专利名称：布洛芬精氨酸可待因复方制剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及含布洛芬精氨酸和可待因或其药物上可以接受的盐组合物的复方制剂。
背景技术：
可待因或其药物上可接受的盐(例如磷酸可待因)被本领域技术人员认作能直接抑制大脑的咳嗽中枢，具有较强的镇咳作用。还已知布洛芬(一种非甾体抗炎药)具有解热、消炎、镇痛作用。所以，既含布洛芬又含可待因或其药物上可接受的盐的口服组合物适用于各种原因引起的剧烈干咳和刺激性咳嗽，尤适用于伴有胸痛的剧烈干咳。其镇痛作用可用于中度疼痛，如术后疼痛和中度癌痛止痛等。
但是，该组合物中的布洛芬因为几乎不溶于水，药动学参数Tmax(达到最大血药浓度的时间)值为1.5-2h，和其它口服NSAID(非甾体抗炎药)一样，起效相对较缓慢，而且对胃肠道有一定的刺激作用。而可待因起效相对较快，其药物上可接受的盐(如磷酸可待因)在口服后，一般起效时间在30～45分钟。吸收在1小时内达到高峰。如何使药物组合中的各组方同时、尽快发挥其作用，成为该类药主要需要解决的技术难点。
发明内容本发明即是为了提供一种起效快、药效稳定易被病人接受的即含布洛芬又含可待因或其药物上可接受的盐的复方制剂，该复方制剂是布洛芬精氨酸与可待因或其药物上可接受的盐的复方制剂。
本发明为达到发明目的所采用的技术方案是一种布洛芬精氨酸可待因复方制剂，所述的制剂含有质量比为1～80∶1的布洛芬精氨酸和可待因或所述可待因药物上可接受的盐。布洛芬因为精氨酸的结合，提高了布洛芬的水溶性，一方面体内吸收速率增加，另一方面也减少了对胃肠道的刺激。
进一步，所述的制剂由质量比为1～80∶1的布洛芬精氨酸和可待因或其药物上可接受的盐，及药用赋形剂或载体组成。
所述的布洛芬精氨酸和可待因或可待因药物上可接受的盐质量比优选5～50∶1，更优选20～40∶1。
前面所说的可待因药物上可接受的盐优选用磷酸可待因，即是布洛芬精氨酸和磷酸可待因。
所述的布洛芬精氨酸可待因复方制剂可制成下列剂型之一①片剂 ②胶囊 ③缓释片剂 ⑤缓释胶囊。
所述的布洛芬精氨酸可待因复方片剂的组方及质量配比为布洛芬精氨酸 240～600份磷酸可待因 12.5份乳糖 37.5份淀粉 37.5份微晶纤维素 15份2％聚维酮水溶液25份滑石粉 2.8份硬脂酸镁 0.9份所述的布洛芬精氨酸可待因复方片剂可按如下方法制备(1)将原、辅料分别过80目筛；(2)取布洛芬精氨酸和磷酸可待因处方量与淀粉混匀，再加入乳糖、微晶纤维素混匀；(3)加入2％聚维酮水溶液制成软材，制粒，干燥，整粒后加入滑石粉、硬脂酸镁混合均匀，压片。
可将布洛芬精氨酸可待因复方制剂制成胶囊剂，所述的布洛芬精氨酸可待因复方胶囊的内容物组方及质量配比为布洛芬精氨酸 240～600份磷酸可待因12.5份低取代羟丙基纤维素10份淀粉 5份微粉硅胶 5份布洛芬精氨酸可待因复方胶囊可按如下方法制备(1)取布洛芬精氨酸和可待因处方量、低取代羟丙基纤维素、淀粉、微粉硅胶过40目筛，混合均匀；(2)将步骤(1)所得颗粒装胶囊。
布洛芬精氨酸可待因复方制剂也可制成缓释制剂，布洛芬精氨酸可待因复方缓释片剂由缓释片芯、速释层和着色层组成；所述的缓释片芯组方及质量配比为布洛芬精氨酸 240～600份乳糖 30份HPMC 60份乙基纤维素20份硬脂酸镁 8.2份所述的速释层组方及质量配比为布洛芬精氨酸 500份磷酸可待因12.5份所述的着色层为欧巴代(Opadry)45份所述的布洛芬精氨酸可待因复方缓释片剂可按如下步骤制备
(1)按上述处方，以75％的乙醇为润湿剂，将缓释片芯组分布洛芬精氨酸、乳糖、HPMC、乙基纤维素按照处方量混合均匀后制成颗粒，加入硬脂酸镁为润滑剂，压片，得到缓释片芯；(2)按速释层组方量的布洛芬精氨酸、磷酸可待因及50％乙醇混合均匀在包衣锅中对片芯进行包衣，制成素片；(3)将以上素片进一步以处方量的的欧巴代包衣，即得所述的布洛芬精氨酸可待因复方缓释片剂。
