用于治疗流感感染的材料和方法

专利名称：用于治疗流感感染的材料和方法
用于治疗流感感染的材料和方法
背景技术：
流感通常称作“流行性感冒”，是分类为正黏病毒科的流感病毒引起的传染病。存在三种影响人类的已知流感类型病毒流感A、B和C。还已经从除了人之外的许多动物物 种中分离出流感A病毒，而已经发现流感B和C病毒主要感染人类。流感病毒是包膜病毒，包含已经分段化和壳体化的单股负链RNA。流感病毒包膜特 征在于存在两个表面糖蛋白血凝素和神经氨酸酶。流感A和B病毒体是多形的并且直径 通常80-120nm。流感C病毒体具有多种区别特性，并且因此与密切相关的A和B病毒体相 区别。流感病毒攻击人类的呼吸道(即鼻、咽喉和肺)。例如流感A或B的感染常常会导 致高度传染性的急性呼吸道疾病。流感感染通常包括下列症状发烧、头痛、疲倦(可以极 度疲倦)、干咳、咽喉痛、鼻塞和身体疼痛。据估计每年有数百万的美国人患流感，占美国居民的大约10%至20%。该群人中 的大多数一般在一至两周内恢复。然而，在一些情况下，流感感染可引起并发症。具有从 流感患有并发症的高危人群包括超过50岁的人、6至23个月的儿童、怀孕3个月以上的 妇女、长期生活在医护单位或机构的人、患有慢性心脏病、肺病或肾病、糖尿病或免疫系统 差的人。肺炎、支气管炎、脑炎、中耳炎、鼻炎和鼻窦炎仅是源自流感感染的并发症的少数例 子。此外，流感会使慢性健康问题变得更糟。例如患有哮喘的人在患有流感时会经历哮喘 发作，并且患有慢性充血性心力衰竭的人会因流感的触发而使该病恶化。美国每年平均有大约36，000个人死于流感，并且每年有114，000个人因感染而去 医院就医。因此，流感对发病率有很大影响，导致住院治疗和去健康医疗提供者就诊增加。 例如，常常观察到超过65岁的受试者和小于5岁儿童的住院率高。此外，流感病毒经人群的传播会导致疾病流行，这具有相当大的经济冲击。观察 到在1957、1968和1977年的流感流行期间，因流感感染的死亡率高(Fields Virology, 第二版，第1卷，第1075-1152页(1990))。流感病毒周期性地导致全世界范围的流行。 例如，据报道1918的流感大流行导致全世界有大约两千万人死亡，并且在美国有大约 500, 000 A^Et (MedicalMicrobiologyjIIHlKj University of Texas Medical Branch at Galveston (1996))ο流感病毒大部分通过因为咳嗽和/或喷嚏释放的飞沫在人与人之间传播(也称作 飞沫传播)。悬浮于空气中飞沫当中的流感病毒可以存活3小时之久；但是对热敏感并且在 超过50°C的温度下迅速失活。该病毒可以在硬的非疏松表面上(如电话听筒、计算机键盘、 门把、厨房台面、玩具)存活达24-48小时；在衣服、纸张和织物上存活8小时并且在手上存 活 5 分钟(见 Muir, P，“Treatment of Influenza. Essential CPE. ContinuingEducation from the Pharmaceutical Society of Australia，，，ParagonPrinters，Australasia， ACT(2002)传播的典型方法包括与被感染的空气传播的飞沫发生粘膜接触、人与人之间 的接触、与污染物品的接触(如被受感染的鼻和咽喉分泌物弄脏的织物)。流感病毒通过飞沫的传播可以早在患者出现流感相关症状之前出现。成年人可在症状最初出现后的三至七天继续将病毒传播给他人。与成年人不同，儿童具有将病毒传播 超过七天的能力。症状通常在病毒进入机体后一至四天出现。在某些情况下，人可以被流 感病毒感染但不出现症状。在该时间内，这些人仍然可以将病毒传播给他人。