专利名称：用于预防和治疗伤风与类流感症状的包含精选粘附聚合物的组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及用于预防和治疗由呼吸道病毒感染所引起的伤风与类流感症状的呼吸道组合物，其中这些组合物可有效地预防伤风与流感症状的发作，或在个体已患有上述症状的情况下可显著地减轻这些症状。具体地讲，本发明涉及包含精选粘附聚合物的呼吸道组合物，尤其是鼻用组合物。这些聚合物可改进组合物对于呼吸道区域的粘附性，以用于预防和治疗伤风及类流感症状，而不会引起对呼吸道区域可察觉的刺激。
背景技术：
众所周知，许多不同的病毒和病毒株可导致与呼吸道病毒感染相关的症状。感冒是由存在于五类病毒中的200种以上的抗原性不同的病毒所产生的复杂综合病症。这些种类包括鼻病毒、黏病毒、副粘病毒、呼吸道合胞病毒、腺病毒和冠状病毒。最重要的一类是鼻病毒，参见1990年由ChurchillLivingstone，New York出版，Mandell G.L.，Douglas，R.G.Jr.，Bennett，J.E.编写的“Principles and Practice of Infectious Diseases”，第3版中Gwaltney J.M.的“Common Cold”，第489-493页。查明疾病的具体诱因既困难也不切实际，因为还有大量导致症状表现的诱病因素没有被完全弄明白。上述诱病因素包括，但不限于，身体疲劳、心理紧张和全身健康状况。
不考虑导致伤风与流感症状发作的病毒和与之相关的因素，已提出了大量用以减轻感冒症状的药物。目前市售的咳嗽/伤风制品典型地包含下列一种或多种活性物质鼻充血抑制剂(如伪麻黄碱，羟甲唑啉)、抗组胺剂(如多西拉敏)、镇咳药(如右美沙芬)、祛痰剂(如愈创木酚甘油醚)和退热药(如对乙酰氨基酚)。该领域的专家为力图改进现有的感冒药已提出了若干可供选择的药物疗法，并继而进行了伤风试验以测试它们的功效。这些疗法的实施例包括使用干扰素-α2，参见Douglas等人的“Prophylactic Efficacy ofIntranasal Alpha2-Interferon Against Rhinovirus Infection in theFamily setting”，The New England Journal of Medicine，第314卷，第65-70页，1986年；缓激肽拮抗药，参见Higgins等人的“A Study of theEfficacy of the Brandykinin Antagonist，NPC567，in RhinovirusInfections in Human Volunteers”，Antiviral Research，第14卷，第339-344页，1990年；糖皮质素，参见Farr等人的“A Randomized Controlled Trialof Glucocorticoid Prophylaxis Against Experimental RhinovirusInfection”，Journal of Infectious Diseases，第162卷，第1173-1177页，1990年；奈多罗米，参见Barrow等人的“The Effect of IntranasalNedocromil Sodium on Viral Upper Respiratory Tract Infections in HumanVolunteers”，Clinical and Experimental Allergy，第20卷，第45-51页，1990年；干扰素-α2，药薯和萘普生的组合，参见Gwaltney的“CombinedAntiviral and Antimediator Treatment of Rhinovirus Colds”，The Journalof Infectious Diseases，第166卷，第776-782页，1992年；锌盐，参见Potter等人的“DIAS Rounds，Zinc Lozenges for Treatment of Common Colds”，The Annals of Pharmacotherapy，第27卷，第589-592页，1993年。
公开用于预防和治疗感冒的组合物以及它们的使用方法的许多专利也已被公布。上述专利的实例包括均授予Gwaltney的美国专利5,240,694、5,422,097和5,492,689，公开了使用抗病毒化合物和抗炎剂化合物的组合来进行治疗的方法；均授予Eby的美国专利Re 33,465和5,409,905,公开了使用锌盐来进行治疗的方法；授予Van Moerkerken的美国专利5,626,831,公开了使用口服氨基羧酸化合物来进行治疗的方法；均授予Sunshine的美国专利4,619,934和4,552,899，公开了使用包含非甾体抗炎药(如具有抗组胺有效物质如扑尔敏的NSAIDS)的组合物来治疗咳嗽和伤风的方法。
