磷脂质衍生物及其制造方法

专利名称：磷脂质衍生物及其制造方法
技术领域：
本发明涉及含有聚甘油的磷脂质衍生物及其制造方法。并且，本发明涉及含有该磷脂质衍生物的表面活性剂、增溶剂、化妆品用分散剂及脂质膜结构体。
背景技术：
已经知道，以脂质体制剂为代表的微粒性药剂载体及蛋白制剂等多肽投予静脉内时，在血液中的滞留性差，容易被肝脏、脾脏等的网状内皮组织(reticuloendothelial system以下简称“RES”)捕集。在利用靶向型制剂和缓释型制剂的微粒性药物载体时，RES的存在会成为大的障碍，其中所述靶向型制剂向RES以外的脏器送达药物，所述缓释型制剂会使制剂长时间滞留在血液中，控制药物的释放。
迄今为止，为赋予上述制剂微小循环性的研究一直在进行。例如，由于脂质体的脂质双分子膜的物理化学性质能比较容易地调节，提出了通过减小脂质体的尺寸以维持高血中浓度的方法(Biochimica etBiophysica Acta，761卷、142页、1983年)、利用相转移温度高的卵磷脂的方法(Biochemical Pharmacology，32卷、3381页、1983年)、代替卵磷脂使用鞘磷脂的方法(Biochemical Pharmacology，32卷、3381页、1983年)、添加胆固醇作为脂质体的膜成分的方法(Biochimica et Biophysica Acta，761卷、142页、1983年)等。但是，并没有公开通过应用这些方法而使血中滞留性良好且难以被RES网住的微粒性药物载体的例子。
另外，作为其他的解决方法，正在进行如下研究，即用糖脂质、糖蛋白质、氨基酸脂质或者聚乙二醇脂质等对脂质体的膜表面进行修饰，赋予微小循环性，同时回避RES。作为这种修饰物质报道了例如血型糖蛋白(グリコフオン)(日本药学会第106年会讲演要旨集、336页、1986年)、神经节苷脂GM1(FEBSLetters、223卷、42页、1987年)、磷脂酰肌醇(FEBSLetters、223卷、42页、1987年)、血型糖蛋白和神经节苷脂GM3(特开昭63-221837号公报)、聚乙二醇衍生物(FEBSLetters、268卷、235页、1990年)、葡糖醛酸衍生物(Chemical and Pharmaceutical Bulletin，38卷、1663页、1990年)、谷氨酸衍生物(Biochimica et Biophysica Acta、1108卷、257页、1992年)、聚甘油磷脂质衍生物(特开平6-228012号公报)等。
对多肽进行修饰的情况下，存在如下报道等使用三嗪导入2条水溶性高分子以减少多肽的结合点，从而提高多肽中赖氨酸残基等活性基团的残存量。还存在为了提高水溶性高分子的分子量，在脂质体制剂中向三嗪导入2条水溶性高分子并以此修饰脂质体表面的报道。但是，为了增加脂质体表面的水溶性高分子的链数而使用三嗪导入水溶性高分子时，由于仅可以在三嗪环上导入2条水溶性高分子，因而需要向三嗪中大量配合含有2条水溶性高分子的化合物。进而，作为高分子修饰剂，存在向2条或者3条聚亚烷基二醇链键合1个官能团而形成的化合物的报道，但是该修饰被限制于2条或者3条，并且在该化合物中由于聚亚烷基二醇链除1个末端以外均被甲基或者乙基封端，因而不具有1个或1个以上官能团。此时可以认为赋予脂质体表面微小循环性的效果较具有亲水基团的情况小。进而，含有聚氧化亚烷基(polyalkylene oxide)的磷脂质衍生物也被用作表面活性剂，但是并没有公开相对于生物体安全性高、在盐浓度高的条件下可以稳定使用的物质。

发明内容
本发明的课题是提供相对于生物体安全性高、在生理活性物质等可溶化及分散、或者脂质体等药品输送体系或化妆品的领域中可以适宜利用的磷脂质衍生物。本发明人为了解决上述课题进行了锐意研究，结果发现以下述通式表示的含有聚甘油的新的磷脂质衍生物具有期望的性质，从而完成本发明。
即，本发明提供一种磷脂质衍生物，其以下述的通式(1)表示，所述通式(1)为，
式中，[PG]k表示聚合度为k的聚甘油的残基，k表示2～50，R1CO及R2CO分别独立表示碳原子数8～22的酰基，a分别独立表示0～5的整数，b分别独立表示0或者1，M表示氢原子、碱金属原子、铵或者有机铵，k1、k2及k3表示满足下述条件1≤k1≤(k+2)/2、0≤k2、k1+k2+k3＝k+2的数。
根据本发明的优选的方式，提供如下磷脂质衍生物，即1≤k1≤2的以上述通式(1)表示的磷脂质衍生物；0≤k2≤1的以上述通式(1)表示的磷脂质衍生物；8≤k1+k2+k3≤52的以上述通式(1)表示的磷脂质衍生物；R1CO及R2CO分别独立表示碳原子数12～20的酰基的以上述通式(1)表示的磷脂质衍生物；k2为0的以上述通式(1)表示的磷脂质衍生物；a及b为0的以上述通式(1)表示的磷脂质衍生物；以及0＜k2的以上述通式(1)表示的磷脂质衍生物。
从其他角度考虑，通过本发明提供含有以上述通式(1)表示的磷脂质衍生物的表面活性剂；含有以上述通式(1)表示的磷脂质衍生物的增溶剂；含有以上述通式(1)表示的磷脂质衍生物的分散剂，优选为化妆品用的分散剂；含有以上述通式(1)表示的磷脂质衍生物的脂质膜结构体，优选为脂质体。
进而再从其他角度考虑，通过本发明提供如下方法，其是以上述通式(1)表示的磷脂质衍生物的制造方法，包括使以通式(2)表示的化合物和以通式(3)表示的聚甘油反应的步骤，所述通式(2)为，
式中，R1、R2、a及M与上述定义相同，X表示氢原子或者N-羟基琥珀酰亚胺，所述通式(3)为， 式中，[PG]k是聚合度为k的聚甘油的残基，k与上述定义相同，k4为满足下述条件k4＝k+2的数。该方法优选可以在有机溶剂中在碱性催化剂的存在下进行，更优选可以在20℃～90℃的范围在脱水缩合剂的存在下进行。
另外，通过本发明提供如下方法，其是以上述通式(1)表示的磷脂质衍生物的制造方法，包括下述步骤步骤(A)使聚甘油和二元酸或者卤代羧酸反应而得到羧基化聚甘油；及步骤(B)使步骤(A)中得到的羧基化聚甘油和磷脂质反应。
再者，通过本发明提供如下方法，其是以上述通式(1)表示的磷脂质衍生物的制造方法，包括下述步骤步骤(A’)使聚甘油和卤代羧酸酯反应，水解得到的酯化合物而得到羧基化聚甘油；及步骤(B)使步骤(A)中得到的羧基化聚甘油和磷脂质反应。
进而，通过本发明还提供如下方法，其是以上述通式(1)表示的磷脂质衍生物(但是k2为0的情况除外)的制造方法，包括使通式(4)表示的聚甘油衍生物和通式(5)表示的磷脂质反应的步骤，所述通式(4)为，
式中，[PG]k表示聚合度为k的聚甘油的残基，k表示2～50，Y表示羟基或者离去基团，k5及k6为满足下述条件1≤k5≤(k+2)/2、k5+k6＝k+2的数，所述通式(5)为， 式中，R1及R2与上述定义相同。该方法优选可以在有机溶剂中在碱性催化剂的存在下进行，更优选可以在20℃～90℃的范围进行。
进而从其他角度考虑，通过本发明提供一种包含脂质膜结构体(优选脂质体)的医药组合物，该脂质膜结构体含有上述通式(1)表示的磷脂质衍生物且载持有医药。该医药为抗肿瘤剂的上述医药组合物作为优选方式被提供。
具体实施例方式
在通式(1)表示的本发明的磷脂质衍生物中，[PG]k表示聚合度为k的聚甘油的残基，k1+k2+k3为k+2。k表示聚合度，一般是指平均聚合度。所谓聚甘油的残基是指从聚甘油除去全部羟基后的残余部分。构成以通式(1)表示的磷脂质衍生物的聚甘油是2个或者2个以上甘油以醚键而连接的化合物，例如以直链状化合物的形式存在时用式HO-CH2-CH(OH)-CH2-[O-CH2-CH(OH)-CH2]k-2-O-CH2-CH(OH)-CH2-OH表示(k表示大于等于2的整数，是指与聚合有关的甘油的个数(有时也称为聚合度))。聚甘油可以以支链状化合物的形式存在也是本领域技术人员可以容易理解的。因而，在本说明书中使用的聚甘油的用语并不限定解释为直链状化合物。作为聚甘油，具体可举出二甘油、三甘油、四甘油、五甘油、六甘油、七甘油、八甘油、九甘油、十甘油、十二甘油、十三甘油、十四甘油等。另外，聚甘油可以使用单一物质，也可以使用具有同一聚合度或者类似聚合度的2种或者2种以上直链状和/或支链状的聚甘油残基的混合物，具有这样的聚甘油残基的化合物也包括在本发明的范围内。