禽流感是由禽(鸟)流感(流感)病毒引起的感染。这些流感病毒天然存在于鸟 当中。禽流感在鸟类当中极具传染性，并且可以导致某些家养鸟类，包括鸡、鸭和火鸡生病 和死亡。由于这些病毒通常不感染人类，所以在人群中针对它们的免疫保护小或没有。在 跨种类障碍感染人类的少数种类禽流感病毒当中，称作H5m的毒株已经引起最大数量的 人严重疾病和死亡的检测病例。在亚洲和部分欧洲、近东和非洲，与家禽和野生鸟类中发生 的H5m暴发流行相关的人类病例当中，报道感染病毒的这些人当中一半以上已经死亡。由于所有的流感病毒具有变异的能力，科学家担心总有一天H5m病毒将能够感 染人类并容易地从一个人传播给另一个人。如果H5m病毒果真得到从一个人容易地传播 给另一个人的能力，将会爆发流感的大范围流行(世界范围的疾病暴发)。用于预防流感感染的可用方法不多，而预防禽流感感染的则更少，并且治疗法仍 处于开发当中。预防流感感染的方法包括疫苗接种和抗病毒用药。三种抗病毒药物(金 刚烷胺、金刚乙胺和奥司他韦)在美国已经得到批准，并且可以商业性获得以用于预防或 治疗流感病毒性疾病。然而，这些化合物在预防性使用时是最有效的，这会使流感病毒快 速地对两种化合物产生抗性。见美国专利号3，352，912和3，152，180。据报道具有抗流感 病毒活性的其他化合物已经在美国专利号6，271，373 ；5, 935，957 ；5, 821，243 ；5, 684，024 ； 3，592，934 ；3，538，160 ；3，534，084 ；3，496，228 和 3，483，254 中公开。本领域极需要用于治疗病毒疾病的新治疗法。虽然在开发用于治疗细菌感染的多 种治疗法中已经取得了巨大进展，但是用于治疗病毒的可行治疗法很少。如上所述，抗病毒 药物和疫苗是预防和/或治疗流感感染的主要方法。更昔洛韦、阿昔洛韦和磷甲酸当前用 于治疗疱疹病毒感染。然而，这些治疗法具有相当大的副作用，这基于它们对宿主细胞DNA 复制具有有害影响或者它们对有限数量病毒感染有效。此外，如上所提到，已知病毒对治疗 产生抗性，这导致有效性逐渐降低。发明简述本发明提供用于治疗诊断为流感感染的受试者以及预防流感感染发作的材料和 方法。在一个实施方案中，本发明提供用于治疗流感症状的方法。在另一个实施方案中，本 发明提供用于预防或延缓流感相关并发症发展的方法。在一个特定实施方案中，本发明提供用于治疗和/或预防禽流感感染和相关症状 的 方法。本文特别例证的是用于治疗禽流感H5m株感染的材料和方法。本发明的一个优选实施方案提供用于治疗和/或预防流感感染的方法，其中方法 包括向受试者并行施用半胱胺化合物和用于治疗病毒感染的第二治疗剂。待用于与半胱胺 化合物联合使用的第二治疗剂可以是，例如疫苗、神经氨酸酶抑制剂或血凝素抑制剂。优选 地，半胱胺化合物和第二病毒治疗剂在接触流感病毒之前、之中或之后向受试者并行施用。在本发明的某些实施方案中，镇咳药、粘液溶解剂、祛痰药、解热药、镇痛药和/或 鼻减充血剂也可以与半胱胺和第二病毒治疗剂一起施用。本发明适用于人和动物健康，特别适用于流感病毒感染的人和动物。例如，下列非 限定性的非人动物常见病毒可以使用本发明在人或动物中治疗和/或预防猪流感病毒、马流感病毒、马流感病毒、禽流感病毒、猫流感或伤风等等，包括其任何突变体。本文特别例证的是半胱胺化合物和神经氨酸酶和/或血凝素抑制剂并行施用以 治疗和/或预防流感病毒感染，包括禽流感感染。按照本发明，在受试者获得流感病毒之 前向受试者并行施用半胱胺化合物和神经氨酸酶或血凝素抑制剂(诸如磷酸奥司他韦； TAMIFLU )可以帮助保护受试者免予流感感染，或者至少保证与流感病毒疾病相关 的症状的发展程度要比在缺乏半胱胺化合物和第二病毒治疗剂，如神经氨酸酶或血凝素抑 制剂中观察到的程度轻。更加优选地，本发明提供通过并行施用半胱胺化合物和病毒治疗剂治疗和/或预 防禽流感病毒感染、缓解禽流感病毒感染相关症状以及预防或延缓禽流感病毒感染相关并 发症发展的方法。附图简述