治疗流感的方法包括接种疫苗和使用特效的抗病毒药。A.Elliot和J.Ellis已在2000年的Pharmaceutical Journal，第265卷，第446-451页上对此进行过综述。Amantidine金刚胺和金刚乙胺被用来治疗流感传染病。它们作用于流感病毒的M2蛋白质，并阻碍病毒遗传物质在受感染细胞中的释放，从而阻止了病毒复制。已报道了许多副作用，包括神经和肠胃方面的疾病，参见Belshe，R.B.，Smith，M.H.，Hall，CB，Betts，Hay，R.J.的“Geneticbasis of Resistance to Rimantidine Merging During Treatment of InfluenzaVirus Infection”，Journ.of Virology，1988年，第62卷，第1508-12页；Hay，A.J.的“The Action of Adamantanamines Against Influenza A VirusesInhibition of t he M2 Ion Channel”，Protein.Semin Virol.，1992年，第3卷，第21-30页。
另一个治疗流感的方法是抑制病毒上的对病毒复制和传染力来说很重要的神经氨酸苷酶酶分子。一种上述的治疗药物是扎那米韦(Zanamivir)，由Glaxo Wellcome，Monto，A.S.，Robinson，D.P.，Herlocher，M.L.，Hinson，J.M.，Elliot，M.J.，Crisp，A.所研发，参见“Zanamivir in the preventionof influenza among healthy adultsA randomized controlled trial.”，JAMA，1999年，第282卷，第31-5页。所报道的副作用为窦炎、痢疾、恶心和不良的肺部影响。第二种神经氨酸苷酶抑制药物是奥司他韦(Oseltamivir)，以商品名Tamiflu得到许可，参见Treanor，J.J.，Hayden，F.G.，Vrooman，P.S.，Bararush，R.Bettis，R.，Riff，D.的“Efficacy and safety of theoral neuraminidase inhibitor Oseltamivir in treating acute influenzaA randomized controlled study.”，JAMA，2000年，第283卷，第1016-24页。与金刚胺、金刚乙胺和神经氨酸苷酶抑制剂相关的是，病毒抗药性可能会提高，致使它们失效，参见A.Elliot和J.Ellis的2000年PharmaceuticalJournal，第265卷，第446-451页。
1987年8月25日公布的转让给T & R Chemicals的美国专利4,689,223公开了用于治疗感冒症状或预防感冒的鼻喷剂组合物，其中该组合物包含具有低pH值的亚硫酸盐或亚硫酸氢盐，但没有公开具体的pH值。1982年2月24日公布的授予Walliczek的EP046409公开了制备亚铜络合物溶液的方法，以用于人体或动物体的治疗处理；将这些文献引入本文以供参考。一种公开的方法包括制备亚铜与pH值为4至6的抗坏血酸或无毒抗坏血酸盐的络合物。该络合物可被用于制备局部用处理真菌、发炎或病毒疾病的溶液。2000年6月27日公布的转让给Gum Tech International，Inc.的美国专利6,080,783公开了用于将短效顺势疗法量的锌或另一种金属递送到鼻膜的粘稠凝胶，该专利引入本文以供参考。该组合物保持锌离子与鼻膜的直接接触，并且据信可向鼻膜中快速地递送锌，并最终递送到血流中以治疗伤风。鼻用组合物的其它公开内容包括粘稠凝胶或其它粘度增效聚合材料，包括美国专利4,891,226、WO91/10434、美国专利4,478,822、美国专利5,599,534、美国专利5,215,739、美国已公布的申请2002/0032231、美国专利6,365,624、美国专利5,158,761、美国专利5,897,858和欧洲专利1108422。
鼻病毒的显著特性是它们在酸性环境下可丧失传染性。已知，即使pH值为5.0也可降低鼻病毒的传染性，参见Hughes，J.H.的“Acid Lability ofRhinovirus Type 14Effect of pH，Time and Temperature”，Proc.Soc.Exp.Biol.Med.，1993年，第144卷，第555-60页。1989年4月5日公布的授予Bordt等人的转让给Beecham的EP310317公开了用包括疫苗在内的药物组合物使病毒和细菌失活的方法，其中通过在氧气和重金属离子的存在下用抗坏血酸或其盐使病毒或细菌失活来制备这些疫苗。1988年8月30日公布的授予Diana的转让给Sterling Drug Inc.的美国专利4,767,788公开了用戊二酸杀死病毒的方法，包括杀死鼻粘膜中的鼻病毒。
尽管本领域已知有大量的组合物和预防性的治疗方法，但仍需要提供一种相容而有效的方法来预防和治疗伤风和流感症状。还需要提供可高度有效地预防和治疗伤风和流感症状的组合物，尤其是鼻用组合物，其中该组合物包含可改进对这些伤风和流感症状的预防和治疗的精选粘附聚合物。
发明内容
本发明涉及呼吸道组合物以及使用上述组合物预防和治疗由呼吸道病毒感染所引起的伤风和类流感症状的方法。优选将本发明的呼吸道组合物施用于呼吸道区域如鼻腔，以使鼻腔组织的表面pH值为约3.0至约5.5。无论是否使用活性成分的组合(如焦谷氨酸和具有pKa值为约3.0至约5.5的有机酸的组合)，这些组合物均可产生一个不利于病毒感染的环境。