k1是指键合在聚甘油的残基上的磷脂质化合物的残基数，为1至(k+2)/2。磷脂质化合物的残基的键合数k1＜1时，由于分子中键合的疏水部分少，因而得不到本发明的效果。将本发明的化合物用于膜脂质结构体时，优选1≤k1≤2。磷脂质化合物的残基的键合数为2＜k1≤(k+2)/2时，即k1以多于2个而存在时，由于包含在本发明化合物中的磷脂质化合物的残基多，即分子中存在较多的疏水部分，因而容易形成胶束(micelle)，可适用于增溶剂和分散剂用途。
k2表示键合在聚甘油的残基上的基团的个数，该基团的末端为-COOM，k2满足0≤k2。k2为0时，是指本发明的化合物中实质上并不存在末端用-COOM表示的一部分结构。另外，0＜k2时，由于存在羧基，具有极性，因而可以作为离子性表面活性剂而用于分散剂等。0≤k2≤1时，由于羧基数量少，所以不会使脂质体等膜脂质结构体不稳定，而是能使其稳定而适宜于使用。M表示氢原子、碱金属原子、铵或者有机铵，优选为氢原子或者碱金属原子。具体来说，例如作为碱金属原子可举出钠及钾，作为有机铵可举出三乙基铵、二异丙基铵等。
k3为键合在聚甘油残基上的羟基的个数，是满足k1+k2+k3＝k+2的整数。k1+k2+k3的值为4～52的整数，优选为8～52的整数，更优选为8～12的整数。k1+k2+k3的值小于4时，则有时不能充分得到本发明的效果。另外，k1+k2+k3的值大于52时，则聚甘油的粘性变大，有时难以获得这种聚甘油。
R1CO及R2CO分别独立表示碳原子数8～24的酰基，优选碳原子数12～20的酰基。酰基的种类没有特殊的限制，可以使用脂肪族酰基或者芳香族酰基的任一种，通常可以适宜地使用来源于脂肪酸的酰基。作为R1CO及R2CO的具体例子，可举出例如来源于辛酸、癸酸、月桂酸、十四烷酸、软脂酸、棕榈油酸、硬脂酸、异硬脂酸、油酸、亚油酸、花生酸、二十二烷酸、芥酸、二十四烷酸等饱和或者不饱和直链状或者支链状的脂肪酸的酰基。R1CO及R2CO可以相同，也可以不同。碳原子数超过24时，则向水相的分散差，反应性有时会降低。另外，碳原子数少于8时，则在精制过程中结晶性差，目的物的最终纯度有时会降低。
在通式(1)中，b分别独立地为0或者1的整数，b为1时a优选为1～4的整数，进而优选a为2或者3。b为0时a优选为0。
以通式(1)表示的本发明的化合物的制造方法没有特殊的限制，可以根据目标化合物的结构适宜选择通过以下的方法制造。
<制造方法A>
k2为0的磷脂质衍生物可以通过例如使通式(2)和通式(3)表示的化合物反应而高纯度地制得。在以通式(2)表示的磷脂质化合物中R1、R2、M及a与在通式(1)中所说明的相同，X为氢原子或者N-羟基琥珀酰亚胺。
作为原料的以通式(2)表示的磷脂质化合物可以通过公知的方法制造。例如可以通过使磷脂质化合物和二羧酸酐反应容易地制得。使用的磷脂质只要满足R1及R2的定义，可以是天然磷脂质，也可以是合成磷脂质。可举出例如大豆及大豆氢化磷脂酰二乙醇胺、卵黄及卵黄氢化磷脂酰二乙醇胺等天然及合成磷脂酰乙醇胺等。
本发明的以通式(1)表示的化合物也可以通过使通式(2)表示的磷脂质化合物的活性酯衍生物和通式(3)表示的聚甘油化合物反应而制得。上述活性酯衍生物例如可以通过在脱水缩合剂的存在下使通式(2)表示的磷脂质化合物中X为氢原子的化合物和活性剂反应而得到。上述活性剂的种类没有特殊的限制，可举出例如N-羟基琥珀酰亚胺、N，N’-二琥珀酰亚胺碳酸酯、1-羟基苯并三唑、4-硝基苯酚、N-羟基-5-降冰片烯-2，3-二羧基酰亚胺、N-羟基邻苯二甲酰亚胺、4-羟基苯基二甲基锍·硫酸二甲酯等。其中优选N-羟基琥珀酰亚胺。
以通式(2)表示的磷脂质化合物和活性剂的反应可以在反应溶剂中在反应温度为15℃～80℃、优选25℃～55℃进行，所述反应溶剂是在脱水缩合剂的存在下不和羧酸反应的溶剂，例如氯仿、甲苯等。例如可以通过在磷脂质化合物的溶液中分散搅拌活性剂而进行该反应。例如，在使用N-羟基琥珀酰亚胺作为活性剂时，以通式(2)表示的磷脂质化合物的羧基和N-羟基琥珀酰亚胺的酰亚胺基反应，得到N-羟基琥珀酰亚胺键合到以通式(2)表示的磷脂质化合物的羧基侧末端的活性酯衍生物。
用于反应的有机溶剂只要是不具有羟基等反应性官能团的物质就可以没有特殊限制地使用。可举出例如醋酸乙酯、二氯甲烷、氯仿、苯及甲苯等。其中优选氯仿及甲苯。乙醇等具有羟基的有机溶剂有时会和以通式(4)表示的聚甘油化合物的末端羧基反应。
以通式(2)表示的磷脂质化合物和以通式(3)表示的聚甘油化合物的反应通常可以在有机溶剂中在碱性催化剂的存在下进行，优选使用脱水缩合剂进行。碱性催化剂的种类没有特殊的限制，例如，作为含氮物质可举出三乙基胺、吡啶、二甲氨基吡啶、醋酸铵等；作为有机盐可举出磷酸钠、碳酸钠、碳酸氢钠、硼酸钠及醋酸钠等。如果考虑精制等步骤，则碱性催化剂的量可以是完成反应用的最小量。如果考虑与以通式(2)表示的磷脂质化合物的反应率，则理想的是碱性催化剂通常为以通式(2)表示的磷脂质化合物的1倍摩尔～2倍摩尔，优选为1倍摩尔～1.5倍摩尔。作为有机溶剂只要是不具有羟基等反应性官能团的物质就可以没有特殊限制地使用。可举出例如醋酸乙酯、二氯甲烷、氯仿、二甲基亚砜、苯及甲苯等。其中优选二甲基亚砜、氯仿及甲苯。乙醇等具有羟基的有机溶剂有时会和以通式(2)表示的磷脂质化合物的末端羧基反应。
使用脱水缩合剂时，只要是可以脱水缩合以通式(3)表示的聚甘油化合物和以通式(2)表示的磷脂质化合物的官能团的物质，其种类没有特殊的限制。作为脱水缩合剂，可举出例如二环己基碳化二亚胺、二异丙基碳化二亚胺等碳化二亚胺衍生物，特别优选二环己基碳化二亚胺。脱水缩合剂的使用量没有特殊的限制。但是，以通式(3)表示的聚甘油化合物由于具有数量多的羟基，因而存在吸湿性，含有多的水分，由此二环己基碳化二亚胺、二异丙基碳化二亚胺等碳化二亚胺衍生物可能会和聚甘油的水分反应，有可能不能完成所期望的以通式(3)表示的聚甘油化合物和以通式(2)表示的磷脂质化合物的官能团的脱水缩合反应。因此，脱水缩合剂的量例如优选为以通式(2)表示的磷脂质化合物的1倍摩尔～10倍摩尔的程度，更优选为1倍摩尔～5倍摩尔的程度。
在反应体系中通过添加相对于以通式(2)表示的磷脂质化合物为0.1倍摩尔～2倍摩尔的N-羟基琥珀酰亚胺可以提高反应率。
以通式(2)表示的磷脂质化合物的量没有特殊的限制，相对于每1分子中的k1数可以为1倍摩尔～3倍摩尔，优选为1倍摩尔～1.3倍摩尔。
反应温度通常为20℃～90℃，优选为40℃～80℃。反应时间为大于等于1小时，优选为2小时～8小时。在低于20℃的温度，有时反应率低；在高于90℃的温度，用于反应的以通式(2)表示的磷脂质化合物的酰基有时会水解。另外，本发明的化合物通过合成有时会以单一化合物而得到，但有时也会以k1、k2及k3各自不同的混合物形式得到。这样的混合物也包含在本发明的范围内。另外，作为原料使用的聚甘油并非单一物质，有时是具有同一聚合度或者类似聚合度并具有2种或者2种以上直链状和/或支链状的聚甘油残基的聚甘油化合物的混合物。此时针对聚甘油残基有时也会以多种结构的混合物形成而得到目的物，但是这样的混合物也包含在本发明的范围内。在以下说明的反应步骤中也是同样。
<制造方法B>
通式(1)中k2为0的磷脂质衍生物以及k2不为0的磷脂质衍生物即末端为羧基的一部分结构键合在聚甘油残基上的化合物，可以依照包含上述步骤(A)和步骤(B)的方法通过使羧基化聚甘油和磷脂质化合物反应而制造。即，在步骤(A)中通过使聚甘油化合物和二元酸或者卤代羧酸反应而得到羧基化聚甘油，然后在步骤(B)中通过使得到的羧基化聚甘油和磷脂质反应可以容易地得到本发明的化合物。在步骤(A’)中用卤代羧酸酯代替二元酸或者卤代羧酸反应，然后通过水解也可以得到羧基化聚甘油。
