>
3、 如权利要求2所述的制备方法，其特征在于所述的无机碱为氢氧 化钠、氢氧化钾和碳酸钾中的一种或多种。
4、 如权利要求2所述的制备方法，其特征在于所述的如式4所示的化合物与无机碱、对甲苯磺酰氯的摩尔比为1: 2: 2~1: 6: 6。
5、 如权利要求2所述的制备方法，其特征在于所述的有机溶剂为吡啶。
6、 如权利要求2所述的制备方法，其特征在于所述的反应的温度为10 30°C。
7、 一种如式4所示的中间体化合物。
8、如权利要求7所述的如式4所示的化合物的制备方法，其特征在于 包括下列步骤在无机强碱的作用下，将如式3所示化合物与乙二醇进行反 应，即可得如式4所示的化合物。
9、如权利要求8所述的制备方法，其特征在于所述的乙二醇既作溶 剂又作反应物，乙二醇与如式3所示的化合物的体积质量比为 10ml/g~15ml/g。
10、 如权利要求8所述的制备方法，其特征在于所述的无机强碱为氢 氧化钠和/或氢氧化钾;所述的如式3所示的化合物与无机强碱的摩尔比为1: 1.8~1: 2.5。
11、 如权利要求8所述的制备方法，其特征在于所述的反应的温度为70 90°C。
12、 如权利要求2或8所述的制备方法，其特征在于所述的反应的时 间以检测反应物消耗完为止。
13、 如式5所示的化合物作为PET分子影像探针的标记前体在制备PET 分子影像探针中的应用。
全文摘要
本发明公开了一种如式5所示的苯磺酰胺类化合物及其制备方法和其作为PET分子影像探针的标记前体，在制备PET分子影像探针中的应用。其制备方法简单，无高温、高压或敏感试剂的特殊要求。本发明还公开了该化合物的制备方法中所用的如式4所示的中间体化合物及其制备方法。
文档编号A61K51/02GK101585815SQ20081003764
公开日2009年11月25日 申请日期2008年5月20日 优先权日2008年5月20日
发明者尹端沚, 岚 张, 施玲丽, 武明星, 汪勇先, 郭飞虎 申请人:中国科学院上海应用物理研究所