优选地，本发明涉及鼻用组合物，尤其是鼻喷剂，其包含诸如金属化合物的物质和有机酸的组合，该组合可与精选的粘附聚合物相结合，而无论其是否加入了已知的粘附聚合材料如Carbopol 980。具体地讲，本发明涉及一个优选的呼吸道组合物如鼻用组合物的实施方案，该组合物包含(a)按重量计约0.001％至约20％的金属化合物，(b)按重量计约0.01％至约10％的有机酸，和(c)按重量计约0.01％至约30％的粘附聚合物，其中该组合物所具有的粘度为约0.001Pa·s(1cps)至约2Pa·s(2000cps)。
优选地，本发明还涉及治疗伤风或流感症状的方法，其中该方法包括下列步骤(a)制备呼吸道组合物，其所具有的粘度为约0.001Pa·s(1cps)至约2Pa·s(2000cps)，并且包含按重量计约0.001％至约20％的金属化合物、按重量计约0.01％至约10％的有机酸和按重量计约0.01％至约30％的粘附聚合物；和(b)将该呼吸道组合物施用到呼吸道区域，以使该组合物与粘膜组织和粘膜液接触。当使用鼻喷剂来施用呼吸道组合物时，该组合物尤其有效。
已发现，当将本发明的呼吸道组合物施用于鼻组织后，其可产生一个不利于病毒的环境。上述环境阻止病毒感染存在呼吸道病毒感染的鼻腔。本发明的呼吸道组合物还适用于治疗已被感染的个体以减轻伤风和类流感症状，也适用于在处于高危险度的包括学校和办公楼在内的公共环境时，减小或消除感染上述病毒可能性的方法应用。
如上所述，当将本发明的呼吸道组合物以鼻用组合物的优选实施方案、尤其是鼻喷剂的方式施用时，其尤其有效，其中该组合物包含金属化合物、有机酸和精选粘附聚合物的优选组合。
具体实施例方式
本发明组合物是可有效预防和治疗伤风和类流感症状的呼吸道组合物。当以鼻用组合物形式施用该组合物时，这些组合物可尤其有效地预防和治疗伤风和类流感症状。典型地，使用有时称为载体体系的可药用的载体来施用本发明的呼吸道组合物。
本文所用术语“呼吸道组合物”是指采用可直接从鼻子和口输送到气道形式的组合物。这些组合物包括，但不限于，点滴器、泵式喷雾器、压力式喷雾器、喷雾器、吸气装置以及其它已知的或仍有待研发的装置和设备。
施用该呼吸道组合物以预防和治疗“伤风和类流感症状”。本文所用术语“伤风和类流感症状”是指典型地与呼吸道病毒感染有关的症状。这些症状包括，但不限于，鼻充血、胸充血、打喷嚏、流鼻涕、疲乏或不适、咳嗽、发烧、发冷、全身酸痛、喉痛、头痛，以及其它已知的伤风和类流感症状。
本文所用术语“呼吸道病毒”是指那些作为伤风和类流感症状致病原的病毒。这些病毒包括鼻病毒、粘病毒(流感病毒)、副粘病毒(副流感病毒)、呼吸道合胞病毒、腺病毒和冠状病毒。
术语“可药用的载体”是指可与本发明呼吸道组合物的组分相结合以将该组分递送到使用者呼吸道的任何固体、液体或气体。通常，这些载体被认为可安全地用于人体，并且还被称为载体体系。
本发明的呼吸道组合物可以包括、由和基本上由本发明中所述的必要成分和限定，以及本发明中所述的任何附加的或任选的成分、组分或限定组成。
除非另外指明，所有百分比、份数和比率均按呼吸道组合物的重量计。所有这些与所列成分相关的重量均基于具体的成分含量，因此除非另外指明，不包括在市售物质中可能包括的载体或副产品。
焦谷氨酸本发明的呼吸道组合物可包含与pKa值为约3.0至约5.5的有机酸相结合的焦谷氨酸，其中所述焦谷氨酸和有机酸的组合已显示可使鼻腔组织的表面pH值为约3.0至约5.5。按所述组合物的重量计，本发明的呼吸道组合物所包含的焦谷氨酸浓度典型为约0.01％至约20％，优选约0.1％至约10％，更优选约0.25％至约8％，最优选约0.1％至约5％。
优选地，可以鼻用组合物的形式来施用本发明的呼吸道组合物，该鼻用组合物包含安全有效量的焦谷氨酸(PCA)或任何其它包括在组合物中的活性组分。在这方面，术语“安全有效量”是指可提供治疗有益效果、同时具有最小不良反应或无不良反应的量。
适用于本发明呼吸道组合物中的焦谷氨酸包括所有称为焦谷氨酸立体异构体和互变异构体的焦谷氨酸化合物。焦谷氨酸也被称作吡咯烷酮甲酸，它具有两种立体异构体(D和L)，并且均优选用于本发明。可药用的焦谷氨酸盐也适用于本文。
焦谷氨酸的D立体异构体已知还有以下名称D-脯氨酸、5-氧代-(+)-2-吡咯烷酮-5-甲酸、(+)-焦谷氨酸、(R)-2-吡咯烷酮-5-甲酸、5-氧代-D-脯氨酸、D-2-吡咯烷酮-5-甲酸、D-焦谷氨酸、D-吡咯烷酮甲酸和D-吡咯烷酮甲酸。
焦谷氨酸的L立体异构体已知还有以下名称L-脯氨酸、5-氧代-(-)-2-吡咯烷酮-5-甲酸、(-)-焦谷氨酸、(5S)-2-氧代吡咯烷-5-甲酸、(S)-(-)-2-吡咯烷酮-5-甲酸、(S)-2-吡咯烷酮-5-甲酸、(S)-5-氧代-2-吡咯烷甲酸、(S)-焦谷氨酸、2-L-吡咯烷酮-5-甲酸、2-吡咯烷酮-5-甲酸、5-羧基-2-吡咯烷酮、5-氧代-L-脯氨酸、5-氧代脯氨酸、5-吡咯烷酮-2-甲酸、谷氨酸、麸氨酸、L-2-吡咯烷酮-5-甲酸、L-5-羧基-2-吡咯烷酮、L-5-氧代-2-吡咯烷甲酸、L-5-氧代脯氨酸、L-谷氨酸、γ-内酰胺、L-谷氨酸、L-麸氨酸、L-焦谷氨酸、L-吡咯烷酮甲酸、L-吡咯烷酮甲酸、氧代脯氨酸、PCA、氧脯氨酸、焦谷氨酸、吡咯烷酮甲酸、吡咯烷酮-5-甲酸和吡咯烷酮甲酸。