作为二元酸、卤代羧酸或者卤代羧酸·酯，具体可举出琥珀酸酐、戊二酸酐、氯丙酸、氯丙酸甲酯、氯丙酸乙酯、溴丙酸、溴丙酸甲酯、溴丙酸乙酯、溴己酸、溴己酸甲酯、溴己酸乙酯等。当然，和聚甘油化合物反应的二元酸、卤代羧酸或者卤代羧酸酯并不限于上述的化合物，只要能够得到羧基化聚甘油可以使用任何化合物。在步骤(A)或者步骤(A’)中使用的二元酸、卤代羧酸或者卤代羧酸酯的量没有特殊的限制，但是考虑到反应率，可以稍微过量加入。即，相应于目的物中所期望的k2的羧基数，其添加量为聚甘油化合物的1倍摩尔～2倍摩尔，优选为1倍摩尔～1.5倍摩尔。
在步骤(A)或者步骤(A’)中使用的有机溶剂只要是不具有羟基等官能团的溶剂就可以没有特殊限制地使用。可举出例如醋酸乙酯、二氯甲烷、氯仿、二甲基亚砜、苯及甲苯等。其中优选二甲基亚砜、氯仿及甲苯。乙醇等具有羟基的有机溶剂由于会和与聚甘油反应的二元酸、卤代羧酸、卤代羧酸酯化合物反应，所以不是优选的。对于二氯甲烷等，虽然在反应性上没有问题，但由于沸点低，作业方面有时是不理想的。步骤(A)和步骤(A’)的反应温度没有特殊的限制，例如为20℃～110℃，优选为30℃～90℃。反应时间没有特殊的限制，例如理想的是大于等于1小时，优选为2小时～48小时。低于20℃的反应温度从反应效率的角度考虑有时不是理想的。
步骤(B)中使用的磷脂质可以是天然磷脂质，也可以是合成磷脂质。可举出例如大豆及大豆氢化磷脂酰二乙醇胺、卵黄及卵黄氢化磷脂酰二乙醇胺等天然及合成磷脂酰乙醇胺等。在步骤(B)中使用的有机溶剂只要是不具有羟基等官能团的溶剂就可以没有特殊限制地使用。可举出例如醋酸乙酯、二氯甲烷、氯仿、二甲基亚砜、苯及甲苯等。其中优选二甲基亚砜、氯仿及甲苯。乙醇等具有羟基的有机溶剂由于会和与聚甘油反应的二元酸、卤代羧酸、卤代羧酸酯化合物反应，所以不是优选的。二氯甲烷等，虽然在反应性上没有问题，但是由于沸点低，作业方面有时不是理想的。步骤(B)的反应温度没有特殊的限制，例如为20℃～100℃，优选为20℃～90℃。反应时间没有特殊的限制，例如理想的是0.5小时～24小时，优选为1小时～12小时。低于20℃的反应温度从反应效率的角度考虑有时不是理想的。
在步骤(B)所示的磷脂质化合物和羧基化聚甘油的反应中可以使用脱水缩合剂和/或碱性催化剂。作为脱水缩合剂，只要是可以使羧基化聚甘油的羧基和磷脂质化合物的官能团脱水缩合的脱水缩合剂就可以没有特殊限制地使用。作为这样的脱水缩合剂，可举出二环己基碳化二亚胺等碳化二亚胺衍生物。脱水缩合剂优选二环己基碳化二亚胺。脱水缩合剂的使用量理想的是相对于磷脂质化合物为1倍摩尔～5倍摩尔，优选为1倍摩尔～2倍摩尔。进而为了提高反应效率，优选在反应体系中加入相对于磷脂质化合物为0.1倍摩尔～2倍摩尔的N-羟基琥珀酰亚胺。本反应中使用的碱性催化剂的种类没有特殊的限制，例如，作为含氮物质可举出三乙基胺、二甲氨基吡啶、醋酸铵等；作为有机盐可举出磷酸钠、碳酸钠、碳酸氢钠、硼酸钠及醋酸钠等。对碱性催化剂的量没有特殊的限制，例如理想的是其用量为步骤(B)中所示的磷脂质化合物的1倍摩尔～5倍摩尔，优选为1倍摩尔～2倍摩尔。步骤(B)中使用的磷脂质化合物的量没有特殊的限制，可以根据目标k1数适宜使其反应。例如相对于每1分子中的k1数其用量为1倍摩尔～3倍摩尔，优选为1倍摩尔～1.3倍摩尔。
<制造方法C>
在本发明的聚甘油修饰的磷脂质中，通式(1)中k2为0的磷脂质衍生物及k2不为0的磷脂质衍生物中，a及b为0的化合物可以通过使通式(4)表示的聚甘油化合物和通式(5)表示的磷脂质反应而容易地合成。在以通式(4)表示的聚甘油化合物中，[PG]k表示聚合度为k的聚甘油的残基，k表示2～50，Y表示羟基或者离去基团，k5及k6为满足下述条件1≤k5≤(k+2)/2、k5+k6＝k+2的数。在以通式(4)表示的聚甘油化合物中，Y表示羟基或者离去基团。在本说明书中所谓“离去基团”是赋予聚甘油化合物反应活性的基团，以与磷脂质反应，其中包括吸电子基团和其他基团。作为这样的基团，具体地可举出咪唑基、4-硝基苯氧基、苯并三唑基、氯、甲氧基、乙氧基、丙氧基、羰氧基-N-2-吡咯烷酮基、羰基-2-氧嘧啶基、N-琥珀酰亚胺氧基、五氟苯甲酰基等。其中优选咪唑基、4-硝基苯氧基、苯并三唑基、氯、N-琥珀酰亚胺氧基，特别优选N-琥珀酰亚胺氧基、4-硝基苯氧基。
为了得到以通式(4)表示的聚甘油化合物，可举出如下方法等，例如在三乙基胺或者二甲氨基吡啶等碱性催化剂存在下，在有机溶剂中使用N，N’-琥珀酰亚胺基碳酸酯或者氯甲酸对硝基苯酯等活性剂，向聚甘油化合物引入前面所示离去基团的方法等。当然，并不限于该方法，以通式(4)表示的聚甘油化合物可以用任何方法制造。活性剂的量通常为和引入磷脂质的k1数相同的摩尔或者其以上。但是，实质上考虑活性剂的纯度等，优选为k1数的1倍摩尔～2倍摩尔。
使用以通式(4)表示的聚甘油化合物合成以通式(1)表示的a及b为0的本发明的化合物时所使用的磷脂质以通式(5)表示。该磷脂质可以是天然磷脂质，也可以是合成磷脂质。可举出例如大豆及大豆氢化磷脂酰二乙醇胺、卵黄及卵黄氢化磷脂酰二乙醇胺等天然及合成磷脂酰乙醇胺等。本反应中可以使用碱性催化剂，其种类没有特殊的限制。例如，作为含氮物质可举出三乙基胺、二甲氨基吡啶、醋酸铵等；作为有机盐可举出磷酸钠、碳酸钠、碳酸氢钠、硼酸钠及醋酸钠等。碱性催化剂的使用量没有特殊的限制，例如理想的是其用量为步骤(B)中使用的磷脂质化合物的1倍摩尔～5倍摩尔，优选为1倍摩尔～2倍摩尔。步骤(B)中使用的磷脂质化合物的量没有特殊的限制，可以根据目标k1数适宜使其反应。例如相对于每1分子中的k1数其用量为1倍摩尔～3倍摩尔，优选为1倍摩尔～1.3倍摩尔。
本反应中使用的有机溶剂只要是不具有羟基等官能团的溶剂就可以没有特殊限制地使用。可举出例如醋酸乙酯、二氯甲烷、氯仿、苯、二甲基亚砜(DMSO)及甲苯等。其中优选氯仿、二甲基亚砜及甲苯。乙醇等具有羟基的有机溶剂由于会与通式(4)表示的聚甘油化合物的末端离去基团反应，所以不是优选的。对于二氯甲烷等，虽然在反应性上没有问题，但由于沸点低，作业方面有时并非理想。本反应的反应温度没有特殊的限制，例如为20℃～110℃，优选为30℃～90℃。反应时间没有特殊的限制，例如理想的是大于等于1小时，优选为2小时～24小时。低于20℃的温度从反应效率的角度考虑有时并非理想，超过90℃的温度时用于反应的磷脂质化合物的酰基有时会水解。
通过使用以上述通式(1)表示的本发明的化合物作为表面活性剂可以得到溶剂化溶液、乳液、分散液。本发明的化合物作为难溶于水的药物的增溶剂、乳化剂、分散剂是特别有用的。将本发明的表面活性剂用作乳化剂、增溶剂或者分散剂时，乳化剂、增溶剂或者分散剂可以仅使用本发明的表面活性剂，也可以含有用于乳化、增溶或者分散的公知的其他成分。溶剂化溶液或者分散液的形态没有限制，可举出将脂溶性物质等溶解在水或者缓冲液等分散介质中形成的溶解液、将脂溶性物质等分散在水或者缓冲液等分散介质中形成的分散液等。
乳液或者溶剂化溶液的形态没有限制，可举出由本发明的表面活性剂形成的胶束溶液，即在其内部含有脂溶性物质的胶束溶液，还有本发明的表面活性剂和脂溶性物质等形成的分散粒子以胶体粒子或者较其大的粒子存在于水或者缓冲液等分散介质中的乳剂溶液等。胶束溶液特别是高分子胶束溶液可举出分散粒径为10nm～300nm的溶液。乳剂溶液可以是O/W型或者W/O/W型。能被增溶或者乳化的脂溶性物质没有特殊的限制，可举出例如高级醇、酯油、三甘油、生育酚、高级脂肪酸、难溶于水的药物等。
作为本发明的能被增溶的难溶于水的药物没有特殊的限制，例如可以使用在25℃在水中的溶解度小于等于1000ppm的药物、溶解度小于等于10mg/ml的药物等。作为难溶于水的药物，可举出例如环胞菌素、二性霉素B、消炎痛、利心平、他克莫司、美法仑、异环磷酰胺、链脲佐菌素(streptozotocin)、甲氨喋呤、氟脲嘧啶、阿糖胞苷、替加氟、艾多昔多(idoxido)、紫杉醇、多西紫杉醇、柔红霉素、腐草霉素、甲羟孕酮、非诺贝特等。
