专利名称：一种治疗心、脑血管疾病的口腔泡腾片剂及其制备方法
技术领域：
本发明属药物技术领域，涉及一种治疗心、脑血管疾病的口腔泡腾片剂，具体涉及主要成分为灯盏花素的口腔泡腾片剂及其制备方法。
背景技术：
灯盏花素是由菊科短葶乙蓬植物[Erigron breviscapus(Vaniot)Hand Mazz]灯盏花中提取的总黄酮类物质，具有活血化瘀，扩张冠脉血管、脑血管作用，能改善心、脑缺血产生的症状，常用于心血管病如冠心病、心绞痛，脑血栓、脑梗塞所至的瘫痪等的治疗药。目前常用于临床的普通灯盏花素片，虽疗效较确切，但存在溶出速度慢，溶出量少，吞服不方便等缺陷。常用的以灯盏花素组方的制剂，还有缓释片、分散片、滴丸、胶囊等口服制剂，但尚没有口腔内泡腾型的制剂。
由于制备技术等原因，大多数口服制剂服用后存在溶散时限长、溶出度低、吸收较差、肝肠首过效应和生物利用度较低等问题，从而影响药效的发挥，也直接影响着治疗的效果。据有关滴丸的文献介绍，该制剂虽然也有生物利用度高的优点，但其溶散时限仍然为＜30min。另外，其它的口服制剂在服用时需要大量的水送下，使得许多老年人、婴幼儿或者吞咽困难、取水不便的患者难以服用。
据报道，美国FDA已审批了两个西药泡腾型口崩片佐米曲普坦(Zomig-ZMT，Astra-Zeneca)和米那普林(Romeron Soltab，Organon)。口腔泡腾片属于“口崩片”的范围，其特点是不需要用水吞服，在口腔内直接泡腾，对口腔粘膜无刺激性，口感好，还可以在口腔内溶出部分药物，产生一定的吸收，并在消化道内转运过程中，溶解了的药物与消化道粘膜直接接触也能产生吸收，使药物吸收更完全，可以提高药物的生物利用度。口腔泡腾片的崩解一般在30秒以内，最多不超过1分钟。而滴丸剂中国药典规定的溶散时限为30分钟内，普通片剂中国药典规定崩解时限为5分钟左右全部溶散。
灯盏花素为黄酮苷类结构，为一难溶性药物，经对市售片剂释放度测定，结果在1.5小时内其溶出量80％，而45分钟溶出为70％左右，因此灯盏花素片不仅有一个崩解问题，更有溶出的过程，而且由于灯盏花素不溶于酸性的胃液，口服其片剂后，即使在胃中迅速泡腾，在胃液中很少释放出灯盏花素，故其固体制剂存在吸收速度和生物利用度的问题。丁江生等进行了灯盏花素大鼠小肠吸收特性的研究，结果证明灯盏花素在大鼠小肠主要以被动扩散方式吸收，提高药物溶解度采用促吸收方法提高通透性，将能有效地促进灯盏花素的吸收，达到提高生物利用度的目的；实验还证明灯盏花素在整个肠段均有吸收(中国药科大学学报；2003，34(1)65～69)。
发明内容
本发明的目的是提供一种治疗心、脑血管疾病的口腔泡腾片药物制剂，具体涉及一种含灯盏花素的口腔泡腾片及其制备方法。本发明口腔泡腾片剂可补充现有的以灯盏花素为主要治疗药物组方的制剂之不足，为冠心病、心绞痛、脑血栓、脑梗塞所至的瘫痪等症的患者提供一种吸收快、生物利用度高，肠道残留少，副作用低，避免肝脏首过效应，且不必饮水、于口腔内即迅速泡腾或溶解，服用方便的灯盏花素口腔泡腾片剂。
本发明提供的口腔泡腾片，以灯盏花素(亦称灯盏花乙素，市购)为主要成分，配以稀释剂、崩解剂、泡腾剂、矫味剂、润滑剂、助流剂、粘合剂等辅料，经常规的片剂制备工艺制备而成。
本发明所述稀释剂包括预交化淀粉、交联PVP、甘露醇和乳糖，所述崩解剂包括预交化淀粉、HPMC和L-HPC，所述粘合剂包括淀粉等多糖类和HPMC、L-HPC等纤维素类，泡腾剂包括碳酸氢钠与酒石酸、碳酸氢钠与枸橼酸、碳酸氢钠与富马酸、碳酸氢钠与维生素C，矫味剂包括AK糖、阿司巴甜和甜蜜素，润滑剂包括硬脂酸镁、滑石粉和十二烷基硫酸钠，助流剂为微粉硅胶。