DL形式的焦谷氨酸(D与L立体异构体的混合物)已知还有以下名称DL-脯氨酸、5-氧代-(.+-.)-2-吡咯烷酮-5-甲酸、(.+-.)-焦谷氨酸、5-氧代-DL-脯氨酸、DL-2-吡咯烷酮-5-甲酸、DL-2-吡咯烷酮-5-甲酸、DL-焦谷氨酸、DL-焦谷氨酸、DL-吡咯烷酮甲酸和氧代脯氨酸。该DL形式也由Ajinomoto以商品名Ajidew A 100和Ajidew N 50(Na-PCA)市售。
上面列举的某些立体异构体市售于UCIB，France via Barnet ProductsCorp.，New Jersey。该化合物以商品名例如Cuivridone(Cu-PCA)和L-FERPidolate(Fe-PCA)以及Pidolidone出售。
有机酸本发明的呼吸道组合物包含适用于与上述焦谷氨酸组合的有机酸。据信，当该呼吸道组合物包含有机酸和焦谷氨酸的组合时，所产生的组合物可抵抗已知导致伤风和类流感症状的病毒。
适用于本文的有机酸可作为单独的有机酸或作为有机酸的组合被包括在呼吸道组合物中，前提条件是总有机酸的浓度按所述组合物的重量计为约0.01％至约10％，优选约0.05％至约5％，更优选约0.10％至约2.5％。有机酸所具有的电离常数(pKa)为约3.0至约5.5。已经证明，当有机酸与PCA相组合时，该呼吸道组合物具有增加的缓冲能力，可使鼻腔或鼻甲骨中所治疗的组织的表面pH值为约3.0至约5.5。
适用于本文的有机酸的非限制性实施例包括抗坏血酸、一羧酸、二羧酸、三羧酸，以及它们的混合物。适宜的一羧酸、二羧酸或三羧酸的具体非限制性实施例包括水杨酸、富马酸、安息香酸、戊二酸、乳酸、柠檬酸、丙二酸、乙酸、羟基乙酸、苹果酸、己二酸、琥珀酸、天冬氨酸、酞酸、酒石酸、谷氨酸、葡糖酸，以及它们的混合物。已发现，这些有机酸可以规定的浓度掺入到本发明的呼吸道组合物中，以产生不利于病毒的环境，而不会显著地刺激呼吸道的特定地区如鼻组织，尽管已知有机酸是呼吸道组织的潜在刺激物。
虽然与焦谷氨酸组合使用时该有机酸是有效的，但已发现，有机酸和金属化合物的组合也可有效地预防和治疗伤风和类流感症状。有机酸和金属化合物的组合可包括在呼吸道组合物中，而无论其加入了焦谷氨酸与否，以在预防和治疗伤风和类流感症状方面提供治疗有益效果。
金属化合物本发明的呼吸道组合物包含安全有效量的金属化合物，优选包含可与上文所述有机酸相组合的金属化合物。该金属化合物通常被称为“金属盐”，其中据信金属离子取代基(如铁、银、铜和锌)是金属化合物的主要组分，该金属化合物可产生不利于伤风和流感病毒的环境。
本发明呼吸道组合物中的金属化合物的浓度按所述组合物的重量计典型地为约0.001％至约20％，优选约0.01％至约10％，更优选约0.05％至约5％，最优选约0.05％至约2％。该金属化合物可作为单独的金属化合物或作为金属化合物的组合被包括在呼吸道组合物中，其中金属化合物的总浓度按所述组合物的重量计典型地为约0.001％至约20％。
如上所述，本发明呼吸道组合物的一个优选的实施方案是其中该组合物包含有机酸和金属化合物的组合。当该呼吸道组合物包含这种成分的组合时，所包含的有机酸的浓度按所述组合物的重量计为约0.01％至约5％，优选约0.1％至约2.5％，其中所包含的金属化合物的浓度按所述组合物的重量计为约0.05％至约10％，优选约0.1％至约2.5％。
可供选择地，本发明的呼吸道组合物可包含与焦谷氨酸相组合的金属化合物和有机酸。不受理论的限制，据信当本发明的呼吸道组合物包括金属化合物、有机酸和焦谷氨酸时，该金属化合物和焦谷氨酸可形成金属-酸配合物，该配合物能提供协同的即时且有后效的抗病毒功效。该金属化合物可与焦谷氨酸相组合以形成金属-酸配合物，其后将该金属-酸配合物掺入到本发明的呼吸道组合物中。如果该金属-酸配合物是在掺入到本发明的呼吸道组合物中之前形成的，则所包含的金属-酸配合物的浓度按所述组合物的重量计为约0.001％至约20％，优选约0.01％至约10％，更优选约0.1％至约5％。还可设想，本发明的呼吸道组合物可包含金属化合物和焦谷氨酸的组合，而不包括有机酸。
适用于本文的金属化合物包括那些包含金属离子的金属化合物，这些金属离子选自锰离子(Mn)、银离子(Ag)、锌离子(Zn)、锡离子(Sn)、铁离子(Fe)、铜离子(Cu)、铝离子(Al)、镍离子(Ni)、钴离子(Co)，以及它们的混合物。优选的金属化合物包括那些包含Cu、Fe或Zn金属离子或其组合的金属化合物。
适用于本文的金属化合物的非限制性实施例包括下列这些金属化合物水杨酸盐、延胡索酸盐、苯甲酸盐、戊二酸盐、乳酸盐、柠檬酸盐、丙二酸盐、乙酸盐、羟乙酸盐、硫代水杨酸盐、己二酸盐、琥珀酸盐、葡糖酸盐、天冬氨酸盐、甘氨酸盐、酒石酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、抗坏血酸盐、盐酸盐、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐、氟化物、碘化物、焦谷氨酸盐，以及它们的混合物。乙酸盐、抗坏血酸盐、盐酸盐、苯甲酸盐、柠檬酸盐、葡萄糖酸盐、戊二酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、丙二酸盐、水杨酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐以及它们的混合物，均是优选的金属化合物。
适用于本文的金属化合物的具体实施例包括乙酸锌、氯化锌、抗坏血酸锌、葡糖酸锌、焦谷氨酸锌、琥珀酸锌、硫酸锌、氯化锌，以及它们的混合物。乙酸锌是最优选的金属化合物。