本发明化合物在化妆品领域中作为分散剂使用时的形态也没有特殊的限制，例如在脂质膜结构体的内水相载持抗坏血酸等水溶性物质或者在脂质二层膜载持生育酚等脂溶性物质等情况下，通过使用本发明的化合物作为脂质膜结构体形成剂可以使对象物质更稳定地分散在水溶液中。用作表面活性剂和分散剂时，本发明的化合物的添加量例如相对于将成为增溶、分散、乳化等的对象的物质的总质量为0.1质量％～20质量％，优选为0.5质量％～7质量％，更优选为0.5质量％～5质量％。
另外，在使难溶于水的药物增溶时，由于本发明的化合物的添加量根据药物的溶解度等而变动，因而可以根据溶解度适宜决定添加量。本发明的化合物的添加量例如相对于对象药物的总质量为500质量％～100000质量％，但并不限于此剂量。
上述通式(1)中k2为0的化合物在盐浓度高的条件下可以特别有效地用作非离子表面活性剂。一般，聚甘油修饰的磷脂质等由于具有来源于甘油基的亲水性和来源于酰基的疏水性，所以可以用作表面活性剂。但是，通常具有氧亚烷基的表面活性剂，其代表性地有聚氧亚烷基修饰的磷脂质，在盐浓度高的条件下使用时存在产生混浊这样的问题。另外，关于在盐浓度高的条件下使用缩水甘油衍生物的非离子表面活性剂，已有报道，但是此时存在刺激皮肤的问题等，不适合应用于化妆品领域。以上述通式(1)表示的化合物具有即使在盐浓度高的状态也可以维持高的增溶性这样的特点，可以用作耐盐性优越的表面活性剂。另外，在化妆品领域中可以用作和皮肤的相溶性高的表面活性剂。
在上述通式(1)中0＜k2的化合物，即在分支的甘油基的末端具有羧基的化合物可以用作pH敏感性的磷脂质，例如作为分散剂使用。在水中分散阳离子性物质(例如阳离子性的生理活性物质等)或碱性物质等时，通过用上述化合物被覆例如含阳离子性物质或者碱性物质的微粒等的表面，可以稳定地将其分散在水中。本发明的化合物由于具有多阴离子性基团，因而可以通过离子键稳定地分散。
以上述通式(1)表示的本发明的化合物可以用于脂质体、乳液、胶束等的脂质膜结构体中作为结构组成的磷脂质。通过使用本发明的化合物，可以增大脂质膜结构体的血中滞留时间，其中所述脂质膜结构体优选为脂质体。该效果可以通过向脂质膜结构体中少量添加本发明的化合物而得以实现。并不拘泥于任何的特定理论，但通过将具有4个或者4个以上支链的多支链的本发明的化合物用作脂质膜结构体的构成磷脂质，从而使聚甘油链在脂质膜结构体的膜中三维地伸展，可以防止水溶液中微粒的凝集，实现稳定的分散状态。
本发明的化合物向脂质膜结构体中的配合量只要是在生物体内可以有效表现药物药效的充分量就可以，没有特殊的限制。例如可以根据应载持在脂质膜结构体中的药物的种类、治疗和预防等用途、脂质膜结构体的形态等适宜选择。载持在本发明提供的脂质膜结构体中的药物的种类没有特殊的限制，但是例如用作抗肿瘤剂的化合物是优选的。作为这些化合物，可举出例如盐酸依立替康、盐酸托泊替康(nogitecan)、依沙替康、RFS-2000、勒托替康、BNP-1350、Bay-383441、PNU-166148、IDEC-132、BN-80915、DB-38、DB-81、DB-90、DB-91、CKD-620、T-0128、ST-1480、ST-1481、DRF-1042、DE-310等喜树碱衍生物；多西紫杉醇水合物、紫杉醇、IND-5109、BMS-184476、BMS-188797、T-3782、TAX-1011、SB-RA-31012、SBT-1514、DJ-927等紫杉烷衍生物；异环磷酰胺、盐酸尼莫司汀、卡波醌、环磷酰胺、氮烯唑胺、噻替派、白消安、美法仑、雷莫司汀、雌莫司汀磷酸钠、6-巯基嘌呤核苷、依诺他滨、盐酸吉西他滨、卡莫氟、阿糖胞苷、Cytarabine Ocphosphate、替加氟、去氧氟尿苷、羟基脲、氟尿嘧啶、甲氨喋呤、巯基嘌呤、磷酸氟达拉滨、放线菌素D、盐酸阿柔比星、盐酸伊达比星、盐酸表阿霉素、盐酸柔红霉素、盐酸阿霉素、盐酸吡柔比星、盐酸腐草霉素、净司他丁斯酯、新制癌菌素、丝裂霉素C、硫酸腐草霉素、硫酸培洛霉素、依托泊苷、酒石酸长春瑞滨、硫酸长春新碱、硫酸长春地辛、硫酸长春碱、盐酸氨柔比星、吉非替尼、依西美坦、卡培他滨、TNP-470、TAK-165、KW-2401、KW-2170、KW-2871、KT-5555、KT-8391、TZT-1027、S-3304、CS-682、YM-511、YM-598、TAT-59、TAS-101、TAS-102、TA-106、FK-228、FK-317、E7070、E7389、KRN-700、KRN-5500、J-107088、HMN-214、SM-11355、ZD-0473等。
另外，可以向本发明的脂质膜结构体中封入基因等。作为基因可以是低核苷酸、DNA及RNA的任一种，特别是可举出转化体等体外导入用基因和通过体内表达发挥作用的基因，例如基因治疗用基因、用于实验动物和家禽等产业用动物的品种改良的基因。作为基因治疗用基因，可举出反义低核苷酸、反义DNA、反义RNA、编码酶和细胞因子等生理活性物质的基因等。
上述的脂质膜结构体还可以含有磷脂质、胆固醇、胆固烷醇等固醇类；其他的碳原子数为8～22的饱和及不饱和的具有酰基的脂肪酸类、α-生育酚等抗氧化剂。作为磷脂质，可举出磷脂酰乙醇胺、磷脂酰胆碱、磷脂酰丝氨酸、磷脂酰肌醇、磷脂酰甘油、心脂质、鞘磷脂、神经酰胺磷酰基乙醇胺、神经酰胺磷酰基甘油、神经酰胺磷酰基甘油磷酸酯、1，2-双十四酰基-1，2-脱氧磷脂酰胆碱、缩醛磷脂及磷脂酸等，这些物质可以使用1种，或者也可以组合2种或2种以上而使用。这些磷脂质的脂肪酸残基没有特殊的限制，可举出例如碳原子数12～20的饱和或者不饱和脂肪酸残基，具体地可举出来自月桂酸、十四烷酸、软脂酸、硬脂酸、油酸、亚油酸等脂肪酸的酰基。另外，还可以使用来源于卵黄卵磷脂及大豆卵磷脂这样的天然物的磷脂质。
本发明的脂质膜结构体的形态及其制造方法没有特殊的限制，作为存在形态，可举出例如干燥的脂质混合物形态、分散在水性溶剂中的形态，还有使其干燥后的形态和使其冷冻后的形态等。干燥的脂质混合物形态的脂质膜结构体例如可以如下进行制造首先将使用的脂质成分溶解在氯仿等有机溶剂中，接着利用蒸发仪进行减压干固或者利用喷雾干燥机进行喷雾干燥。作为脂质膜结构体分散在水性溶剂中的形态，可举出单层膜脂质体、多层脂质体、O/W型乳液、W/O/W型乳液、球状胶束、纽虫状胶束、不定型的层状结构物等，其中优选脂质体。分散状态的脂质膜结构体的大小没有特殊的限制，例如脂质体和乳液的情况粒径为50nm～5μm，球状胶束的情况粒径为5nm～100nm。纽虫状胶束和不定型的层状结构物的情况可以认为其以每1层的厚度为5nm～10nm而形成层。
水性溶剂(分散剂)的组成也没有特殊的限制，可以是例如磷酸缓冲液、柠檬酸缓冲液、磷酸缓冲生理食盐液等缓冲液、生理盐水、细胞培养用培养基等。可以使脂质膜结构体稳定地分散在这些水性溶剂中，进而也可以加入葡萄糖、乳糖、蔗糖等糖的水溶液；甘油、丙二醇等多元醇的水溶液等。为了长时间稳定保存分散在该水性溶剂中的脂质膜结构体，从凝集等物理稳定性方面考虑优选尽力使水性溶剂中没有电解质。另外，从脂质的化学稳定性方面考虑，优选将水性溶剂的pH设定成弱酸性～中性附近(pH3.0～8.0)，并通过鼓入氮气而除去溶解氧。进而进行冷冻干燥保存和喷雾干燥保存时，例如冷冻保存糖水溶液时如果分别使用糖水溶液和多元醇水溶液，则可以有效地保存。这些水性溶液的浓度并没有特殊的限制，例如糖水溶液优选为2％～20％(W/V)，更优选为5％～10％(W/V)。另外，多元醇水溶液优选为1％～5％(W/V)，更优选为2％～2.5％(W/V)。在缓冲液中缓冲剂的浓度优选为5mM～50mM，更优选为10mM～20mM。水性溶剂中脂质膜结构体的浓度没有特殊的限制，但优选脂质膜结构体中的脂质总量的浓度为0.1mM～500mM，更优选为1mM～100mM。
