专利名称：羟喜树碱口服制剂及其制备方法
技术领域：
本发明涉及羟喜树碱口服制剂及其制备方法。
背景技术：
羟喜树碱为从洪桐科落叶植物喜树的种子或根皮中提取的一种生物碱。实验研究表明它主要作用于DNA合成期(即S期)。羟喜树碱对多种动物肿瘤有抑制作用。作用机制为抑制DNA拓扑异购酶I。与常用的抗肿瘤药物无交叉耐药性，动物实验显示有较广的抗瘤谱。临床证实对肝癌、大肠癌和白血病治疗有效。
目前临床上使用的仅为羟喜树碱注射剂。注射剂必须在医生监护下用药，对手术后或冲击疗法阶段是必需采用的方法，但对肿瘤已经取得到控制的病人，特别是病情稳定且已出院的患者，继续用药往往存在诸多不便。此外，注射剂贮藏阶段还存在稳定性问题，含量下降，降解产物增加等现象。
中国专利(CN 1397281 A)公开了一种羟喜树碱滴丸及其制备方法，该专利将羟喜树碱与聚乙二醇6000在140～150℃熔融，然后滴入冰浴冷凝液中形成滴丸。专利发明人宣称用上述方法制备的滴丸累积溶出度都可达85％以上，对小鼠S-180肉瘤和小鼠Lewis肺癌有较好的抑瘤率。
发明人认为，一种固体制剂的体内吸收，首要条件是要有较好的溶出度(即在模拟人工胃肠液中不同时间的药物的溶出度)。发明人反复试验证明，用上述方法制得的滴丸，在人工胃肠液溶出度很低，根本无法达到如上述发明专利(表1)中大于85％以上的溶出水平。一个溶出度很差的口服制剂在体内大部分药物只能以原形排出，根本不可以得到所述对载瘤动物的良好疗效。可以说，这种专利所声称的方法具有不可操作性，是无法实施的。
因此，开发一种肠胃道吸收良好，质量稳定的口服剂型，是临床很需要的辅助治疗手段，也是人们所迫切期望的。
发明内容
本发明需要解决的技术问题是公开一种羟喜树碱口服制剂及其制备方法，以克服现有技术存在的上述缺陷，满足医疗领域的需要。
本发明的技术构思是这样的羟喜树碱分子结构如下 E环(内酯环)在碱性介质中易打开，在酸性介质中可以自动闭合的化学特性，先使羟喜树碱E环打开成可溶性盐，后者在口服吸收后进入血循环，在近中性环境中，打开的E环大部分又可以自动闭合，从而起到良好的治疗效果。至于闭合或开环后，羟喜树碱的疗效比较，国外学者认为闭合的羟喜树碱疗效好，而国内学者研究结果普遍认为开环与闭环都同样有疗效。
发明人认为，羟喜树碱口服制剂，如滴丸，组成物除活性成分羟喜树碱外，必需在骨架成型材料聚乙二醇中加入一定量的碱性盐，才能使药物在介质中有良好的溶出度，并在动物药效学试验中显示一定的抑瘤效果。
本发明的技术方案本发明的羟喜树碱口服制剂包括治疗有效量的活性成分羟喜树碱和聚乙二醇以及碱性的药用辅料，优选的羟喜树碱与聚乙二醇重量比为羟喜树碱∶聚乙二醇＝1∶20～38，优选为1∶24～30。
碱性的药用辅料加入的重量与该盐的碱性有关，务必使载药口服制剂在胃肠液中保持弱碱性，优选的羟喜树碱与碱性的药用辅料重量比为羟喜树碱∶碱性的药用辅料＝1∶0.2～10，优选比例应根据不同碱性辅料的性质决定。如对氢氧化钠，优选为1∶0.25～0.50。
所说的羟喜树碱的结构通式如式(1)，可采用文献公开的方法从喜树的种子或根皮中提取，或采用市售产品。