图1显示作为辅酶A组分的半胱胺。图2显示半胱胺的代谢途径。发明详述本发明提供用于预防和/或治疗病毒感染的材料和方法。具体而言，本发明提供 用于预防流感感染；治疗/缓解流感感染相关症状；和/或预防/延缓流感感染相关并发症 发作的材料和方法。在优选实施方案中，本发明提供用于预防禽流感感染，治疗/缓解禽流 感感染相关症状，以及预防/延缓禽流感感染相关并发症发作的方法。在本发明的一个实施方案中，向诊断为流感感染的受试者并行施用半胱胺化合物 和第二病毒治疗剂以缓解流感相关症状。根据本发明，“病毒治疗”是治疗和/或预防流感 病毒疾病的治疗。在相关实施方案，半胱胺化合物和第二病毒治疗剂在感染前向受试者施 用以预防流感感染。在特别的实施方案中，并行施用半胱胺化合物和神经氨酸酶或血凝素抑制剂以预 防、延缓和/或治疗流感感染或者处于患有流感相关并发症增加风险的受试者中这些并发 症的发展。优选地，半胱胺化合物与用于治疗和/或预防许多种亚型禽流感病毒(AIV)的另 一病毒治疗剂并行施用。更加优选地，本发明的半胱胺化合物与用于治疗和/或预防H5m AIV的另一病毒治疗剂并行施用。至少0. lmg/mL剂量的盐酸半胱胺，更加优选至少lmg/mL 剂量的盐酸半胱胺，并且甚至更加优选至少2mg/mL剂量的盐酸半胱胺可以与另一病毒治 疗剂向受试者并行施用以治疗和/或预防AIV感染，优选H5m AIV感染。如本文所使用的术语“症状”指受试者罹患特定病或疾病的征兆或指征。例如，如 本文所使用，流感感染相关症状指受试者被流感病毒感染的征兆或指征。本文所考虑的流 感相关症状包括，但不限于，发烧、头痛、疲惫/疲劳、肌肉疼痛、关节痛、刺激性流泪、全身 乏力、恶心和/或呕吐、战栗、恶寒、胸痛、喷嚏和呼吸道症状(即炎症性呼吸道粘膜、胸骨下 方灼感、流鼻涕、刺痛/咽喉痛、干咳、嗅觉丧失)。流感感染相关症状可以在感染24-48小时内出现，并且可以突然开始。恶寒或 畏寒感觉常常是流感的最初指征。在最初几天里通常发烧，并且温度可以升至102° F至 103°F。在许多情况下，受试者充分感受到已生病需卧床几天；受试者常常经历全身的疼 和痛，最明显的是在后背和腿部。
如本文所使用，术语“并发症”指在疾病或病的过程中发生的、非疾病或病基本部 分的病理过程或事件；其可以源于疾病/病或者源于独立原因。因此，术语并发症指在诊断 为流感感染的受试者中观察到的医学/临床问题。流感感染的一个并发症是流感感染可以 使慢性健康问题变恶化。例如，流感感染相关的并发症包括，但不限于，脑炎、支气管炎、气 管炎、肌炎、鼻炎、鼻窦炎、哮喘、细菌感染(即金黄色链球菌(str印tococcus aureus)细菌 感染、流感嗜血杆菌(haemophilus influenzae)细菌感染、肺炎葡萄球菌细菌感染)、心并发症(如心房纤维性颤动、心肌炎、心包炎)、雷氏综合征、神经病学并发症(如精神错乱、惊 厥、精神病、神经炎、吉-巴综合征、昏迷、横贯性脊髓炎、脑炎、脑脊髓炎)、中毒性休克综合 征、肌炎、肌红蛋白尿和肾衰竭、哮吼、中耳炎、病毒感染(如病毒性肺炎)、肺纤维化、闭塞 性细支气管炎、支气管扩张、哮喘加重、慢性阻塞性肺疾病加重、肺脓肿、脓胸、肺曲霉病、肌 炎和肌红素血症(myoglobinaemia)、心力衰竭、孕妇的早期和晚期胎儿死亡、提高的孕妇围 产期死亡率和先天性出生畸形。如本文所使用，术语“流感”、“流感病毒”或“流行性感冒，，指正黏病毒科的RNA病 毒，包括流感A、流感B和流感C及其突变体。