脂质膜结构体分散在水性溶剂中的形态可以通过向水性溶剂中添加上述的干燥的脂质混合物，进而用均化器等乳化机、超声波乳化机、高压喷射乳化机等进行乳化而制造。另外，也可以通过作为制造脂质体的方法而被熟知的方法制造，例如逆相蒸发法等，对于分散体的制造方法没有特殊的限制。希望控制脂质膜结构体的大小时，可以使用孔径一致的膜滤器等在高压下进行挤压过滤。
作为使上述的分散在水性溶剂中的脂质膜结构体干燥的方法，可举出通常的冷冻干燥和喷雾干燥。作为此时的水性溶剂如上所述可以使用糖水溶液，优选蔗糖水溶液、乳糖水溶液。如果一旦制造了分散在水性溶剂中的脂质膜结构体之后，再进行干燥，则可以长期保存脂质膜结构体，除此以外，如果向该干燥的脂质膜结构体添加药物水溶液，则脂质混合物被有效地水合，从而具有的优点是可以使脂质膜结构体有效地载持药物。例如通过向脂质膜结构体添加药物可以制造药物组合物，该脂质膜结构体可以用作疾病的治疗和/或预防用的药物组合物。药物为基因时，也可以用作基因导入用工具。
作为药物组合物的形态，除了脂质膜结构体和药物两者混合的形态以外还可以是药物被该脂质膜结构体载持的形态。在此所说的载持是指药物存在于脂质膜结构体的膜中、表面、内部、脂质层中和/或脂质层的表面。药物组合物的存在形态及其制造方法与脂质膜结构体同样，没有特殊的限制，例如作为存在形态，可举出混合干燥物形态、分散在水性溶剂中的形态，还有使其干燥后的形态和使其冷冻后的形态等。脂质类和药物的混合干燥物例如可以如下制造将使用的脂质类成分和药物溶解在氯仿等有机溶剂中，接着利用蒸发仪进行减压干固或者利用喷雾干燥机进行喷雾干燥。作为脂质膜结构体和药物的混合物分散在水性溶剂中的形态，可举出多层脂质体、单层膜脂质体、O/W型乳液、W/O/W型乳液、球状胶束、纽虫状胶束、不定型的层状结构物等，没有特殊的限制。混合物的大小(粒径)和水性溶液的组成等也没有特殊的限制，例如脂质体的情况粒径为50nm～2μm，球状胶束的情况粒径为5nm～100nm，形成乳液的情况粒径为50nm～5μm。混合物在水性溶剂中的浓度也没有特殊的限制。另外，脂质膜结构体和药物的混合物分散在水性溶剂中的形态的制造方法已公开了几种方法，通常需要根据脂质膜结构体和药物的混合物的存在形式如下所述那样选择适宜的制造方法。
制造方法1其是向上述脂质类和药物的混合干燥物中添加水性溶剂，进而利用均化器等乳化机、超声波乳化机、高压喷射乳化机等进行乳化的方法。希望控制大小(粒径)时，可以使用孔径一致的膜滤器等在高压下进行挤压过滤。对于该方法，由于首先制作脂质类和药物的混合干燥物，因而需要将药物溶解在有机溶剂中，具有的优点是可以最大限度地利用药物和脂质膜结构体之间的相互作用。即，脂质膜结构体具有层状结构时药物也可以进入多层结构的内部，一般地使用该制造方法时可以提高药物向脂质膜结构体的载持率。
制造方法2其是用有机溶剂将脂质类成分溶解再蒸馏除去有机溶剂，然后向得到的干燥物中添加含药物的水性溶剂进行乳化的方法。希望控制大小(粒径)时，可以使用孔径一致的膜滤器等在高压下进行挤压过滤。该方法可以适用于难溶解于有机溶剂但溶解于水性溶剂的药物。当脂质膜结构体为脂质体(liposome)时，具有也可以将药物载持在内水相部分的优点。
制造方法3其是向已经分散在水性溶剂中的脂质体、乳液、胶束或者层状结构体等脂质膜结构体中进一步添加含药物的水性溶剂的方法。该方法限于适用于水溶性药物。由于该方法是从外部向已经形成的脂质膜结构体添加药物，因而在药物为高分子的情况下，药物不能进入脂质膜结构体内部，而是以结合在脂质膜结构体的表面的形式存在。使用脂质体作为脂质膜结构体时，如果采用该制造方法3，则已知会得到药物夹在脂质体之间的夹层结构(一般称为复合体或者配合体)。对于该制造方法，由于事先制造单独脂质膜结构体的水分散液，因而不需要考虑乳化时药物的分解，并且容易控制大小(粒径)，从而与制造方法1和制造方法2相比，比较容易进行制造。
制造方法4其是一旦制造了分散在水性溶剂中的脂质膜结构体后再使其干燥，进而向干燥物添加含药物的水性溶剂的方法。此时和制造方法3同样也限于药物是水溶性的情况。和制造方法3明显不同的地方是脂质膜结构体和药物的存在形式。即，在该制造方法4中，由于一旦制造了分散在水性溶剂中的脂质膜结构体后再使其干燥而制造干燥物，因而在该阶段脂质膜结构体形成脂质膜的碎片以固体状态存在。为了使该脂质膜的碎片以固体状态存在，如上所述作为水性溶剂理想是使用糖水溶液，优选蔗糖水溶液和乳糖水溶液。此处，如果添加含药物的水性溶剂，则以固体状态存在的脂质膜的碎片中在水侵入的同时迅速开始水合，可以再次构成脂质膜结构体。此时，可以制造药物被载持在脂质膜结构体内部的形态的结构体。
对于制造方法3，当药物为高分子时，药物不能进入脂质膜结构体内部，而是以结合在脂质膜结构体的表面的形式存在，在这方面该制造方法4明显不同。制造方法4由于事先制造单独脂质膜结构体的水分散液，所以不需要考虑乳化时药物的分解，并容易控制大小(粒径)，因而与制造方法1和制造方法2相比，比较容易进行制造。除此以外该制造方法4还可以列举如下优点由于进行冷冻干燥或者喷雾干燥从而容易保证制剂的保存稳定性、即使用药物水溶液再次水合干燥制剂也可以恢复到原来的大小(粒径)、即使为高分子药物的情况也容易将药物载持在脂质膜结构体内部等。
作为调制脂质膜结构体和药物的混合物分散在水性溶剂中的形态用的其他方法，另外也可以使用作为制造脂质体的方法而被熟知的方法，例如逆相蒸发法等。希望控制大小(粒径)时，可以使用孔径一致的膜滤器等在高压下进行挤压过滤。另外，作为进一步使上述脂质膜结构体和药物的混合物分散在水性溶剂中形成的分散液干燥的方法，可举出冷冻干燥和喷雾干燥。作为此时的水性溶剂，与单独脂质膜结构体的情况同样可以使用糖水溶液，优选蔗糖水溶液和乳糖水溶液。作为进一步使上述脂质膜结构体和药物的混合物分散在水性溶剂中形成的分散液冷冻的方法，可举出通常的冷冻方法。作为此时的水性溶液，与单独脂质膜结构体的情况同样可以使用糖水溶液和多元醇水溶液。
能够在药物组合物中配合的脂质，可以根据所使用的药物的种类等适宜选择，例如在药物不是基因的情况下，优选相对于1质量份药物，所配合的脂质为0.1质量份～1000质量份，更优选为0.5质量份～200质量份。另外，在药物为基因的情况下，相对于1μg药物(基因)优选所配合的脂质为1nmol～500nmol，更优选为10nmol～200nmol。
含有本发明脂质膜结构体的药物组合物的使用方法可以根据其形态适宜决定。对于人等的给药途径没有特殊的限制，经口给药或者非经口给药的任一种都可以。作为经口给药的剂型，可举出例如片剂、散剂、颗粒剂、糖浆剂、胶囊剂、内服液体剂等。作为非经口给药的剂型，可举出例如注射剂、点滴剂、点眼剂、软膏剂、栓剂、悬浊剂、涂敷剂、洗剂、气溶胶剂、石膏剂等。在药物领域中，其中优选注射剂或者点滴剂，作为给药方法，除了静脉注射、皮下注射、皮内注射等以外，还优选针对目标细胞和脏器的局部注射。另外，在化妆品领域中，作为化妆品的形态，具体地可举出洗剂、霜、化妆水、乳液、泡沫剂、粉底、口红、面膜、洁肤剂、香波、漂洗剂、调节剂、头发滋养剂、头发护理液、头发乳油等。
实施例以下通过实施例更具体地说明本发明，但本发明的范围并不限于下述的实施例。在以下实施例中出现的结构式中PG(6)及PG(8)等标记分别是指六甘油及八甘油，分别是平均聚合度为6和8的聚甘油混合物。
合成例1(1)二硬脂酰基磷脂酰基乙醇胺琥珀酸酯的调制 向20.0g(26.7mmol)二硬脂酰基磷脂酰基乙醇胺加入150ml氯仿，在55℃搅拌，再添加2.2g(267mmol)醋酸钠形成磷脂质氯仿溶液。向该溶液加入3.5g(34.8mmol)琥珀酸酐，在55℃反应3小时。使用硅胶板通过薄层色谱法(TLC)确认反应终点，以茚三酮显色检测不到二硬脂酰基磷脂酰基乙醇胺的点为反应终点。对于展开溶剂使用体积比为85∶15的氯仿-甲醇混合溶液。反应后过滤溶液除去醋酸钠，然后浓缩滤液。滤液浓缩后加入异丙醇(100ml)，在室温搅拌30分钟。结晶过滤后用己烷(80mL)洗涤，并过滤、干燥而得到二硬脂酰基磷脂酰基乙醇胺琥珀酸酯的结晶(20.5g)。