当本发明的呼吸道组合物包含含有锌离子的金属化合物时，据信该锌离子可提供抗病毒的特性。此外，众所周知，金属离子(如铁、银、铜和锌)可提供抗病毒的特性，以预防和治疗伤风和类流感症状。具体地讲，锌及其对感冒的可能效用已被详尽地记录，参见1994年出版的The Handbook for Curing the Common Cold，George A.Eby，George Eby Research，Texas，USA。其作用机理被认为是多因素的。已证实，锌离子具有抗病毒性和抗菌性。据信，它们可抑制鼻病毒多肽的分裂，防止传染性病毒体的复制和形成。锌离子在一定程度上通过减少细胞间粘附分子(ICAM)的表达，降低了鼻病毒渗透细胞膜的能力。还证实，锌离子可刺激T-细胞淋巴球，包括产生天然的抗病毒干扰素-γ。它们可稳定细胞原生质膜，保护细胞免遭细胞毒素的破坏，并防止细胞渗漏。
粘附聚合物本发明的呼吸道组合物包含粘附聚合物，其可改进组合物在呼吸道区域如鼻腔中的保留能力，从而改进伤风与类流感症状的预防和治疗，而不会引起对呼吸道的刺激。众所周知，可将粘附聚合物掺入到呼吸道组合物如鼻用组合物中，以显示所具有的刺激敏感度。刺激敏感度是指，在组合物接触粘膜液或组织后，该组合物变得十分胶粘或粘稠以致粘附在组织上，且不会迅速地从该表面上消失。
适用于本文的粘附聚合物包括任何可单独使用或组合使用的固体或液体，其可在组合物与刺激因素如pH值、体温、离子浓度变化等相互作用后，改变呼吸道组合物的粘度。因此，有时常将粘附聚合物称为增粘聚合物。已发现，掺入可提供粘度变化的粘附聚合物可减少和/或消除由本发明呼吸道组合物的酸性所引起的可察觉的刺激，尤其是可察觉的鼻部刺激。
适用于本文的粘附聚合物可向呼吸道组合物提供对粘膜组织、尤其是鼻粘膜组织的粘附力，以使酸性呼吸道组合物接触到粘膜组织和粘膜液，在呼吸道区域中产生组合物的粘度变化。因此，本发明的呼吸道组合物能够比典型的呼吸道组合物更长久地保留在粘膜表面上，从而保持了不利于病毒的环境，以改进对伤风和类流感症状的预防和治疗。例如，如果将本发明的呼吸道组合物作为液体呼吸道组合物施用，则使用雾化喷涂器来施用该组合物，并且在喷涂到呼吸道区域如鼻腔中后，该组合物迅速形成了聚合物膜，优选形成了聚合物粘稠薄膜粘附在鼻组织上。该聚合物膜优选为薄的聚合物膜，更优选为薄的聚合物粘稠薄膜，其还具有在打喷嚏、擤鼻涕后或在清除粘膜纤毛后的抗侵蚀性。该粘附聚合物还能够在将呼吸道组合物施用到粘膜组织和粘膜液后，就地改变组合物的粘度。
该粘附聚合物可作为单独的粘附聚合物或作为粘附聚合物的组合被包括在本发明的呼吸道组合物中，前提条件是粘附聚合物的总浓度按所述组合物的重量计典型地为约0.01％至约30％，优选约0.1％至约20％，更优选约1％至约15％。
典型地，将该粘附聚合物掺入到本发明的呼吸道组合物中可使组合物具有的粘度为约0.001Pa·s(1厘泊(cps))至约2Pa·s(2000cps)，优选约0.001Pa·s(1cps)至约1Pa·s(1000cps)，更优选约0.005Pa·s(5cps)至约0.5Pa·s(500cps)，最优选约0.005Pa·s(5cps)至约0.3Pa·s(300cps)。可用任何已知的或其它用于测定粘度的有效技术来测定该组合物的粘度。通常，可使用已知的方法如ASTMD1824-87、ASTM D1084-88和ASTM D2196-86中所描述的那些来测定本发明呼吸道组合物的粘度。用于测定粘度的典型粘度计包括Brookfield Syncho-LectricViscometer和Haake Viscometer。例如，当使用Brookfield Syncho-LectricViscometer来进行粘度测定时，典型地给该粘度计安装液体比重计4，以在给定的转动速度的低剪切速率下来测量小于8Pa·s(8,000厘泊)的粘度。同样，当使用Haake Viscometer时，适宜的Haake Viscometer是安装有探针(即液体比重计)如探针C35/2T的Rheostress 1型，其中粘度的测量是在0℃至5℃的温度范围和50转/每分钟/秒下进行的。
适用于本文的已知的粘附聚合物可选自羧聚甲烯、羧乙烯基聚合物、丙烯酸与季戊四醇烯丙醚交联的均聚物、丙烯酸与蔗糖烯丙醚交联的均聚物、丙烯酸与二乙烯基乙二醇交联的均聚物，以及它们的混合物。
适宜的丙烯酸与季戊四醇烯丙醚或蔗糖烯丙醚交联的均聚物的非限制性实施例可以商品名“Carbopol”购自B.F.Goodrich Company。具体的丙烯酸聚合物包括Carbopol 934、940、941、956、980，以及它们的混合物。在丙烯酸聚合物型粘附聚合物中，优选Carbopol 980。这类聚合物具有弱酸性的羧基取代基。通常，上述聚合物在水中所具有的pH值为约3，并且通常在组合物的制备过程中经中和使用，以形成粘稠的薄膜和/或凝胶。当本发明的呼吸道组合物包含一种或多种Carpobol粘附聚合物时，通常按所述组合物的重量计以约0.01％至约2.5％的浓度使用这些聚合物。
适宜的丙烯酸与二乙烯基乙二醇交联的均聚物的非限制性实施例是可以商品名“Noveon”购自B.F.Goodrich Company的聚卡波非。