本文考虑的流感病毒包括在其表面具有两 种抗原糖基化酶，即神经氨酸酶和血凝素的那些病毒。可以使用本发明材料和方法治疗的 各种流感病毒亚型包括，但不限于，H1N1、H1N2、H2N2、H3N2、H3N8、H5N1、H5N3、H5N8、H5N9、 H7m、H7N2、H7N3、H7N4、H7N7、H9N2和H10N7亚型，包括下列通常称作“西班牙流感”、“亚洲 流感”、“香港流感”、“禽流感”、“猪流感”、“马流感”和“狗流感”的亚型。如本文所使用，术语“受试者”描述为向其提供本发明组合物治疗的生物，包括人 类、鸟类和哺乳动物。从所公开的治疗方法受益的物种包括，但不限于，猿类、黑猩猩、猩猩、 人类、猴类和家养动物(如宠物)诸如狗、猫、马、猪、小鼠、大鼠、豚鼠、仓鼠、鸡、鸭、鹅等等。如本文所使用，“并行施用”和“进行并行施用”包括以适宜于治疗流感感染或治疗 流感感染相关症状/并发症的方式一起施用半胱胺化合物和第二病毒治疗剂。如本文所考 虑，并行施用包括向受试者提供作为分开的化合物的半胱胺化合物和第二病毒治疗剂，诸 如，例如连续地、同时地或在不同时间施用分开的药物组合物。优选地，如果半胱胺化合物 和另一病毒治疗剂分开施用，不要以使得半胱胺化合物和病毒治疗剂不能相互作用的长时 间间隔施用它们。根据本发明，并行施用还包括以与半胱胺化合物混合物的方式提供，诸如 在药物组合物中提供。在优选实施方案中，半胱胺化合物和第二病毒治疗剂在同一时间一 起施用。本发明的第二病毒治疗法包括疫苗接种或抗病毒用药，诸如神经氨酸酶或血凝 素抑制剂。考虑按照本发明使用的病毒治疗剂包括，但不限于，金刚烷胺、金刚乙胺、利巴 韦林、碘苷、三氟尿苷、阿糖腺苷、阿昔洛韦、更昔洛韦、磷甲酸、齐多夫定、地达诺新、扎西他 宾、司他夫定、法昔洛韦、奥司他韦、扎那米韦和伐昔洛韦。在优选实施方案，第二病毒治疗 剂是磷酸奥司他韦。在受试者被诊断为流感感染的相关实施方案中，半胱胺化合物与另一病毒治疗剂和用于治疗流感感染相关症状的其他治疗剂并行施用。例如镇咳药、粘液溶解剂、祛痰药、 解热药、镇痛药或鼻减充血剂可以与半胱胺化合物和第二病毒治疗剂并行施用于诊断为流 感感染的受试者。如本文所使用，提到的“半胱胺化合物”包括半胱胺、包括半胱胺化合物可药用盐的各种半胱胺盐、以及可以在体内容易地代谢产生半胱胺的半胱胺前体药物。本发明范围 还包括半胱胺的类似物、衍生物、缀合物和代谢前体(诸如半胱氨酸、胱胺、泛硫乙胺等等) 以及代谢物(诸如牛磺酸、亚牛磺酸等等)，它们具有如本文所述的通过降低皮质醇水平和 增强免疫活性治疗和/或预防应激和应激相关症状/并发症的能力。半胱胺的各种类似物、 衍生物、缀合物和代谢物是本领域众所周知的并且被本领域技术人员容易使用，并且包括， 例如如美国专利号6，521，266 ；6, 468，522 ；5, 714，519和5，554，655中所述的化合物、组合 物和递送方法。
如本文所考虑，半胱胺化合物包括泛酸。泛酸是天然存在维生素，它在哺乳动物中 被转化成多种生理反应中至关重要的物质辅酶A。半胱胺是辅酶A的成分，并且提高辅酶A 水平导致循环半胱胺水平提高。碱金属盐，诸如三碱磷酸镁和亚硫酸镁(泻盐)增强辅酶 A形成。此外，在还原剂如柠檬酸存在下增强了从从辅酶A向半胱胺的降解。因此，泛酸和 碱金属盐的组合导致辅酶A产生增加，同时伴随着半胱胺产生增加。如本文所使用，术语“可药用盐”指可药用并且不会极大降低或抑制半胱胺化合物 活性的半胱胺化合物的任意盐。适宜实例包括与有机或无机酸形成的酸加成盐，诸如乙酸 盐、酒石酸盐、三氟乙酸盐、乳酸盐、马来酸盐、延胡索酸盐、柠檬酸盐、甲酸盐(methane)、磺 酸盐、硫酸盐、磷酸盐、硝酸盐或氯化物。因此，在本发明的一个实施方案中，如本文所述的半胱胺的优势可以通过促进半 胱胺经天然代谢过程，诸如经辅酶A的作用或者作为半胱氨酸的前体和/或代谢物的内源 产生(见图1和2)实现。