合成例2(2)二硬脂酰基磷脂酰基乙醇胺戊二酸酯的调制 向20.0g(26.7mmol)二硬脂酰基磷脂酰基乙醇胺加入150ml氯仿，在55℃搅拌，再添加2.2g(267mmol)醋酸钠形成磷脂质氯仿溶液。向该溶液加入4.0g(34.8mmol)戊二酸酐，在55℃反应3小时。反应终点的确认与上述同样以TLC进行。反应后过滤溶液除去醋酸钠，然后浓缩滤液。滤液浓缩后加入异丙醇(100ml)，在室温搅拌30分钟。结晶过滤后用己烷(80mL)洗涤，并过滤、干燥而得到二硬脂酰基磷脂酰基乙醇胺戊二酸酯的结晶(19.8g)。
实施例1(3)六甘油戊二酰基二硬脂酰基磷脂酰基乙醇胺的调制 向4.3g(5.0mmol)二硬脂酰基磷脂酰基乙醇胺戊二酸酯加入氯仿(25ml)，在45℃搅拌。向该氯仿溶液加入11.6g(25mmol)用二甲基亚砜(10ml)溶解的六甘油，接着加入2.1g(10mmol)二环己基碳化二亚胺、0.6g(5.3mmol)二甲氨基吡啶。在45℃反应2小时。反应终点的确认以TLC进行。使用硅胶板通过薄层色谱法(TLC)确认反应终点，以检测不到二硬脂酰基磷脂酰基乙醇胺戊二酸酯的点为反应终点。对于展开溶剂使用氯仿、甲醇和水的体积比为65∶25∶4的混合溶液。反应结束后过滤析出的二环己基脲，然后使滤液通过填充在柱子中的阳离子交换树脂(DIAIONSKIBH)。洗脱液用添加了少量甲醇的磷酸氢二钠水溶液中和。用硫酸钠脱水后，进行过滤、浓缩。用氯仿/丙酮/二甲基亚砜或者丙酮/二甲基亚砜对残渣进行结晶析出，进行三次，得到4.8g六甘油戊二酰基二硬脂酰基磷脂酰基乙醇胺的结晶。
由1H-NMR(CDCl3)在δ0.88确认有硬脂酰基末端甲基质子，在δ1.26确认有硬脂酰基的亚甲基质子，在δ1.95确认有戊二酸衍生的-NH(C＝O)CH2CH2CH2COO-的亚甲基质子，在δ2.29、2.31确认有-NH(C＝O)CH2CH2CH2COO-的亚甲基质子，在δ3.2-4.5确认有来自六甘油的亚甲基质子、次甲基质子。
实施例2(4)八甘油戊二酰基二硬脂酰基磷脂酰基乙醇胺的调制
向4.3g(5.0mmol)二硬脂酰基磷脂酰基乙醇胺戊二酸酯加入氯仿(25ml)，在45℃搅拌。向该氯仿溶液加入15.3g(25mmol)用二甲基亚砜(20ml)溶解的八甘油，接着加入2.1g(10mmol)二环己基碳化二亚胺、0.6g(5.3mmol)二甲氨基吡啶。在45℃反应2小时。反应终点的确认与上述同样以TLC进行。反应结束后过滤析出的二环己基脲，然后使滤液通过填充在柱子中的阳离子交换树脂(DIAION SKIBH)。洗脱液用添加了少量甲醇的磷酸氢二钠水溶液中和。用硫酸钠脱水后，进行过滤、浓缩。用氯仿/丙酮/二甲基亚砜或者丙酮/二甲基亚砜对残渣进行结晶析出，进行三次，得到4.5g八甘油戊二酰基二硬脂酰基磷脂酰基乙醇胺的结晶。
由1H-NMR(CDCl3)在δ0.88确认有硬脂酰基末端甲基质子，在δ1.26确认有硬脂酰基的亚甲基质子，在δ1.95确认有由戊二酸形成的-NH(C＝O)CH2CH2CH2COO-的亚甲基质子，在δ2.29、2.31确认有-NH(C＝O)CH2CH2CH2COO-的亚甲基质子，在δ3.2-4.5确认有来自八甘油的亚甲基质子、次甲基质子。
实施例3(5)十甘油戊二酰基二硬脂酰基磷脂酰基乙醇胺的调制 向4.3g(5.0mmol)二硬脂酰基磷脂酰基乙醇胺戊二酸酯加入氯仿(25ml)，在45℃搅拌。向该氯仿溶液加入19.0g(25mmol)用二甲基亚砜(20ml)溶解的十甘油，接着加入2.1g(10mmol)二环己基碳化二亚胺、0.6g(5.3mmol)二甲氨基吡啶。在45℃反应2小时。反应终点的确认与上述同样以TLC进行。反应结束后过滤析出的二环己基脲，然后使滤液通过充填在柱子中的阳离子交换树脂(DIAION SKIBH)。洗脱液用添加了少量甲醇的磷酸氢二钠水溶液中和。用硫酸钠脱水后，进行过滤、浓缩。用氯仿/丙酮/二甲基亚砜或者丙酮/二甲基亚砜对残渣进行结晶析出，进行三次，得到4.3g十甘油戊二酰基二硬脂酰基磷脂酰基乙醇胺的结晶。
由1H-NMR(CDCl3)在δ0.88确认有硬脂酰基末端甲基质子，在δ1.26确认有硬脂酰基的亚甲基质子，在δ1.95确认有由戊二酸形成的-NH(C＝O)CH2CH2CH2COO-的亚甲基质子，在δ2.29、2.31确认有-NH(C＝O)CH2CH2CH2COO-的亚甲基质子，在δ3.2-4.5确认有来自十甘油的亚甲基质子、次甲基质子。
实施例4(6)八甘油琥珀酰基二硬脂酰基磷脂酰基乙醇胺的调制 向4.2g(5.0mmol)二硬脂酰基磷脂酰基乙醇胺琥珀酸酯加入氯仿(10ml)，在45℃搅拌。向该氯仿溶液加入15.3g(25mmol)用二甲基亚砜(20mL)溶解的八甘油，接着加入2.1g(10mmol)二环己基碳化二亚胺、0.6g(5.3mmol)二甲氨基吡啶。在45℃反应2小时。反应终点的确认使用硅胶板通过薄层色谱法(TLC)进行，以检测不到二硬脂酰基磷脂酰基乙醇胺琥珀酸酯的点为反应终点。对于展开溶剂使用氯仿、甲醇和水的体积比为65∶25∶4的混合溶液。反应结束后过滤析出的二环己基脲，然后使滤液通过充填在柱子中的阳离子交换树脂(DIAION SKIBH)。洗脱液用添加了少量甲醇的磷酸氢二钠水溶液中和。用硫酸钠脱水后，进行过滤、浓缩。用氯仿/丙酮/二甲基亚砜或者丙酮/二甲基亚砜对残渣进行结晶析出，进行三次，得到4.8g八甘油琥珀酰基二硬脂酰基磷脂酰基乙醇胺的结晶。
由1H-NMR(CDCl3)在δ0.88确认有硬脂酰基末端甲基质子，在δ1.26确认有硬脂酰基的亚甲基质子，在δ2.29、2.31确认有由琥珀酸形成的-NH(C＝O)CH2CH2COO-的亚甲基质子，在δ3.2-4.5确认有来自八甘油的亚甲基质子、次甲基质子。
实施例5(7)十四甘油琥珀酰基二硬脂酰基磷脂酰基乙醇胺的调制 向1.7g(2.0mmol)二硬脂酰基磷脂酰基乙醇胺琥珀酸酯加入氯仿(10ml)，在45℃搅拌。向该氯仿溶液加入29.8g(10mmol)用二甲基亚砜(40ml)溶解的十四甘油，接着加入0.8g(4.0mmol)二环己基碳化二亚胺、0.3g(2.1mmol)二甲氨基吡啶。在45℃反应2小时。反应终点的确认与上述同样以TLC进行。反应结束后过滤析出的二环己基脲，然后使滤液通过充填在柱子中的阳离子交换树脂(DIAION SKIBH)。洗脱液用添加了少量甲醇的磷酸氢二钠水溶液中和。用硫酸钠脱水后，进行过滤、浓缩。用氯仿/丙酮/二甲基亚砜或者丙酮/二甲基亚砜对残渣进行结晶析出，进行三次，得到3.8g十四甘油琥珀酰基二硬脂酰基磷脂酰基乙醇胺的结晶。
由1H-NMR(CDCl3)在δ0.88确认有硬脂酰基末端甲基质子，在δ1.26确认有硬脂酰基的亚甲基质子，在δ2.29、2.31确认有由琥珀酸形成的-NH(C＝O)CH2CH2COO-的亚甲基质子，在δ3.2-4.5确认有来自十四甘油的亚甲基质子、次甲基质子。
实施例6血中滞留性脂质体的评价(1)脂质体的调制分别称取表1中所示的膜组成比例(实施例1～5以及对照例1～4)的脂质，溶解在氯仿和甲醇混合液(2∶1)中，然后通过蒸发仪蒸馏除去有机溶剂，进而减压干燥1小时。接着，向该脂质干燥物(脂类薄膜)加入预先加热到65℃的10ml的155mM硫酸铵水溶液(pH5.5)，置于热水浴中，用涡流搅拌器轻轻搅拌(直至脂质从茄型烧瓶剥离)。将该脂质分散液移至均化器，均化10回(stroke)后使用各种孔径的聚碳酸酯膜滤器进行筛分(0.2μm×3次、0.1μm×3次、0.05μm×3次及0.03μm×3次)，调制粒径100nm左右的空脂质体分散液。