本发明灯盏花素口腔泡腾片各组分含量(每片)为，灯盏花素 20～40mg，稀释剂20～100mg，崩解剂2～40mg，泡腾剂5～50mg，矫味剂3～20mg，
润滑剂 2～10mg mg，助流剂 5～10mg，黏合剂 0～30mg。
其中，黏合剂可视具体情况选择使用，稀释剂可选用预交化淀粉、交联PVP、甘露醇、乳糖等单糖、双糖、多糖等任何一种或两种以上的混合物，泡腾剂可选用预交化淀粉、合成纤维素等任何一种或两种以上的混合物，泡腾剂可选用碳酸氢钠与酒石酸或枸橼酸或富马酸或维生素C的混合物，矫味剂可选用AK糖、阿司巴甜、甜蜜素等任何一种或两种以上的混合物，润滑剂可选用硬脂酸镁、滑石粉任何一种或两种以上的混合物，所述助流剂为微粉硅胶，粘合剂为淀粉等多糖类和HPMC等纤维素类物质。
本发明灯盏花素口腔泡腾片可通过下述粉末直接压片法或湿法制粒压片法制备，1、粉末直接压片法①按组份剂量，正确称取各原、辅料；②将灯盏花素及各稀释剂、泡腾剂分别烘干后磨粉，过筛备用；③将泡腾剂分别于45℃以下烘干，磨粉后过筛备用；④灯盏花素与除润滑剂、助流剂以外的各辅料以等量递加法混合均匀；⑤加入润滑剂和助流剂，混合均匀，所得粉末直接压片。
2、湿法制粒压片法①按照处方要求的组份剂量，正确称取各原、辅料；②将灯盏花素及各稀释剂、泡腾剂分别烘干后磨粉，过筛备用；③将泡腾剂分别于45℃以下烘干，磨粉后过筛备用；④灯盏花素与除泡腾剂外的其它各辅料以等量递加法混合均匀；⑤将以上混合物料平均分成两份，分别与碳酸氢钠和酸混合均匀后，用65～75％的酒精制粒，在40～55℃的条件下烘干，整粒，加入润滑剂后压片即得。
本发明口腔泡腾片，放入口中不仅很快泡腾崩解，由于组方中含有碳酸氢钠，使灯盏花素片周围的唾液成微碱性，灯盏花素随着片剂的泡腾崩解，部分就溶于唾液中，药物分子一方面向口腔粘膜扩散，产生部分吸收，另一方面未吸收的药物分子随着唾液的吞咽一起进入胃肠液中，可直接从溶液中向消化道粘膜扩散产生吸收，故吸收快而完全、生物利用度高，可进一步提高临床疗效。
经处方筛选，影响因素考察和40℃RH75％及室温(25℃±2℃)6个月的稳定性考察，本发明口腔泡腾片性质稳定。
本发明所述的灯盏花素口腔泡腾片，具有吸收快、生物利用度高，肠道残留少，副作用低，避免肝脏首过效应以及服用方便等优良的特点，临床用于中风后遗症、冠心病、心绞痛等症，患者主要是老年人，尤以中风后遗症患者，行动不便，吞咽困难，因此，本发明口腔泡腾片，不需吞服，放在口腔内有唾液即可泡腾，服用方便，治疗效果明显。
具体实施例方式
以下以具体的实施例对本发明所述及的灯盏花素口腔泡腾片技术方案作进一步说明。
实施例1组分原料——灯盏花素20g；稀释剂——甘露醇100g，交联聚乙烯吡咯烷酮20g、乳糖100g；崩解剂——部分预胶化淀粉(善达)8.5g；泡腾剂——碳酸氢钠20g，酒石酸16g；助流剂——微粉硅胶10g；矫味剂——柠檬香精5g；阿斯巴甜1.5g；润滑剂——硬脂酸镁4g。
采用粉末直接压片法制备，第一步 按上述组份剂量，正确称取各原、辅料，合计重量305g；第二步 将灯盏花素研磨，过100目筛；甘露醇、部分预胶化淀粉(善达)、乳糖分别于45℃烘干，磨粉过100目筛备用；第三步 将碳酸氢钠、酒石酸分别于45℃下烘干，磨粉，过100目筛备用；第四步 灯盏花素与部分预胶化淀粉、碳酸氢钠、酒石酸、交联聚乙烯吡咯烷酮、柠檬香精、阿斯巴甜等辅料以等量递加法混合均匀；
第五步 加入硬脂酸镁和微粉硅胶，混合均匀，采用THP花篮式压片机和直径8mm冲模直接压片。共制成1000片，每片重305mg，含灯盏花素20mg。