这可以通过例如施用泛酸实现。如本文所使用，术语“有效量”指产生目的生物学反应所需的量。按照本发明，半 胱胺化合物和另一病毒治疗剂的有效量是治疗/预防流感病毒感染；治疗/改善流感病毒 感染相关症状；和/或预防/延缓/改善流感病毒感染相关并发症发作所需的量。在优选 实施方案中，半胱胺化合物和第二病毒治疗剂的有效量是治疗/预防禽流感感染；治疗/ 改善禽流感感染相关症状；和/或预防/延缓/改善具有增加的患禽流感感染相关并发症 危险的患者中的并发症发作所需的量。症状和/或并发症严重性的改善可以是严重性降 低 5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、 80%、85%、90%、95%、98% 或 99%。本发明特别适用于健康的非人受试者，尤其适用于感染流感病毒的非人受试者。 例如，感染有流感病毒的下列非限定性非人受试者可以使用本发明治疗和/或预防鸡、 鸭、鹅、雉鸡、猫、狗、猪、绵羊和其他农业动物。关于人受试者，本发明特别适用于治疗和/或预防流感病毒感染，尤其是禽流感 病毒感染。根据本发明，并行施用半胱胺化合物和第二病毒治疗剂可用于治疗和/或预防 各种禽流感株，包括病毒亚型 HlNl、H1N2、H2N2、H3N2、H3N8、H5N1、H5N2、H5N3、H5N8、H5N9、 H7N1、H7N2、H7N3、H7N4、H7N7、H9N2和H10N7。在本发明的一个实施方案中，盐酸半胱胺和 另一病毒治疗剂向受试者(或者人或者动物)并行施用以治疗和/或预防H5W禽流感病 毒感染。在优选实施方案中，半胱胺化合物(诸如盐酸半胱胺)与神经氨酸酶或血凝素抑 制剂并行施用以治疗和/或预防禽流感病毒感染。优选地，半胱胺化合物与神经氨酸酶抑 制剂(诸如磷酸奥司他韦)经注射或经口施用并行施用。
在一个实施方案中，向受试者施用以产生目的反应的半胱胺和病毒治疗剂的剂量 各自为每天大约IOmg至大约3，000mg。目的反应可以包括⑴预防流感病毒感染；优选地 禽流感感染；(2)减少流感感染相关症状，优选禽流感感染相关症状的严重性、持续时间或 强度；和(3)预防、延缓或减少流感病毒感染相关并发症，特别是禽流感感染相关并发症的 严重性、持续时间或强度。在一个实施方案中，半胱胺化合物和第二病毒治疗剂各自施用每天大约50mg至 1，500mg以使受试者产生目的反应。在相关实施方案中，每天并行施用各自大约200mg至 900mg的盐酸半胱胺和另一病毒治疗剂以引起目的反应(例如预防/治疗流感感染，诸如禽 流感病毒、流感A、流感B和流感C或其任意突变体的发作)。优选地，可以向受试者并行施 用至少0. lmg/mL剂量的盐酸半胱胺、更加优选至少lmg/mL剂量的盐酸半胱胺、并且甚至更 加优选至少2mg/mL剂量的盐酸半胱胺与另一病毒治疗剂以治疗和/或预防H5N1AIV感染。在某些优选实施方案中，在治疗和/或预防AIV感染(包括病毒Hmi、HlN2、H2N2、 H3N2、H3N8、腳1、H5N2、H5N3、H5N8、H5N9、H7NUH7N2, H7N3、H7N4、H7N7、H9N2 和 H10N7 亚 型)中与第二病毒治疗剂并行施用的盐酸半胱胺的剂量与受试者中存在的病毒的浓度相 关。更加优选地，在治疗和/或预防H5W AIV感染中施用的盐酸半胱胺的剂量与受试者中 存在的病毒的大约LD50浓度相关。