适用于本文的粘附聚合物的其它非限制性实施例包括天然聚合物、聚合纤维素衍生物、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、葡聚糖聚合物、包括Polyox-600在内的聚环氧乙烷聚合物、热致可逆聚合物、离子响应聚合物、聚甲基乙烯基醚和马来酸酐的共聚物，以及它们的混合物。优选聚合纤维素衍生物和热致可逆聚合物。
适用作本文粘附聚合物的天然聚合物的具体非限制性实施例包括阿拉伯胶、黄蓍胶、琼脂聚合物、黄原胶、藻酸与藻酸钠的共聚物、脱乙酰壳多糖聚合物、果胶、卡拉胶、短梗霉多糖聚合物、改性淀粉，以及它们的混合物。
适用作本文优选的粘附聚合物的聚合纤维素衍生物的具体非限制性实施例包括羟烷基纤维素聚合物(包括羟丙基甲基纤维素(HPMC)和羟丙基纤维素(HPC))、甲基纤维素聚合物、羧甲基纤维素(CMC)聚合物、羧甲基纤维素盐(包括羧甲基纤维素的钠盐)，以及它们的混合物。
适用作本文优选的粘附聚合物的热致可逆聚合物的具体非限制性实施例包括泊洛沙姆(包括以商品名Lutrol F-127和Lutrol F-68出售的那些泊洛沙姆)、乙基羟乙基纤维素(EHEC)，以及它们的混合物。
适用作本文粘附聚合物的离子响应聚合物的具体非限制性实施例包括水晶凝胶、结冷胶、Kelcogel F，以及它们的混合物。
适用作本文粘附聚合物的聚甲基乙烯基醚和马来酸酐的共聚物的具体非限制性实施例包括以商品名Gantrez(包括Gantrez S和Gantrez MS型共聚物)出售的这种聚合物。
适用于本文的粘附聚合物更详尽地描述于Journal Pharmacy Pharmacology，第53卷，第3-22页(2001年版)、International Journal of Pharmaceutics，(1988年、1996年和1998年版)以及Journal Controlled Release，第62卷，第101-107页(1999年版)中，将这些所述内容引入本文以供参考。
可药用的载体典型地，将本发明的呼吸道组合物作为包含可药用载体或载体体系的制剂施用于呼吸道区域。液体、固体或气体形式的任何可药用的载体可适用于递送呼吸道组合物，以预防和治疗伤风和类流感症状。
依照所需的形式和待使用的递送装置，本发明的呼吸道组合物可与下列可药用的载体相组合，如水、可与水混溶的的溶剂(包括乙醇、丙二醇、聚乙二醇、乙二醇单乙基醚、甘油和其它已知的或其它有效的与水混溶的溶剂)、液体气溶胶推进剂，以及它们的混合物。这些载体优选与人的血浆是等渗的。
当使用水作为可药用的载体来施用该呼吸道组合物时，该水优选为净化水或去离子水，且不含有机杂质。用于将呼吸道组合物配制为成品形式以递送到呼吸道区域的水的浓度按所述成品制剂的重量计为约40％至约99.98％，优选约80％至约99.95％。
当使用固体可药用载体来施用本发明的呼吸道组合物时，该载体可以粉末形式应用。换句话讲，本发明的呼吸道组合物可作为包含本文所述必要成分和任选组分的固体粉末来施用，而无论其是否包含任何已知的或其它可有效固化的助剂。然而，可加入可药用的固体载体，以有助于组合物的加工，有助于组合物的稠度，以提供改进的稳定性、以便于处理和以提供吸湿性有益效果，等等。可药用的固体载体材料包括诸如颗粒和粉末填充剂的成分，例如乳糖粉末。对于使用固体粉末状可药用的载体来施用的鼻用组合物形式的呼吸道组合物，其粉末粒径典型大于10微米，尤其当该鼻用组合物是鼻吸入剂时。
任选成分本发明的呼吸道组合物可进一步包含一种或多种已知的或其它可有效用于制药组合物中的任选组分，前提条件是该任选组分可与上文所述基本组分在物理和化学上相容，或不会不适当地损害产品的稳定性、美观性或性能。适用于本文的任选组分包括下列物质，如pH调节剂、螯合剂、防腐剂、感觉剂、甜味剂、风味剂、精油、粘浆剂、表面活性剂扩散助剂(包括以商品名Polysorbate 80市售的聚氧乙烯(20)山梨聚糖一油酸酯)，等等。呼吸道组合物中所包括的任选组分的浓度按所述组合物的重量计为约0.001％至约20％，优选约0.01％至约10％。
本发明的呼吸道组合物可任选地包含顺势疗法成分。上述顺势疗法成分的详细但未必完全的列表存在于由The Pharmacopoeia Convention of the AmericanInstitute of Homeopathy1982出版的1999版The Homeopathic Pharmacopoeiaof the United States，第1-4卷中，其描述引入本文以供参考。适用于本文的已知的顺势疗法任选组分或其它有效的任选组分的具体非限制性实施例将在下文中更详细地描述。
适用于本文的任选组分的具体非限制性实施例包括任选的pH调节剂。本发明的呼吸道组合物中可包括任选的pH调节剂，以将组合物的pH调节到小于约4.5的值。因此，当将该组合物施用于呼吸道区域如鼻组织上时，鼻组织上该组合物的pH值保持为约3.0至约5.5，但又不会太低以致引起对鼻组织的刺激。上述任选的pH调节剂包括通常伴随用于鼻用组合物中的那些，其包括下列化合物，如碳酸氢钠、磷酸钠、氢氧化钠、氢氧化铵、锡酸钠、三乙醇胺、柠檬酸钠、琥珀酸二钠，以及它们的混合物。若含有任选的pH调节剂，则通常其所包含的浓度按所述组合物的重量计为约0.01％至约5.0％。