实施例2组分原料——灯盏花素20g；稀释剂——甘露醇100g，交联聚乙烯吡咯烷酮20g，乳糖100g；泡腾剂——部分预胶化淀粉(善达)8.5g；泡腾剂——碳酸氢钠20g，枸橼酸16g；助流剂——微粉硅胶10g；矫味剂——柠檬香精5g；阿斯巴甜1.5g；润滑剂——硬脂酸镁4g。
采用粉末直接压片法制备，第一步 按照处方要求的组份剂量，正确称取各原、辅料，合计重量305g；第二步 将灯盏花素研磨，过100目筛；甘露醇、部分预胶化淀粉(善达)、乳糖分别于45℃烘干，磨粉过100目筛备用；第三步 将碳酸氢钠、枸橼酸分别于45℃下烘干，磨粉，过100目筛备用；第四步 灯盏花素与乳糖、部分预胶化淀粉、碳酸氢钠、枸橼酸、交联聚乙烯吡咯烷酮、柠檬香精、阿斯巴甜等辅料以等量递加法混合均匀；第五步 加入硬脂酸镁和微粉硅胶，混合均匀，采用THP花篮式压片机和直径8mm冲模直接压片。共制成1000片，每片重305mg，含灯盏花素20mg。
实施例3组分原料——灯盏花素20g；稀释剂——甘露醇100g，交联聚乙烯吡咯烷酮10g，乳糖100g；崩解剂——部分预胶化淀粉(善达)8.5g；泡腾剂——碳酸氢钠20g，富马酸16g；助流剂——微粉硅胶10g；矫味剂——柠檬香精5g；阿斯巴甜1.5g；
润滑剂——硬脂酸镁4g。
采用粉末直接压片法制备，第一步 按照处方要求的组份剂量，正确称取各原、辅料，合计重量305g；第二步 将灯盏花素研磨，过100目筛；甘露醇、部分预胶化淀粉(善达)、乳糖分别于45℃烘干，磨粉过100目筛备用；第三步 将碳酸氢钠、富马酸分别于45℃下烘干，磨粉，过100目筛备用；第四步 灯盏花素与乳糖、部分预胶化淀粉、碳酸氢钠、富马酸、交联聚乙烯吡咯烷酮、柠檬香精、阿斯巴甜等辅料以等量递加法混合均匀；第五步 加入硬脂酸镁和微粉硅胶，混合均匀，采用THP花篮式压片机和直径8mm冲模直接压片。共制成1000片，每片重305mg，含灯盏花素20mg。
实施例4组分原料——灯盏花素20g；稀释剂——甘露醇100g，交联聚乙烯吡咯烷酮10g，乳糖100g；崩解剂——部分预胶化淀粉(善达)8.5g；泡腾剂——碳酸氢钠20g，维生素C16g；助流剂——微粉硅胶10g；矫味剂——柠檬香精5g；阿斯巴甜1.5g；润滑剂——硬脂酸镁4g。
采用粉末直接压片法制备。
第一步 按照处方要求的组份剂量，正确称取各原、辅料，合计重量305g；第二步 将灯盏花素研磨，过100目筛；甘露醇、部分预胶化淀粉(善达)、乳糖分别于45℃烘干，磨粉过100目筛备用；第三步 将碳酸氢钠、维生素C分别于45℃下烘干，磨粉，过100目筛备用；第四步 灯盏花素与乳糖、部分预胶化淀粉、乳糖、碳酸氢钠、维生素C、交联聚乙烯吡咯烷酮、柠檬香精、阿斯巴甜等辅料以等量递加法混合均匀；第五步 加入硬脂酸镁和微粉硅胶，混合均匀，采用THP花篮式压片机和直径8mm冲模直接压片。共制成1000片，每片重305mg，含灯盏花素20mg。
实施例5组分原料——灯盏花素20g；稀释剂——甘露醇100g，交联聚乙烯吡咯烷酮10g，乳糖100g；崩解剂——部分预胶化淀粉(善达)8.5g；泡腾剂——碳酸氢钠20g，枸橼酸16g；助流剂——微粉硅胶10g；矫味剂——柠檬香精5g；阿斯巴甜1.5g；润滑剂——硬脂酸镁4g。