本发明的组合物可以包括有效量的半胱胺化合物和第二病毒治疗剂。此类组合物 可以以多种途径施用，包括例如经口施用形式，诸如片剂、胶囊等，或者经肠胃外、静脉内、 肌内、经皮、含服、皮下、栓剂、或其他途径施用。这些组合物在本文中一般称作“药物组合 物”。有代表性地，它们可以是单位剂量形式，即适宜作为单位剂量用于人消费的物理离散 单位，每一单位包含经计算能产生目的治疗效果的预定量的活性成分和与之结合的一种或 一种以上可药用的其他成分，如稀释剂或载体。本发明的半胱胺和病毒治疗剂组合物可以根据制备可药用组合物的已知方法配 制。制剂在许多资源中描述，其是众所周知的并且可以被本领域技术人员容易地得到。例 如 Remington， s Pharmaceutical Science(MartinEff[1995]Easton Pennsylvania, Mack Publishing Company，第19版)描述了可以结合本发明使用的制剂。适宜肠胃外施用的制 剂包括，例如无菌注射水溶液，其可以包含抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂和赋予制剂与预期接 受者血液等渗的溶质，以及水性或非水性无菌混悬液，其可以包括助悬剂和增稠剂。制剂可 存在于单位剂量或者多剂量容器中，例如密封的安瓿和小瓶中，并且可以在冷冻干燥(冻 干的)条件下储存，仅仅在使用前需要无菌液体载体，例如注射用水。临时注射溶液和混悬 液可从无菌粉剂、颗粒剂、片剂等制备。应当理解，除了上面特别提到的成分以外，本发明的 制剂可以包括对于所讨论制剂类型而言在本领域常规的其他试剂。包含半胱胺化合物和另一病毒治疗剂的制剂包括适宜于经口、直肠、鼻、局部(包 括含服和舌下)、阴道、肠胃外(包括皮下、肌内、静脉内、真皮内、鞘内和硬膜外)施用以及 向眼施用的那些制剂。制剂可方便地以单位剂量形式存在，并且可以通过药学领域众所周 知的任何方法制备。此类方法包括将半胱胺化合物和第二病毒治疗剂与构成一种或者一种 以上辅助成份的载体结合的步骤。大体而言，制剂如下制备均勻且紧密地将半胱胺化合物 和第二病毒治疗剂与液体载体或细分的载体或者两者结合，然后，如果需要，将产物成型。 在某些实施方案中，半胱胺化合物和第二病毒治疗剂在用于皮肤贴剂的制剂中提供。
按照本发明，施用半胱胺化合物和另一病毒治疗剂可以通过本领域技术人员目前或将来已知的任何适宜方法和技术实现。在优选实施方案中，半胱胺化合物和第二病毒治 疗剂一起配制成可口且易服用的口服制剂，诸如丸剂、锭剂、片剂、树胶、饮料等。在经历流 感感染相关症状时或之后和/或当需要预防流感感染时施用。本发明的组合物优选地包括有效量的活性成份半胱胺化合物、第二病毒治疗剂、 和一种或一种以上非毒性可药用载体或稀释剂。用于在本发明中使用的此类载体实例包括 乙醇、二甲基亚砜、甘油、硅石、氧化铝、淀粉、山梨糖醇、肌醇、木糖醇、D-木糖、甘露醇、纤维 素粉、微晶纤维素、滑石、胶体二氧化硅、碳酸钙、碳酸镁、磷酸钙、硅酸铝钙、氢氧化铝、淀粉 磷酸钠、卵磷脂和等效载体和稀释剂。为了对于目的治疗性治疗提供此类剂量的施用，本发明的组合物可以有代表性地 构成包括载体或稀释剂的总成份的大约0. 和95%之间。所使用的剂量可以基于待治疗 个体的年龄、体重、健康状况或性别而改变。下面是举例说明用于实施本发明的过程的实例。这些实例不应解释为限制性的。 除非另外指出，所有百分数均以体重计，并且所有的溶剂混合比例均是以体积计。本文提到或引用的所有专利、专利申请、和公布的全部内容，包括所有图和表，并入本文，直至它们与该说明书的明确教导不一致时。应当理解，本文所述的实例和实施方案仅为举例说明的目的，并且本领域的技术人员将会提出它们的各种修改或改变并且这些修改和改变处于本申请的精神和范围内。
权利要求
用于治疗流感感染的方法，其中所述方法包括诊断受试者患有流感感染；并向该受试者施用有效量的半胱胺化合物和第二病毒治疗剂。
2.根据权利要求1的方法，其中流感病毒感染选自流感A、流感B和流感C。