用生理盐水将4ml该空脂质体分散液稀释2.5倍，再将该稀释后的脂质体分散液放入超离心用管，以65000rpm离心分离1小时后，去除上清液，用生理盐水以离心前的脂质体分散液的量为10ml而再次使其悬浊(此时作为总脂质浓度调整为50mM)。上述的已将外水相置换成了生理盐水的空脂质体分散液(总脂质浓度为50mM)及阿霉素溶液(药物浓度为3.3mg/ml的生理盐水)预先被加热至60℃，以容量比计向4份空脂质体分散液加入6份阿霉素溶液(即最终药物浓度为2.0mg/ml、最终脂质浓度为20mM)后，在60℃温育1小时。进而将其在室温冷却，制成含有阿霉素的脂质体分散液。
(2)脂质体的物性脂质体对阿霉素的载持率通过如下求出取上述脂质体分散液的一部分进行凝胶过滤(交联葡聚糖G-50；流动相为生理盐水)，再用液相色谱法对在空隙容积(void volume)中洗提的脂质体馏分中的阿霉素进行定量，从而求出载持率。另外，取上述脂质体分散液的一部分通过准弹性光散射法(QELS)测定粒径。其结果如表1所示，实施例2、4和5以及对照例1和2的脂质体中主药阿霉素的载持率大致为100％，因而直接使用原来的脂质体分散液，用生理盐水稀释4/3倍(从而，最终药物浓度为1.5mg/ml，最终脂质浓度为15mM)用于如下所示的大鼠实验。实施例1和3以及对照例3和4的脂质体进行超离心分离(65000rpm、1小时)操作，除去上清液的未封入药物，然后用生理盐水调制至最终药物浓度为1.5mg/ml(因而，对于最终脂质浓度，实施例1约为20.9mM，实施例3约为19.3mM，对照例3约为17.2mM，对照例4约为18.7mM)。另外，任一试验例的脂质体其粒径均为100nm左右。
(3)大鼠的血中滞留性实验使用上述实施例1～5以及对照例1～4进行SD系雄性大鼠(6周龄)的血中滞留性实验。在乙醚麻醉的条件下将各脂质体分散液由颈静脉投与大鼠(1群5只，给药量为7.5mg阿霉素/5ml/kg)，随后在各采血时刻(2、4、8、24、48、72、120、168小时)在乙醚麻醉的条件下由颈静脉进行肝磷脂采血(0.5ml～1ml)，并进行血浆分离。随后，依常法进行前处理，并用HPLC法测定血浆中的药物浓度。用梯形法由各脂质体分散液处方的血浆中的药物浓度计算出浓度-时间曲线下面积(AUC)(0～∞)。如表1所示，与对照例1的不含本发明脂质衍生物的脂质体、对照例2的仅添加了本发明脂质衍生物的磷脂质部分(DSPE二硬脂酰基磷脂酰基乙醇胺)的脂质体、对照例3及4的特开平6-22802号公报和文献(InternationalJournal of Pharmacology、111卷、103页、1994年)中公开的添加了聚甘油脂质衍生物的脂质体的AUC相比较，含有本发明脂质衍生物的脂质体处方(实施例1～5)得到高于1个或者1个以上等级的AUC，确认有明显的高血中滞留性。
表1

DSPE-PG(8)由实施例4合成DSPE-PG(40)由实施例5合成DSPE-PG(6)Glu由实施例1合成DSPE-PG(8)Glu由实施例2合成DSPE-PG(10)Glu由实施例3合成HSPC氢化大豆磷脂酰胆碱DSPPG(4)及DSPPG(6)特开平6-228012号公报、文献(Int.J.Pharm.，111，103(1994))中公开的聚甘油脂质衍生物实施例7化妆水的调制(作为增溶剂的评价)使用合成例4的八甘油戊二酰基二硬脂酰基磷脂酰基乙醇胺制作化妆水。即，具有表2的组成的基础材料中，向蒸馏水加入甘油、丙二醇，均匀溶解。向乙醇中加入其他基础材料并使之均匀后，搅拌下添加到上述的蒸馏水相部，溶液化而得到化妆水。
表2丙二醇5.0wt％甘油 2.0wt％油醇 0.5wt％大豆氢化卵磷脂0.5wt％乙醇 7.0wt％八甘油戊二酰基二硬脂酰基磷脂酰基乙醇胺2.0wt％生育酚0.02wt％香料 适量防腐剂适量蒸馏水73.0wt％实施例8脂质体乳液的调制(作为化妆用分散剂的评价)脂质体调制法向645mg大豆氢化磷脂酰胆碱、299mg胆固醇及23mg十四烷酸(摩尔比为1∶1∶0.1)加入八甘油戊二酰基二硬脂酰基磷脂酰基乙醇胺，使混合脂质浓度为5摩尔％；再加入10ml～11ml预先加热到60℃的生理盐水，搅拌，使混合脂质浓度为10质量％；进而在60℃的水浴中用均化器混合10分钟，得到脂质体溶液。具有表3的组成的基础材料使用了该脂质体溶液，其中，将含有乳化剂的油相部加热到60℃，均匀溶解后，搅拌下以相同温度向其中添加水相部，得到脂质体乳液。
表3油相部十六烷醇 2.0wt％凡士林2.0wt％角鲨烷5.0wt％流动石蜡 10.0wt％聚氧乙烯单油酸酯 2.0wt％生育酚0.02wt％香料 适量防腐剂适量水相部丙二醇2.0wt％蒸馏水67.0wt％脂质体溶液10.0wt％比较合成例1(1)单甲基聚氧乙烯氨甲酰基(分子量2000)二硬脂酰基磷脂酰基乙醇胺的合成向单甲氧基聚氧乙烯(分子量2000)(20g、10mmol)加入甲苯(80mL)，升温至110℃，回流、脱水。加入1，1’-羰基二咪唑(1.95g、12mmol)，在40℃反应2小时。加入吡啶(1.58g、20mmol)、二硬脂酰基磷脂酰基乙醇胺(7g、9.36mmol)，在65℃反应5小时。向反应液加入己烷(300mL)，使析出结晶。向结晶加入醋酸乙酯(400mL)，在65℃溶解，搅拌30分钟后冷却至5℃。过滤析出的结晶。同样地再进行1次使用醋酸乙酯的步骤。用醋酸乙酯(400mL)溶解结晶，加入1g作为吸附剂的Kyoward#700，在65℃搅拌1小时。过滤后，冷却至5℃进行结晶。用己烷(200mL)洗净结晶后，过滤、干燥，得到15.3g(收率为54.7％)的纯度98.3％的单甲基聚氧乙烯甲氨酰二硬脂酰基磷脂酰基乙醇胺。生成物的分析使用硅胶板通过薄层色谱法(TLC)进行。展开溶剂使用氯仿和甲醇的混合比为85∶15的混合溶剂，用碘蒸气使其显色，通过和已知量的标准物质的比较进行含有物质的定性定量。
实施例9耐盐效果的测定(作为表面活性剂的评价)针对实施例5中得到的十四甘油琥珀酰基二硬脂酰基磷脂酰基乙醇胺，测定在5质量％的硫酸钠水溶液中溶解有1质量％时的浊点。测定的结果是，即使将温度升高至80℃也检测不出浊点。
比较例1耐盐效果的比较(作为表面活性剂的评价)针对在比较合成例1中得到的单甲基聚氧乙烯甲氨酰(分子量2000)二硬脂酰基磷脂酰基乙醇胺，和实施例9同样进行浊点的测定。测定的结果是，浊点为50.0℃。其结果可以知道本发明的磷脂质衍生物具有高的耐盐性。
实施例10(作为表面活性剂的评价)使用了八甘油戊二酰基二硬脂酰基磷脂酰基乙醇胺的大豆氢化磷脂酰胆碱的高分子胶束溶液的调整向蒸馏水(5ml)添加大豆氢化磷脂酰胆碱(0.1g、0.13mmol)和八甘油戊二酰基二硬脂酰基磷脂酰基乙醇胺(1g、0.17mmol)，搅拌混合。缓慢地向均匀的混合溶液添加蒸馏水(95ml)并搅拌，得到透明且均匀的高分子胶束溶液。针对得到的溶液使用粒度测定装置(NICOMP Model 370野崎产业株式会社制)测定粒度分布。其结果是平均粒径为40nm。将得到的高分子胶束溶液在室温下放置1个月。对于3个月后的高分子胶束溶液的状态，目视没有看到变化，其为没有沉淀物的均匀的高分子胶束溶液。
实施例11八甘油九戊二酸酯(其为下述式中k＝8、k2＝9、k3＝1的化合物)的合成 使6.1g(0.01mmol)八甘油分散在二甲基亚砜(50ml)中，加入9.0g(0.11mol)醋酸钠，加热到70℃后，加入11.4g(0.1mol)戊二酸酐，反应12小时。反应结束后，过滤醋酸钠，在减压条件下用蒸发仪蒸馏除去二甲基亚砜，得到15.9g八甘油九戊二酸酯。
测定得到的化合物的酸值和羟基值。酸值为310.8，羟基值为36.1。由此知道八甘油的约9个羟基被戊二酰化，存在约1个羟基。即，得到的化合物为八甘油九戊二酸酯。
由1H-NMR(CDCl3)在δ1.97确认有来自戊二酸的-O(C＝O)CH2CH2CH2COO-的亚甲基质子，在δ2.41、2.44确认有-O(C＝O)CH2CH2CH2COO-的亚甲基质子，在δ3.2-4.6确认有来自八甘油的亚甲基质子、次甲基质子。