布洛芬精氨酸可待因复方制剂制成复方缓释胶囊时，所述的布洛芬精氨酸可待因复方缓释胶囊的内容物由速释微丸和缓释微丸组成；所述的速释微丸组方及质量配比为布洛芬精氨酸 240～600份磷酸可待因 12.5份2％聚维酮水溶液8份乙醇 100份空白丸芯 65份所述的缓释微丸组方及质量配比为布洛芬精氨酸 240～600份磷酸可待因 12.5份2％聚维酮水溶液15份乙醇 150份空白丸芯 180份所述的布洛芬精氨酸可待因复方缓释胶囊可按如下方法制备(1)按照上述速释微丸处方量，将空白丸芯置流化床中，通过热空气将空白丸芯悬浮，将布洛芬精氨酸、磷酸可待因(含PVP，溶剂为50％乙醇)按处方量混合后，喷至空白丸芯上干燥，制得所需速释微丸；
(2)按照缓释微丸处方量，将空白丸芯置流化床中，通过热空气将空白丸芯悬浮，将布洛芬精氨酸和磷酸可待因溶液(含PVP，溶剂为50％乙醇)按照上述处方量喷至空白丸芯上干燥，制得缓释丸丸芯。再用乙基纤维素、邻苯二甲酸二乙醇、滑石粉的丙酮/异丙醇液混合后对缓释丸芯进行喷雾包衣，干燥，即可得缓释微丸；(3)将缓释微丸和速释微丸混合，套胶囊即可得到所述的布洛芬精氨酸可待因复方缓释胶囊。
本发明所述的布洛芬精氨酸可待因复方制剂的有益效果主要体现在(1)布洛芬因为精氨酸的结合，提高了布洛芬的水溶性，提高了人体吸收率；(2)制剂起效快、药效稳定而持久。
具体实施方式
实施例1制备布洛芬精氨酸可待因复方片剂处方(每1000片计)布洛芬精氨酸 370g磷酸可待因 12.5g乳糖 37.5g淀粉 37.5g微晶纤维素 15g2％聚维酮水溶液25ml滑石粉 2.8g硬脂酸镁 0.9g工艺(1)将原、辅料分别过80目筛；(2)取布洛芬精氨酸和磷酸可待因处方量与淀粉混匀，再加入乳糖、微晶纤维素混匀；
(3)加入2％聚维酮水溶液制成软材，制粒，70℃干燥，16目整粒后加入滑石粉、硬脂酸镁混合均匀，压片。
实施例2制备布洛芬精氨酸可待因复方胶囊处方(每1000粒计)布洛芬精氨酸 570g磷酸可待因12.5g羟丙基乙基纤维素 10g淀粉 5g微粉硅胶 5g工艺(1)分别处理处方量的布洛芬精氨酸和磷酸可待因、羟丙基乙基纤维素、淀粉、微粉硅胶过40目筛，混合均匀；(2)装胶囊。
实施例3制备布洛芬精氨酸可待因复方缓释片剂处方(每1000片计)缓释片芯布洛芬精氨酸 400g乳糖 30gHPMC 60g(羟丙基甲基纤维素)乙基纤维素20g硬脂酸镁 8.2g速释层
布洛芬精氨酸 500g磷酸可待因 12.5g着色层欧巴代(Opadry) 45g工艺(1)按上述处方，以75％的乙醇为润湿剂，将缓释片芯组分布洛芬精氨酸、乳糖、HPMC、乙基纤维素按照处方量混合均匀后制成颗粒，加入硬脂酸镁为润滑剂，压片，得到缓释片芯；(2)按速释层组方量的布洛芬精氨酸、磷酸可待因及50％乙醇混合均匀，在包衣锅中对片芯进行包衣，制成素片；(3)将以上素片进一步以处方量的的欧巴代包衣，即得所述的布洛芬精氨酸可待因复方缓释片剂。
实施例4制备布洛芬精氨酸可待因复方缓释胶囊1)速释微丸的制备处方(每1000粒计)布洛芬精氨酸 500g磷酸可待因12.5g2％聚维酮水溶液(PVP) 8g乙醇 100ml空白丸芯 65g工艺按照上述处方量，将空白丸芯置流化床中，通过热空气将空白丸芯悬浮，将布洛芬精氨酸、磷酸可待因溶液(含PVP，50％乙醇溶剂200ml)，喷至空白丸芯上干燥，制得所述的速释微丸。