适用于本文的任选组分的另一个具体非限制性实施例包括螯合剂，据信螯合剂可提供增强的抗病毒活性。可用于本发明呼吸道组合物的任选螯合剂包括可螯合过渡金属离子(如铁、铜、锌和其它类似金属离子)的那些。不受理论的束缚，可合理的假设，金属离子，具体地讲是金属阳离子，在氧化性物质的形成中起了主要的作用。氧化反应和自由基形成可导致细胞在炎症中被破坏。已知，可用于本发明的任选螯合剂可抑制氧化反应。任选螯合剂在非水和含水介质中是稳定且有效的，并且pH值为约3至约6。适宜任选螯合剂的非限制性实施例包括植酸、1，2-乙二胺四乙酸(EDTA)的二钠盐和钙盐、乙二胺四乙酸四钠、六偏磷酸钠(SHMP)、二(羟基乙基)甘氨酸、8-羟喹啉，以及它们的混合物。若本发明的呼吸道组合物包含一种或多种任选螯合剂，则所包含的螯合剂的浓度按所述组合物的重量计为约0.001％至10.00％，优选约0.005％至约5.0％，更优选约0.01％至约2％。
适用于本文的任选组分的其它具体非限制性实施例包括任选的防腐剂。可任选地包括防腐剂，以防止由加药装置或施用于鼻子的呼吸道组合物所造成的微生物污染。上述任选的防腐剂包括通常伴随用于鼻用组合物中的那些，其包括烷基苄基二甲基氯化铵、洗必太葡糖酸酯、苯乙醇、苯氧基乙醇、苄醇、山梨酸、乙基汞硫代水杨酸钠、乙酸苯汞，以及它们的混合物。
制备方法可通过任何已知的技术或其它有效的适于提供药物组合物的技术来制备本发明的呼吸道组合物，其中这些药物组合物可在预防和治疗伤风和类流感症状方面提供治疗有益效果。优选配制该呼吸道组合物，使其包含本文所述的金属化合物、有机酸和粘附聚合物，其中这些组合物随后被制成液体、喷剂、粉末、吸入剂、泵剂、滴剂等成品形式以施用于呼吸道区域，来预防和治疗由呼吸道病毒感染所引起的症状。
当使用可药用的载体如液体来递送喷剂、泵剂、滴剂等产品形式的组合物以施用该呼吸道组合物时，通常通过将粘附聚合物溶于液体载体如水中来制备该呼吸道组合物。在搅拌的同时，可接着将焦谷氨酸(若需要的话)、金属化合物和有机酸加入到聚合物溶液中。接着，加入可感知的混合物，同时使溶液持续搅拌。典型地，将该可感知的混合物作为预混物溶液加入，该预混物溶液可包含各种成分的组合，如乙醇、薄荷醇、薄荷油和荷兰薄荷油的组合。成品的pH值应在约3.0至约5.5之间，然而可加入pH调节剂如氢氧化钠和/或琥珀酸二钠以使成品的pH值保持为小于约4.5。这些以液体成品形式施用的呼吸道组合物尤其适合掺入到灌装滴瓶中，其中将该组合物喷入到呼吸道区域如鼻孔或鼻甲骨中，以有效地预防和治疗伤风和类流感症状。典型地，将约100微升组合物喷入到每个鼻孔或鼻甲骨中。
当使用可药用的载体如粉末来施用本发明的呼吸道组合物时，通常通过用V-搅拌器干混焦谷氨酸(若需要的话)、金属化合物和有机酸，来制备该组合物。将pH调节剂如柠檬酸钠加入到干共混物中。然后用流能磨使该干共混物微粉化。然后将所得的微粉化干共混物与粉状填料如乳糖粉末进行干式混合。使用已知的喷涂技术，使该最终粉末状呼吸道组合物任选地涂敷可感知的预混物。可将该最终粉末状呼吸道组合物填充到鼻吸入式计量泵中以预防和治疗伤风和流感症状，其中可将约10毫克的最终粉末施用到呼吸道区域如鼻孔或鼻甲骨中。
如本文所述，本发明的呼吸道组合物适合以液体、喷剂、泵剂、吸入剂、粉末等成品形式施用。用于施用这些最终呼吸道组合物的适宜的装置包括那些通常使用的或其它有效的液体容器、点滴器、喷剂容器(包括压力式喷涂器)、泵式容器、吸入装置、粉末容器、喷雾器等。
实施例下列实施例进一步描述和说明了本发明范畴内的实施方案。所给的这些实施例仅仅是说明性的，而不可理解为是对本发明的限制，因为在不背离本发明精神和范围的条件下可以进行多种改变。除非另外指明，所有示例浓度均为重量-重量百分比。
在下文的表II中举例说明了本发明的示例性呼吸道组合物。这些呼吸道组合物优选包含可感知的预混物，在下文的表I中对其进行了举例说明。表I中举例说明的可感知预混物可使呼吸道组合物产生在味道、风味、凉爽感、气味等方面的美学上的愉悦。
通过将粘附聚合物溶于液体载体如水中，可典型地制备下文表II中举例说明的呼吸道组合物。在搅拌的同时，可接着将焦谷氨酸(若需要的话)、金属化合物和有机酸加入到聚合物溶液中。接着，加入可感知的混合物，同时使溶液持续搅拌。所得溶液的pH值应在约3.0至约5.5之间，然而可加入pH调节剂如氢氧化钠和/或琥珀酸二钠，以使所得溶液的pH值保持为小于约4.5。这些最终呼吸道组合物适合掺入到灌装滴瓶中，其中将该组合物喷入到呼吸道区域如鼻孔或鼻甲骨中，以有效地预防和治疗伤风和类流感症状。典型地，将约100微升组合物喷入到每个鼻孔或鼻甲骨中。
表I
表II
Wt.％-重量百分比1-焦谷氨酸，购自UCIB，France via Barnet Products Corp.，New Jersey2-琥珀酸，购自DSM Fine Chemicals，UK3-乙酸锌二水合物，购自Verdugt B.V.，Belgium4-Carbopol 980，购自B.F.Goodrich Company，USA5-羟丙基甲基纤维素，购自Colorcon Ltd，Kent，UK6-Lutrol F-127，购自BASF Speciality Chemicals，Mount Oliver，NJ，USA
权利要求
1.一种呼吸道组合物，所述组合物包含(a)按重量计约0.001％至约20％的金属化合物；(b)按重量计约0.01％至约10％的有机酸；和(c)按重量计约0.01％至约30％的粘附聚合物；其中所述组合物所具有的粘度为约1cps至约2000cps。