采用湿法制粒压片法制备，第一步 按照处方要求的组份剂量，正确称取各原、辅料，合计重量305g；第二步 将灯盏花素研磨，过100目筛；甘露醇、部分预胶化淀粉(善达)、乳糖分别于45℃烘干，磨粉过100目筛备用；第三步 灯盏花素与部分预胶化淀粉、交联聚乙烯吡咯烷酮、乳糖、柠檬香精、阿斯巴甜、微粉硅胶、硬脂酸镁等辅料以等量递加法混合均匀，过100目筛，均匀分成两份备用；第四步 碳酸氢钠与枸橼酸分别于45℃烘干，磨粉，过100目筛，分别与上述两份粉末中的一份混合使均匀；第五步 将以上两份混合物料分别用65～75％的乙醇制粒，40℃以下烘干，整粒，采用THP花篮式压片机和直径8mm冲模压片，共制成1000片，每片重305mg，含灯盏花素20mg，。
实施例6组分原料——灯盏花素20g；稀释剂——甘露醇100g，交联聚乙烯吡咯烷酮10g，乳糖60g；崩解剂——部分预胶化淀粉(善达)8.5g；泡腾剂——碳酸氢钠20g，富马酸16g；助流剂——微粉硅胶10g；矫味剂——柠檬香精5g；阿斯巴甜1.5g；
润滑剂——硬脂酸镁4g。
采用湿法制粒压片法制备，第一步 按照处方要求的组份剂量，正确称取各原、辅料，合计重量255g；第二步 将灯盏花素研磨，过100目筛；甘露醇、部分预胶化淀粉(善达)、乳糖分别于45℃烘干，磨粉过100目筛备用；第三步 灯盏花素与部分预胶化淀粉、交联聚乙烯吡咯烷酮、乳糖、柠檬香精、阿斯巴甜、微粉硅胶、硬脂酸镁等辅料以等量递加法混合均匀，过100目筛，均匀分成两份备用；第四步 碳酸氢钠与富马酸分别于45℃烘干，磨粉，过100目筛，分别与上述两份粉末中的一份混合使均匀；第五步 将以上两份混合物料分别用65～75％的乙醇制粒，40℃以下烘干，整粒，采用THP花篮式压片机和直径8mm冲模压片，共制成1000片，每片重255mg，含灯盏花素20mg。
实施例7组分原料——灯盏花素20g；稀释剂——甘露醇100g，交联聚乙烯吡咯烷酮10g，乳糖60g；崩解剂——部分预胶化淀粉(善达)8.5g；泡腾剂——碳酸氢钠20g，酒石酸16g；助流剂——微粉硅胶10g；矫味剂——柠檬香精5g；阿斯巴甜1.5g；润滑剂——硬脂酸镁4g。
采用湿法制粒压片法制备，第一步 按照处方要求的组份剂量，正确称取各原、辅料，合计重量255g；第二步 将灯盏花素研磨，过100目筛；甘露醇、部分预胶化淀粉(善达)、乳糖分别于45℃烘干，磨粉过100目筛备用；第三步 灯盏花素与部分预胶化淀粉、交联聚乙烯吡咯烷酮、乳糖、柠檬香精、阿斯巴甜、微粉硅胶、硬脂酸镁等辅料以等量递加法混合均匀，过100目筛，均匀分成两份备用；
第四步 碳酸氢钠与酒石酸分别于45℃烘干，磨粉，过100目筛，分别与上述两份粉末中的一份混合使均匀；第五步 将以上两份混合物料分别用65～75％的乙醇制粒，40℃以下烘干，整粒，采用THP花篮式压片机和直径8mm冲模压片，共制成1000片，每片重255mg，含灯盏花素20mg。
实施例8组分原料——灯盏花素20g；稀释剂——甘露醇100g，交联聚乙烯吡咯烷酮10g，乳糖50g；崩解剂——部分预胶化淀粉(善达)8.5g；泡腾剂——碳酸氢钠20g，维生素C16g；助流剂——微粉硅胶10g；矫味剂——柠檬香精5g；阿斯巴甜1.5g；润滑剂——硬脂酸镁4g。
采用湿法制粒压片法制备，第一步 按照处方要求的组份剂量，正确称取各原、辅料，合计重量255g；第二步 将灯盏花素研磨，过100目筛；甘露醇、部分预胶化淀粉(善达)、乳糖分别于45℃烘干，磨粉过100目筛备用；第三步 灯盏花素与部分预胶化淀粉、交联聚乙烯吡咯烷酮、乳糖、柠檬香精、阿斯巴甜、微粉硅胶、硬脂酸镁等辅料以等量递加法混合均匀，过100目筛，均匀分成两份备用；第四步 碳酸氢钠与维生素C分别于45℃烘干，磨粉，过100目筛，分别与上述两份粉末中的一份混合使均匀；第五步 将以上两份混合物料分别用65～75％的乙醇制粒，40℃以下烘干，整粒，采用THP花篮式压片机和直径8mm冲模压片，共制成1000片，每片重255mg，含灯盏花素20mg。