2)缓释微丸的制备处方(每1000粒计)布洛芬精氨酸 500g磷酸可待因 12.5g2％聚维酮水溶液15g乙醇 150ml空白丸芯 180g工艺将空白丸芯置流化床中，通过热空气将空白丸芯悬浮，将布洛芬精氨酸和磷酸可待因溶液(含PVP，50％乙醇溶剂300ml)按照上述处方量喷至空白丸芯上干燥，制得所需缓释丸丸芯。再用乙基纤维素、邻苯二甲酸二乙醇、滑石粉的丙酮/异丙醇液混合后对缓释丸芯进行喷雾包衣，干燥，即可得缓释微丸；3)将缓释微丸和速释微丸混合套0号胶囊即可得到布洛芬精氨酸可待因复方缓释胶囊。
实施例5制剂稳定性考察对实施例1所得片剂进行光照、高温试验和加速试验，考察其稳定性。
1)光照试验取实施例1所得片剂，在光强度4000Lx下照射，分别放置0、5、10天后取样品观察测定，结果见表1。
表1.布洛芬精氨酸可待因片剂光照试验结果
结果表明，本品在光照条件下各项指标基本稳定。
2)高温试验将实施例1所得片剂放置在60℃电热恒温箱中，分别放置5、10天后取样观察及测定，结果与0天比较，见表2。
表2.布洛芬精氨酸可待因片剂高温试验结果
结果表明本品在60℃高温条件下有关物质略有增加，但均小于1.0％，其余指标基本稳定。
3)加速试验取实施例1所得片剂，在温度为40℃±2℃，相对湿度为75％±5％条件下进行加速试验，结果见表3。
表3.布洛芬精氨酸可待因片剂加速试验结果
结果表明，本品加速考察六个月，各项指标与0月比较均无明显变化。由以上试验可以得到，布洛芬精氨酸可待因片剂稳定性良好。
实施例6抗炎试验取体重140～160g大鼠，雌雄各半，随机分组，每组8只。阴性对照组(生理盐水25ml/kg)、阳性对照组(布洛芬可待因34.5mg/kg，其中含布洛芬32.7mg，可待因含有1.8mg)、实施例1制备得布洛芬精氨酸可待因分别按低剂量组(5.4mg/kg)、中剂量组(54mg/kg)、高剂量组(270mg/kg)。按上述各组剂量灌胃给药(ig)，1h后，无菌操作，于每只大鼠左足跖腱膜下注射致炎物(1％角叉菜胶0.1ml)。致炎后1h，3h用特制软皮尺测量左右踝关节周长。以左右踝关节周长之差作为肿胀度，进行组间对照，比较差异性)。结果见表4。
表4.布洛芬精氨酸可待因对角叉菜胶致炎的抗炎作用
由上表结果可以看出布洛芬精氨酸可待因的抗炎作用在1h左右并给予中高剂量组时，作用明显强于布洛芬可待因。
实施例7镇痛试验取体重17～22g小鼠60只，雌雄各半，随机分组，每组12只。设组情况及各组灌胃给药剂量同实施例6。30min后ip0.6％醋酸(0.2ml/只)致痛，以小鼠扭体(腹部内陷、躯干与后肢伸张)臀部抬高为致痛反应指标。观察记录自给醋酸后15min内的扭体次数。结果见表5。
表5.布洛芬精氨酸可待因对小鼠的镇痛作用
由上表结果可以看出布洛芬精氨酸可待因复方片剂在中剂量时，其镇痛作用与布洛芬可待因相当，当给予高剂量时，镇痛作用明显强于布洛芬可待因。
实施例8解热试验取体重1.6～2.0kg家兔40只，雌雄各半，随机分组，每组8只。阴性对照组(生理盐水1ml/kg)、阳性对照组(布洛芬可待因17.5mg/kg)、实施例1制备的布洛芬精氨酸可待因片剂按低剂量组(3.5mg/kg)、中剂量组(16.8mg/kg)、高剂量组(78.5mg/kg)。测量家兔正常体温后，注射灭活大肠杆菌液(约1012/kg个细菌，比浊度计算)致热。3～4h后测量体温作为发烧指标。以灌胃给药后每个时间点体温降低数作为解热指标。与升温后给药前的体温比较，结果见表6。
表6布洛芬精氨酸可待因对家兔体温的影响
由上表结果可以看出当给予布洛芬精氨酸可待因复方片剂中剂量时，其对于家兔的降体温作用明显快于布洛芬可待因。但两个小时后的降体温作用基本一致。
权利要求
1.一种布洛芬精氨酸可待因复方制剂，其特征在于所述的制剂含有质量比为1～80∶1的布洛芬精氨酸和可待因或所述可待因药物上可接受的盐。
2.如权利要求1所述的布洛芬精氨酸可待因复方制剂，其特征在于所述的制剂由质量比为1～80∶1的布洛芬精氨酸和可待因或所述可待因药物上可接受的盐，及药用赋形剂或载体组成。