所说的聚乙二醇包括聚乙二醇4000，聚乙二醇6000，聚乙二醇10,000～20,000，优选聚乙二醇6000。
所说的碱性的药用辅料包括氢氧化钠细粉与微粉硅胶混合物、强碱弱酸组成的无机盐或强碱弱酸组成的有机盐，如碳酸钙、碳酸钾、碳酸钠、柠檬酸钠，乳酸钠或氨基酸盐或其混合物。
本发明口服制剂包括羟喜树碱滴丸或固体制剂，如片剂，胶囊剂或颗粒剂、干混悬剂或糖浆口服液等，优选羟喜树碱滴丸。
本发明的羟喜树碱滴丸的制备方法包括如下步骤将羟喜树碱与碱性的药用辅料的混合物加入熔融的聚乙二醇中，混合均匀，滴入与上述主辅料不互溶的冷凝介质中形成滴丸，然后从溶液中收集滴丸。
本发明所说的羟喜树碱优选将羟喜树碱经气流粉碎机或超细粉碎机粉碎而得的粒径为2um～300um，优选20um～150um的粉末。
羟喜树碱-碱性的药用辅料和熔融的聚乙二醇的温度为120℃～180℃间，优选140±5℃，冷凝介质温度为0℃～25℃，优选5℃～15℃。
冷凝介质为液状石蜡或二甲基硅油等，优选二甲基硅油。
体外溶出度试验是处方筛选和质量控制最直接手段。本发明采用水为溶出介质，于37℃±0.5℃，100rpm条件下进行溶出度检查。
试验结果表明，羟喜树碱滴丸以8mg/kg和12mg/kg剂量口服时，对小鼠S-180肉瘤有明显实验性治疗作用，作用的强度与羟喜树碱注射液相当。羟喜树碱滴丸以4，8，12mg/kg口服，对小鼠Lewis肺癌也有明显的实验性治疗作用，这种作用弱于同剂量的羟喜树碱注射液强度。
具体实施例方式
实施例1取粉碎至100um的羟喜树碱100mg，与氢氧化钠、微粉硅胶混合物(其比例为1∶1均匀混合)；将PEG6000 2680mg置于油浴中，加热至145℃使成均相熔融液体；将羟喜树碱混合物加入PEG6000熔融液中搅拌使其混悬均匀后，以固定速度滴入套有冰浴的二甲基硅油冷凝液中，形成滴丸，滴丸呈淡黄色。取出后，滤纸擦干，用石油醚淋洗粘附在微丸外的油迹，冷风吹干，待用。滴丸的羟喜树碱含量在2.0％～2.5％间(W/W)。
实施例2羟喜树碱滴丸的溶出度将相当于5.0mg上述方法制备的滴丸置于溶出仪中，以脱气蒸馏水为溶出介质，每缸500ml，按中国2000年药典溶出度检测I法规定，于温度37℃±0.5℃，100rpm条件下，进行溶出试验，定时抽取溶出液10ml，补充新的同体积等温水，溶出液经0.8um滤膜过滤，在续滤液中加入0.5mol/LNaOH溶液，于413nm波长处测定其吸收度，计算累积溶出度。
同时采用发明专利(CN 1397281 A)不加碱性盐直接制备羟喜树碱滴丸的样品，进行溶出度同步对照试验。
表1两种工艺羟喜树碱样品溶出度试验结果(n＝6)
表2三批羟喜树碱滴丸的溶出度重现性试验结果
从上述溶出试验结果表明，不加盐的滴制法，羟喜树碱滴丸45分钟的溶出度低于30％，只有用加盐滴制法，才能制备溶出度良好的羟喜树碱滴丸。
实施例3用本发明方法制备的羟喜树碱滴丸对小鼠抑瘤效果的比较(1)对小鼠S-180肉瘤的抑瘤试验结果表3羟喜树碱滴丸对小鼠S-180肉瘤生长的抑制作用