2.如权利要求1所述的呼吸道组合物，其中所述金属化合物选自水杨酸盐、延胡索酸盐、苯甲酸盐、戊二酸盐、乳酸盐、柠檬酸盐、丙二酸盐、乙酸盐、羟乙酸盐、硫代水杨酸盐、己二酸盐、琥珀酸盐、葡糖酸盐、天冬氨酸盐、甘氨酸盐、酒石酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、抗坏血酸盐、盐酸盐、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐、氟化物、碘化物、焦谷氨酸盐，以及它们的混合物。
3.如权利要求2所述的呼吸道组合物，其中所述金属化合物为乙酸盐金属化合物。
4.如权利要求3所述的呼吸道组合物，其中所述乙酸盐为乙酸锌。
5.如权利要求1所述的呼吸道组合物，其中所述有机酸选自抗坏血酸、水杨酸、富马酸、苯甲酸、戊二酸、乳酸、柠檬酸、丙二酸、乙酸、乙醇酸、苹果酸、己二酸、琥珀酸、天冬氨酸、酞酸、酒石酸、谷氨酸、葡萄糖酸，以及它们的混合物。
6.如权利要求1所述的呼吸道组合物，其中所述粘附聚合物选自羧聚甲烯、羧乙烯基聚合物、丙烯酸与季戊四醇烯丙醚交联的均聚物、丙烯酸与蔗糖烯丙醚交联的均聚物、丙烯酸与二乙烯基乙二醇交联的均聚物、天然聚合物、聚合纤维素衍生物、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、葡聚糖聚合物、聚环氧乙烷聚合物、热致可逆聚合物、离子响应聚合物、聚甲基乙烯基醚与马来酸酐的共聚物，以及它们的混合物。
7.如权利要求6所述的呼吸道组合物，其中所述粘附聚合物为纤维素衍生物，所述纤维素衍生物选自羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、甲基纤维素聚合物、羧甲基纤维素聚合物、羧甲基纤维素的盐，以及它们的混合物。
8.如权利要求6所述的呼吸道组合物，其中所述粘附聚合物为热致可逆聚合物，所述热致可逆聚合物选自泊洛沙姆、乙基羟乙基纤维素，以及它们的混合物。
9.如权利要求7所述的呼吸道组合物，其中所述组合物所具有的粘度为约20cps至约500cps。
10.如权利要求8所述的呼吸道组合物，其中所述组合物所具有的粘度为约10cps至约600cps。
11.如权利要求5所述的呼吸道组合物，其中所述组合物所具有的pH值在约3.0至约5.5的范围内。
12.如权利要求11所述的呼吸道组合物，其中所述组合物还包含pH调节剂，所述pH调节剂选自碳酸氢钠、磷酸钠、氢氧化钠、氢氧化铵、锡酸钠、三乙醇胺、柠檬酸钠、琥珀酸二钠，以及它们的混合物。
13.如权利要求12所述的呼吸道组合物，其中所述组合物还包含按重量计约0.01％至约20％的焦谷氨酸。
14.如权利要求1所述的呼吸道组合物，其中所述组合物为鼻用组合物。
15.如权利要求14所述的呼吸道组合物，其中所述鼻用组合物选自鼻液、鼻喷剂、鼻吸入剂、鼻粉、滴鼻剂，以及它们的混合物。
16.如权利要求15所述的呼吸道组合物，其中所述鼻用组合物为鼻喷剂。
17.一种治疗所述伤风或流感症状的方法，其中所述方法包括以下步骤(a)制备呼吸道组合物，所述组合物所具有的粘度为约1cps至约2000cps，并且所述组合物包含(i)按重量计约0.001％至约20％的金属化合物；(ii)按重量计约0.01％至约10％的有机酸；和(iii)按重量计约0.01％至约30％的粘附聚合物；和(b)将步骤(a)的呼吸道组合物施用于呼吸道区域，以使所述组合物与粘膜组织和粘膜液接触。
18.如权利要求17所述的方法，其中所述金属化合物选自乙酸锌、氯化锌、抗坏血酸锌、葡糖酸锌、焦谷氨酸锌、琥珀酸锌、硫酸锌、氯化锌，以及它们的混合物。
19.如权利要求17所述的方法，其中所述有机酸选自抗坏血酸、水杨酸、富马酸、苯甲酸、戊二酸、乳酸、柠檬酸、丙二酸、乙酸、乙醇酸、苹果酸、己二酸、琥珀酸、天冬氨酸、酞酸、酒石酸、谷氨酸、葡萄糖酸，以及它们的混合物。
20.如权利要求17所述的方法，其中所述粘附聚合物选自羧聚甲烯、羧乙烯基聚合物、丙烯酸与季戊四醇烯丙醚交联的均聚物、丙烯酸与蔗糖烯丙醚交联的均聚物、丙烯酸与二乙烯基乙二醇交联的均聚物，天然聚合物、聚合纤维素衍生物、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、葡聚糖聚合物、聚环氧乙烷聚合物、热致可逆聚合物、离子响应聚合物、聚甲基乙烯基醚与马来酸酐的共聚物，以及它们的混合物。
21.如权利要求17所述的方法，其中使用鼻喷剂来施用所述呼吸道组合物。
22.如权利要求21所述的方法，其中所述鼻喷剂包含按重量计约40％至约99.98％的可药用载体，所述可药用载体选自水、乙醇、丙二醇、聚乙二醇、二乙二醇乙醚、甘油、液体气溶胶推进剂，以及它们的混合物。
全文摘要
本发明涉及呼吸道组合物，所述组合物在预防和治疗由呼吸道病毒感染引起的伤风和类流感症状方面是高度有效的。这些组合物优选包含金属化合物，如乙酸锌、有机酸和精选粘附聚合物，其中所述精选粘附聚合物可使组合物粘附于粘膜组织和粘膜液，以改进对伤风与类流感症状的预防和治疗。
文档编号A61P11/00GK1735434SQ200380108601
公开日2006年2月15日 申请日期2003年12月23日 优先权日2003年1月13日
发明者J·E·哈诺卡, S·M·德拉哈珀, B·M·米莱, P·J·伦尼, P·D·威廉姆斯 申请人:宝洁公司