3.如权利要求2所述的布洛芬精氨酸可待因复方制剂，其特征在于所述的布洛芬精氨酸和可待因或所述可待因药物上可接受的盐质量比为5～50∶1。
4.如权利要求3所述的布洛芬精氨酸可待因复方制剂，其特征在于所述的布洛芬精氨酸和可待因或所述可待因药物上可接受的盐质量比为20～40∶1。
5.如权利要求1～4所述的布洛芬精氨酸可待因复方制剂，其特征在于所述的可待因药物上可接受的盐为磷酸可待因。
6.如权利要求5所述的布洛芬精氨酸可待因复方制剂，其特征在于所述的制剂可制成下列剂型之一①片剂 ②胶囊 ③缓释片剂 ④缓释胶囊。
7.如权利要求6所述的布洛芬精氨酸可待因复方制剂，其特征在于所述的片剂的组方及质量配比为布洛芬精氨酸 240～600份磷酸可待因 12.5份乳糖 37.5份淀粉 37.5份微晶纤维素 15份2％聚维酮水溶液 25份滑石粉 2.8份硬脂酸镁 0.9份
8.如权利要求6所述的布洛芬精氨酸可待因复方制剂，其特征在于所述的胶囊的内容物组方及质量配比为布洛芬精氨酸 240～600份磷酸可待因 12.5份低取代羟丙基纤维素 10份淀粉 5份微粉硅胶 5份
9.如权利要求6所述的布洛芬精氨酸可待因复方制剂，其特征在于所述的缓释片剂由缓释片芯、速释层和着色层组成；所述的缓释片芯组方及质量配比为布洛芬精氨酸 240～600份乳糖 30份HPMC 60份乙基纤维素 20份硬脂酸镁 8.2份所述的速释层组方及质量配比为布洛芬精氨酸 500份磷酸可待因 12.5份所述的着色层为欧巴代(Opadry) 45份所述的缓释片剂按如下步骤制备(1)按上述处方，以75％的乙醇为润湿剂，将缓释片芯组分布洛芬精氨酸、乳糖、HPMC、乙基纤维素按照处方量混合均匀后制成颗粒，加入硬脂酸镁为润滑剂，压片，得到缓释片芯；(2)将按速释层组方量的布洛芬精氨酸、磷酸可待因及50％ 醇混合均匀在包衣锅中进行包衣，制成素片；(3)将以上素片进一步以处方量的欧巴代包衣，即得所述的布洛芬精氨酸可待因复方缓释片剂。
10.如权利要求6所述的布洛芬精氨酸可待因复方制剂，其特征在于所述的缓释胶囊的内容物由速释微丸和缓释微丸组成；所述的速释微丸组方及质量配比为布洛芬精氨酸240～600份磷酸可待因 12.5份2％聚维酮水溶液 8份乙醇100份空白丸芯65份；所述的缓释丸芯组方及质量配比为布洛芬精氨酸240～600份磷酸可待因 12.5份2％聚维酮水溶液 15份乙醇150份空白丸芯180份所述的布洛芬精氨酸可待因复方缓释胶囊可按如下方法制备(1)按照上述速释微丸处方量，将空白丸芯置流化床中，通过热空气将空白丸芯悬浮，将布洛芬精氨酸、磷酸可待因(含PVP，溶剂为50％乙醇)按处方量混合后，喷至空白丸芯上干燥，制得所需速释微丸；(2)按照缓释微丸处方量，将空白丸芯置流化床中，通过热空气将空白丸芯悬浮，将布洛芬精氨酸和磷酸可待因溶液(含PVP，溶剂为50％乙醇)按照上述处方量喷至空白丸芯上干燥，制得缓释丸丸芯。再用乙基纤维素、邻苯二甲酸二乙醇、滑石粉的丙酮/异丙醇混合液对缓释丸芯进行喷雾包衣，干燥，即可得缓释微丸；(3)将缓释微丸和速释微丸混合，套胶囊即可得到所述的布洛芬精氨酸可待因复方缓释胶囊。
全文摘要
本发明提供了一种布洛芬精氨酸可待因复方制剂，所述的制剂含有质量比为1～80∶1的洛芬精氨酸和可待因或可待因药物上可接受的盐。布洛芬因为精氨酸的结合，提高了布洛芬的水溶性，一方面体内吸收速率增加，另一方面也减少了对胃肠道的刺激，而且所制得复方制剂起效快、药效稳定而持久。
文档编号A61P11/00GK1559409SQ20041001641
公开日2005年1月5日 申请日期2004年2月16日 优先权日2004年2月16日
发明者陆峰, 胡雅芳, 陆 峰 申请人:杭州容立医药科技有限公司