(2)对小鼠Lewis肺癌抑瘤试验结果表4羟喜树碱滴丸对小鼠Lewis肺癌生长的抑制作用
权利要求
1.一种羟喜树碱口服制剂，其特征在于，包括治疗有效量的活性成分羟喜树碱和聚乙二醇以及碱性的药用辅料。
2.根据权利要求1所述的羟喜树碱口服制剂，其特征在于，羟喜树碱与聚乙二醇重量比为羟喜树碱∶聚乙二醇＝1∶20～38。
3.根据权利要求2所述的羟喜树碱口服制剂，其特征在于，羟喜树碱∶聚乙二醇＝1∶24～30。
4.根据权利要求1所述的羟喜树碱口服制剂，其特征在于，碱性的药用辅料加入的重量为使载药口服制剂在胃肠液中保持弱碱性。
5.根据权利要求4所述的羟喜树碱口服制剂，其特征在于，羟喜树碱与碱性的药用辅料重量比为羟喜树碱∶碱性的药用辅料＝1∶0.2～10。
6.根据权利要求5所述的羟喜树碱口服制剂，其特征在于，羟喜树碱∶碱性的药用辅料＝1∶0.25～0.50。
7.根据权利要求5所述的羟喜树碱口服制剂，其特征在于，羟喜树碱与聚乙二醇重量比为羟喜树碱∶聚乙二醇＝1∶20～38。
8.根据权利要求1所述的羟喜树碱口服制剂，其特征在于，所说的聚乙二醇包括聚乙二醇4000，聚乙二醇6000，聚乙二醇10,000～20,000。
9.根据权利要求1～8任一项所述的羟喜树碱口服制剂，其特征在于，所说的碱性的药用辅料包括氢氧化钠细粉与微粉硅胶混合物、强碱弱酸组成的无机盐或强碱弱酸组成的有机盐。
10.根据权利要求1～8任一项所述的羟喜树碱口服制剂，其特征在于，包括羟喜树碱滴丸或其它固体制剂或糖浆口服液。
11.根据权利要求9所述的羟喜树碱口服制剂，其特征在于，包括羟喜树碱滴丸或固体制剂或糖浆口服液。
12.根据权利要求1～11任一项所述的羟喜树碱口服制剂的制备方法，其特征在于，包括如下步骤将羟喜树碱与碱性的药用辅料的混合物加入熔融的聚乙二醇中，混合均匀，滴入与上述主辅料不互溶的冷凝介质中形成滴丸，然后从溶液中收集滴丸。
13.根据权利要求12所述的羟喜树碱口服制剂的制备方法，其特征在于，羟喜树碱的粒径为2um～300um的粉末。
14.根据权利要求12所述的羟喜树碱口服制剂的制备方法，其特征在于，羟喜树碱-碱性的药用辅料和熔融的聚乙二醇的温度为120℃～180℃间，冷凝介质温度为0℃～25℃，冷凝介质为液状石蜡或二甲基硅油。
全文摘要
本发明公开了一种羟喜树碱口服制剂及其制备方法。本发明在制剂中，组成物除活性成分羟喜树碱外，还在骨架成型材料聚乙二醇中加入一定量的碱性盐，使药物在介质中有良好的溶出度，并在动物药效学试验中显示较好的抑瘤效果。羟喜树碱滴丸在8mg/kg和12mg/kg剂量时，对小鼠S－180肉瘤有明显实验性治疗作用，作用的强度与羟喜树碱注射液相当。羟喜树碱滴丸以4，8，12mg/kg时对小鼠Lewis肺癌有明显的实验性治疗作用，这种作用弱于同剂量的羟喜树碱注射液强度。
文档编号A61P35/00GK1654039SQ20041001632
公开日2005年8月17日 申请日期2004年2月13日 优先权日2004年2月13日
发明者陈庆华, 张焱, 熊全美, 盛青, 瞿挺, 包泳初 申请人:上海医药工业研究院