3.根据权利要求2的方法，其中所述受试者感染有禽流感病毒。
4.根据权利要求3的方法，其中所述禽流感病毒是选自下列的亚型H1N1、H1N2、H2N2、 H3N2、H3N8、H5N1、H5N2、H5N3、H5N8、H5N9、H7N1、H7N2、H7N3、H7N4、H7N7、H9N2 禾口 H10N7。
5.根据权利要求1的方法，其中第二病毒治疗剂选自金刚烷胺、金刚乙胺、利巴韦林、 碘苷、三氟尿苷、阿糖腺苷、阿昔洛韦、更昔洛韦、磷甲酸、齐多夫定、地达诺新、扎西他宾、司 他夫定、法昔洛韦、磷酸奥司他韦、扎那米韦和伐昔洛韦。
6.根据权利要求1的方法，其包括向受试者每天施用至少0.Img半胱胺化合物。
7.根据权利要求6的方法，其包括每天施用2mg至3，OOOmg之间的半胱胺化合物。
8.根据权利要求1的方法，其中所述半胱胺化合物选自半胱胺、半胱胺盐、半胱胺前体 药物、半胱胺类似物、半胱胺衍生物、半胱胺缀合物和半胱胺代谢物。
9.根据权利要求8的方法，其中所述半胱胺盐是盐酸半胱胺或磷酸半胱胺。
10.根据权利要求1的方法，其中并行施用的所述半胱胺化合物和所述第二病毒治疗 剂经口、肠胃外、静脉内、肌内、经皮、含服途径、皮下或经栓剂施用。
11.根据权利要求1的方法，其中所述半胱胺化合物和所述第二病毒治疗剂在同一时 间一起施用。
12.降低流感感染相关并发症严重性、强度或持续时间的方法，其中所述方法包括诊断 受试者患有流感感染并向受试者并行施用有效量的半胱胺化合物和第二病毒治疗剂。
13.根据权利要求12的方法，其中所述流感病毒感染选自流感A、流感B和流感C。
14.根据权利要求13的方法，其中所述受试者感染有禽流感病毒。
15.根据权利要求14的方法，其中所述禽流感病毒亚型选自H1N1、H1N2、H2N2、H3N2、 H3N8、腳1、H5N2、H5N3、H5N8、H5N9、H7NUH7N2, H7N3、H7N4、H7N7、H9N2 和 H10N7。
16.根据权利要求12的方法，其中所述流感病毒感染相关并发症选自脑炎、支气管 炎、气管炎、肌炎、鼻炎、鼻窦炎、哮喘、细菌感染、心并发症、雷氏综合征、神经病学并发症、 中毒性休克综合征、肌炎、肌红蛋白尿和肾衰竭、哮吼、中耳炎、肺纤维化、闭塞性细支气管 炎、支气管扩张、哮喘加重、慢性阻塞性肺疾病加重、肺脓肿、脓胸、肺曲霉病、肌炎和肌红素 血症、心力衰竭、孕妇的早期和晚期胎儿死亡、提高的孕妇围产期死亡率和先天性出生畸 形。
17.根据权利要求12的方法，其中第二病毒治疗剂选自金刚烷胺、金刚乙胺、利巴韦 林、碘苷、三氟尿苷、阿糖腺苷、阿昔洛韦、更昔洛韦、磷甲酸、齐多夫定、地达诺新、扎西他 宾、司他夫定、法昔洛韦、磷酸奥司他韦、扎那米韦、伐昔洛韦、镇咳药、粘液溶解剂、祛痰药、 解热药、镇痛药和鼻减充血剂。
18.根据权利要求12的方法，其包括向受试者每天施用至少0.Img半胱胺化合物。
19.根据权利要求18的方法，其包括每天施用2mg至3，OOOmg之间的半胱胺化合物。
20.根据权利要求12的方法，其中所述半胱胺化合物选自半胱胺、半胱胺盐、半胱胺前 体药物、半胱胺类似物、半胱胺衍生物、半胱胺缀合物和半胱胺代谢物。
21.根据权利要求20的方法，其中半胱胺化合物是盐酸半胱胺或磷酸半胱胺。
22.根据权利要求12的方法，其中所述半胱胺化合物和所述第二病毒治疗剂经口、肠 胃外、静脉内、肌内、经皮、含服途径、皮下或经栓剂并行施用。
23.根据权利要求12的方法，其中所述半胱胺化合物和所述第二病毒治疗剂在同一时 间一起施用。
24.用于治疗流感病毒感染相关症状的方法，其中所述方法包括诊断受试者患有流感 病毒感染并向受试者并行施用有效量的半胱胺化合物和第二病毒治疗剂。
25.根据权利要求24的方法，其中所述流感病毒感染选自流感A、流感B和流感C。