权利要求
1.一种治疗心、脑血管疾病的口腔泡腾片剂，其特征在于以灯盏花素为主要原料药，加入辅料稀释剂、崩解剂、泡腾剂、矫味剂、助流剂和润滑剂，每片各原、辅料含量为原料——灯盏花素20～40mg，稀释剂——20～100mg，崩解剂——2～40mg，泡腾剂——5～50mg，矫味剂——3～20mg，润滑剂——2～10mg mg，助流剂——5～10mg。
2.按权利要求1所述的治疗心、脑血管疾病的口腔泡腾片剂，其特征在于所述稀释剂是预交化淀粉、交联PVP、甘露醇、乳糖等单糖、双糖、多糖和其中任一种或两种以上的混合物。
3.按权利要求1所述的治疗心、脑血管疾病的口腔泡腾片剂，其特征在于所述崩解剂是预交化淀粉、合成纤维素和其中任一种或两种以上的混合物。
4.按权利要求1所述的治疗心、脑血管疾病的口腔泡腾片剂，其特征在于所述泡腾剂是碳酸氢钠与酒石酸或枸橼酸或富马酸或维生素C的混合物。
5.按权利要求1所述的治疗心、脑血管疾病的口腔泡腾片剂，其特征在于所述矫味剂是AK糖、阿司巴甜、甜蜜素和其中任一种或两种以上的混合物。
6.按权利要求1所述的治疗心、脑血管疾病的口腔泡腾片剂，其特征在于所述润滑剂是硬脂酸镁、滑石粉、十二烷基硫酸钠和其中任一种或两种以上的混合物。
7.按权利要求1所述的治疗心、脑血管疾病的口腔泡腾片剂，其特征在于所述助流剂是微粉硅胶。
8.按权利要求1所述的治疗心、脑血管疾病的口腔泡腾片剂，其特征在于，还可加入黏合剂，所述黏合剂包括多糖类物质如淀粉和纤维素类物质如HPMC。
9.权利要求1所述的口腔泡腾片剂的制备方法，其特征在于采用粉末直接压片法，通过下述步骤进行，第一步 按处方量，正确称取各原、辅料；第二步 将灯盏花素及各稀释剂、泡腾剂分别烘干后磨粉，过筛备用；第三步 将泡腾剂分别于45℃以下烘干，磨粉后过筛备用；第四步 灯盏花素与除润滑剂、助流剂以外的各辅料以等量递加法混合均匀；第五步 加入润滑剂和助流剂，混合均匀，所得粉末直接压片。
10.权利要求1所述的口腔泡腾片剂的制备方法，其特征在于采湿法制粒压片法，通过下述步骤进行，第一步 按处方剂量，正确称取各原、辅料；第二步 将灯盏花素及各稀释剂、泡腾剂分别烘干后磨粉，过筛备用；第三步 将泡腾剂分别于45℃以下烘干，磨粉后过筛备用；第四步 灯盏花素与除泡腾剂外的其它各辅料以等量递加法混合均匀；第五步 将以上混合物料平均分成两份，分别与碳酸氢钠和酸混合均匀后，用65～75％的酒精制粒，在40～55℃的条件下烘干，整粒后压片即得。
全文摘要
本发明公开了一种具有活血化瘀，扩张冠脉血管、脑血管，改善心、脑缺血症状的药物，尤其是治疗冠心病、心绞痛、脑血栓、脑梗塞等疾病的口腔泡腾片。本发明以灯盏花素为原料，加入辅料稀释剂、崩解剂、泡腾剂、矫味剂、助流剂、润滑剂等，通过粉末直接压片法或湿法制粒压片法制备。具有吸收快、生物利用度高，肠道残留少，副作用低，避免肝脏首过效应等优点，临床用于中风后遗症、冠心病、心绞痛等症，尤适宜小儿和中风后行动不便，吞咽困难老年患者，本发明口腔泡腾片，不需吞服，放在口腔内有唾液即可泡腾，服用方便，治疗效果明显。
文档编号A61K9/46GK1559423SQ200410016510
公开日2005年1月5日 申请日期2004年2月24日 优先权日2004年2月24日
发明者蒋雪涛, 康永贞, 徐喆 申请人:上海天晟医药化工研究所