八甘油七戊二酰基磷脂酰基乙醇胺戊二酸酯(其为下述式中k＝8、k1＝1、k2＝8、k3＝1的化合物)的合成 向9.4g(0.012mmol)二硬脂酰基磷脂酰基乙醇胺加入氯仿(150ml)，在45℃搅拌。向该磷脂质/氯仿溶液加入15.9g(0.097mol)溶解在二甲基亚砜(15ml)的如前所述粗八甘油戊二酸酯，接着加入2.4g(0.012mol)二环己基碳化二亚胺、1.3g(0.012mol)三乙胺、1.4g(0.012mol)N-羟基琥珀酰亚胺，反应3小时。
反应终点的确认以TLC进行。使用硅胶板通过薄层色谱法(TLC)进行确认，以检测不到二硬脂酰基磷脂酰基乙醇胺戊二酸酯的点为反应终点。对于展开溶剂使用氯仿、甲醇和水的体积比为65∶25∶4的混合溶液。反应结束后过滤析出的二环己基脲，然后使滤液通过充填在柱子中的阳离子交换树脂(DIAION SKIBH)。洗脱液用添加了少量甲醇的磷酸氢二钠水溶液中和。用硫酸钠脱水后，进行过滤、浓缩。用氯仿/丙酮/二甲基亚砜或者丙酮/二甲基亚砜对残渣进行结晶析出，进行三次，得到18.1g八甘油戊二酰基二硬脂酰基磷脂酰基乙醇胺。
由1H-NMR(CDCl3)在δ0.88确认有硬脂酰基末端甲基质子，在δ1.26确认有硬脂酰基的亚甲基质子，在δ1.95确认有由戊二酸衍生的-NH(C＝O)CH2CH2CH2COO-的亚甲基质子，在δ2.29、2.31确认有-NH(C＝O)CH2CH2CH2COO-的亚甲基质子，在δ3.2-4.5确认有来自八甘油的亚甲基质子、次甲基质子。
实施例12(8)六甘油二硬脂酰基磷脂酰基乙醇胺琥珀酸酯的调制
向4.2g(5.0mmol)二硬脂酰基磷脂酰基乙醇胺琥珀酸酯加入氯仿(10ml)，在45℃搅拌。向该氯仿溶液加入11.6g(25mmol)用二甲基亚砜(20mL)溶解的六甘油，接着加入2.1g(10mmol)二环己基碳化二亚胺、0.64g(5.3mmol)二甲氨基吡啶。在45℃反应2小时。反应终点的确认和上述同样地用TLC进行。
反应结束后过滤析出的二环己基脲，然后使滤液通过充填在柱子中的阳离子交换树脂(DIAION SKIBH)。洗脱液用添加了少量甲醇的磷酸氢二钠水溶液中和。
用硫酸钠脱水后，进行过滤、浓缩。用氯仿/丙酮/二甲基亚砜或者丙酮/二甲基亚砜对残渣进行结晶析出，进行三次，得到4.7g六甘油二硬脂酰基磷脂酰基乙醇胺琥珀酸酯。
由1H-NMR(CDCl3)在δ0.88确认有硬脂酰基末端甲基质子，在δ1.26确认有硬脂酰基的亚甲基质子，在δ2.29、2.31确认有由琥珀酸衍生的-NH(C＝O)CH2CH2COO-的亚甲基质子，在δ3.2-4.5确认有来自六甘油的亚甲基质子、次甲基质子。
(作为增溶剂的评价)在试管中称取环胞菌素A(25mg)(希格玛社制)，并溶解在二甲基亚砜(1ml)中，调制环胞菌素A/二甲基亚砜溶液。向实施例4中得到的八甘油琥珀酰基二硬脂酰基磷脂酰基乙醇胺(30mg)加入200μl上述得到的环胞菌素A/二甲基亚砜溶液，加热完全溶解。向得到的溶液加入800μl蒸馏水，充分搅拌。
同样针对实施例12的六甘油二硬脂酰基磷脂酰基乙醇胺琥珀酸酯也进行实验。
接着，针对醋酸甲羟孕酮(Sigma社制)也同样进行实验。
在样品管中称取醋酸甲羟孕酮(2.5mg)，并溶解在DMSO(1ml)中，调制环胞菌素A/DMSO溶液。向实施例4中得到的八甘油琥珀酰基二硬脂酰基磷脂酰基乙醇胺(30mg)加入200μl上述得到的环胞菌素A/DMSO溶液，加热完全溶解。向得到的溶液加入800μl蒸馏水，充分搅拌。
同样针对实施例12的六甘油二硬脂酰基磷脂酰基乙醇胺琥珀酸酯也进行实验。
用目视确认完全形成溶液的情况，完全溶解时为○，不溶时为×。
○透明×混浊在对照例14和15中，使用了特开平6-22802号公报和文献(International Journal of Pharmacology、111卷、103页、1994年)中公开的聚甘油脂质衍生物。
对照例16使用了Cremophor EL(聚氧乙烯35蓖麻油Sigma社制)。
全部的结果示于表4中。
表4

DSPE-PG(6)由实施例12合成DSPE-PG(8)由实施例4合成DSPPG(6)及DSPPG(8)特开平6-228012号公报、文献(Int.J.Pharm.，111，103(1994))产业上利用的可能性本发明的磷脂质衍生物对于生物体安全性高，可有效用作化妆品领域等中的表面活性剂、增溶剂或者分散剂。将作为聚甘油衍生物的本发明磷脂质衍生物用于制造脂质体等脂质膜结构体，则不会使脂质膜结构体不稳定，可以防止水性介质中微粒的凝集，得到稳定的溶液状态。进而，含有本发明磷脂质衍生物的脂质体具有血中滞留性优越的特点。
权利要求
1.一种磷脂质衍生物，其以下述的通式(1)表示，所述通式(1)为， 式中，[PG]k表示聚合度为k的聚甘油的残基，k表示2～50，R1CO及R2CO分别独立表示碳原子数8～22的酰基，a分别独立表示0～5的整数，b分别独立表示0或者1，M表示氢原子、碱金属原子、铵或者有机铵，k1、k2及k3表示满足下述条件1≤k1≤(k+2)/2、0≤k2、k1+k2+k3＝k+2的数。
2.根据权利要求1所述的磷脂质衍生物，其中，1≤k1≤2。
3.根据权利要求1或者2所述的磷脂质衍生物，其中，0≤k2≤1。
4.根据权利要求1～3任意一项所述的磷脂质衍生物，其中，8≤k1+k2+k3≤52。
5.根据权利要求1～4任意一项所述的磷脂质衍生物，其中，R1CO及R2CO分别独立为碳原子数12～20的酰基。
6.根据权利要求1～5任意一项所述的磷脂质衍生物，其中，k2为0。
7.根据权利要求6所述的磷脂质衍生物，其中，a及b为0。
8.根据权利要求1～5任意一项所述的磷脂质衍生物，其中，0＜k2。
9.含有权利要求1～8任意一项所述的磷脂质衍生物的脂质膜结构体。
10.根据权利要求9所述的脂质膜结构体，其为脂质体。
11.含有权利要求1～8任意一项所述的磷脂质衍生物的表面活性剂。
12.含有权利要求1～8任意一项所述的磷脂质衍生物的增溶剂。
13.含有权利要求1～8任意一项所述的磷脂质衍生物的分散剂。
14.权利要求1所述的磷脂质衍生物的制造方法，包括使以通式(2)表示的化合物和以通式(3)表示的聚甘油反应的步骤，所述通式(2)为， 式中，R1、R2、a及M与上述定义相同，X表示氢原子或者N-羟基琥珀酰亚胺，所述通式(3)为， 式中，[PG]k为聚合度为k的聚甘油的残基，k与上述定义相同，k4为满足如下条件的数k4＝k+2。
15.权利要求1所述的磷脂质衍生物的制造方法，包括下述步骤步骤(A)，使聚甘油和二元酸或者卤代羧酸反应而得到羧基化聚甘油；以及步骤(B)，使所述步骤(A)中得到的羧基化聚甘油和磷脂质反应。
16.一种权利要求1所述的磷脂质衍生物的制造方法，包括下述步骤步骤(A’)使聚甘油和卤代羧酸酯反应，在将得到的酯化合物水解，得到羧基化聚甘油；以及步骤(B)，使所述步骤(A)中得到的羧基化聚甘油和磷脂质反应。
17.权利要求1～7的任意一项所述的磷脂质衍生物的制造方法，包括在有机溶剂中使通式(4)表示的聚甘油衍生物和通式(5)表示的磷脂质在碱性催化剂的存在下反应的步骤，所述通式(4)为， 式中，[PG]k表示聚合度为k的聚甘油的残基，k表示2～50，Y表示羟基或者离去基团，k5及k6为满足下述条件的数1≤k5≤(k+2)/2、k5+k6＝k+2，所述通式(5)为， 式中，R1及R2与上述定义相同。
18.含有载持了药物的权利要求9所述的脂质膜结构体的药物组合物。
19.根据权利要求18所述的药物组合物，其中，药物为抗肿瘤剂。
全文摘要
本发明涉及一种磷脂质衍生物，其以下述的通式(1)表示，所述通式(1)中，[PG]
文档编号A61K8/55GK1735624SQ200380108368
公开日2006年2月15日 申请日期2003年12月12日 优先权日2003年1月6日
发明者久保和弘, 伊藤智佳, 大桥俊辅, 安河内彻, 大川祐介, 菊池宽, 铃木则男, 黑泽三保, 山内仁史 申请人:日本油脂株式会社, 第一制药株式会社