26.根据权利要求25的方法，其中所述受试者感染有禽流感病毒。
27.根据权利要求26的方法，其中所述禽流感病毒选自亚型H1N1、H1N2、H2N2、H3N2、 H3N8、腳1、H5N2、H5N3、H5N8、H5N9、H7NUH7N2, H7N3、H7N4、H7N7、H9N2 和 H10N7。
28.根据权利要求24的方法，其中第二病毒治疗剂选自金刚烷胺、金刚乙胺、利巴韦 林、碘苷、三氟尿苷、阿糖腺苷、阿昔洛韦、更昔洛韦、磷甲酸、齐多夫定、地达诺新、扎西他 宾、司他夫定、法昔洛韦、磷酸奥司他韦、扎那米韦和伐昔洛韦。
29.根据权利要求24的方法，还包括并行施用选自下列治疗剂的步骤镇咳药、粘液溶 解剂、祛痰药、解热药、镇痛药和鼻减充血剂。
30.根据权利要求24的方法，其包括向受试者每天施用至少0.Img半胱胺化合物。
31.根据权利要求30的方法，其包括每天施用2mg至3，OOOmg之间的半胱胺化合物。
32.根据权利要求24的方法，其中所述半胱胺化合物选自半胱胺、半胱胺盐、半胱胺前 体药物、半胱胺类似物、半胱胺衍生物、半胱胺缀合物和半胱胺代谢物。
33.根据权利要求32的方法，其中半胱胺化合物是盐酸半胱胺或磷酸半胱胺。
34.根据权利要求24的方法，其中所述半胱胺化合物和所述第二病毒治疗剂经口、肠 胃外、静脉内、肌内、经皮、含服途径、皮下或经栓剂并行施用。
35.根据权利要求24的方法，其中所述半胱胺化合物和所述第二病毒治疗剂在同一时 间一起施用。
36.用于预防病毒感染相关并发症发展的方法，其中所述方法包括向受试者施用有效 量的半胱胺化合物和第二病毒治疗剂。
37.根据权利要求36的方法，其中所述流感病毒感染选自流感A、流感B和流感C。
38.根据权利要求37的方法，其中所述受试者感染有禽流感病毒。
39.根据权利要求38的方法，其中所述禽流感病毒选自亚型H1N1、H1N2、H2N2、H3N2、 H3N8、腳1、H5N2、H5N3、H5N8、H5N9、H7NUH7N2, H7N3、H7N4、H7N7、H9N2 和 H10N7。
40.根据权利要求36的方法，其中第二病毒治疗剂选自疫苗接种、金刚烷胺、金刚乙 胺、利巴韦林、碘苷、三氟尿苷、阿糖腺苷、阿昔洛韦、更昔洛韦、磷甲酸、齐多夫定、地达诺 新、扎西他宾、司他夫定、法昔洛韦、磷酸奥司他韦、扎那米韦和伐昔洛韦。
41.根据权利要求36的方法，其包括向受试者每天施用至少0.Img半胱胺化合物。
42.根据权利要求41的方法，其包括每天施用2mg至3，OOOmg之间的半胱胺化合物。
43.根据权利要求36的方法，其中所述半胱胺化合物选自半胱胺、半胱胺盐、半胱胺前 体药物、半胱胺类似物、半胱胺衍生物、半胱胺缀合物和半胱胺代谢物。
44.根据权利要求43的方法，其中所述半胱胺化合物是盐酸半胱胺或磷酸半胱胺。
45.根据权利要求36的方法，其中所述半胱胺化合物和第二病毒治疗剂经口、肠胃外、静脉内、肌内、经皮、含服途径、皮下或经栓剂并行施用。
46.根据权利要求36的方法，其中所述半胱胺化合物和所述第二病毒治疗剂在同一时 间一起施用。
全文摘要
本发明提供用于治疗各种健康状况，包括预防和/或治疗流感病毒感染的材料和方法。在优选实施方案中，向受试者并行施用半胱胺化合物和病毒治疗剂以治疗流感病毒感染。更加优选地，向受试者并行施用半胱胺化合物与病毒治疗剂以治疗流感A、流感B、流感C病毒感染，包括禽流感病毒亚型(诸如H5N1禽流感病毒)。
文档编号A61P31/16GK101842092SQ200880021533
公开日2010年9月22日 申请日期2008年5月27日 优先权日2007年5月25日
发明者梁皓仪, 池豪, 胥清富, 陈彪 申请人:奥碧医药(香港)有限公司