一种酮咯酸氨丁三醇凝胶型药物组合物的制作方法

专利名称：一种酮咯酸氨丁三醇凝胶型药物组合物的制作方法
专利说明一种酮咯酸氨丁三醇凝胶型药物组合物 本发明涉及一种含有非甾体抗炎药酮咯酸氨丁三醇的凝胶型组合物，该药物经皮肤、粘膜等局部给药，用于中、重度疼痛如手术后、骨折、扭伤、牙痛及癌症性疼痛等止痛和抗炎的治疗，有良好的效果。酮咯酸氨丁三醇是20世纪80年代末开始用于皮肤疾病的治疗型药物，自1992年美国FDA先后批准Syntex公司的酮咯酸氨丁三醇原料及片剂、注射液、滴眼剂等，该类产品陆续在比利时、法国、德国、西班牙、印度等国上市。国内外迄今为止，未见有酮咯酸氨丁三醇外用凝胶生产及使用的报道。酮咯酸氨丁三醇为合成前列腺素抑制剂，全身镇痛作用较强，因局部用药比全身用药安全可靠，在标准的镇痛活性动物模型试验中，酮咯酸氨丁三醇的镇痛活性是阿司匹林的800倍，比消炎痛和萘普生强得多，相当或优于保泰松；其消炎活性相当于或强于消炎痛，强于萘普生，明显优于保泰松。对眼睛炎症的多次试验表明，酮咯酸氨丁三醇的消炎活性强，而不使眼睛潜在感染恶化。在大鼠模型实验中，本发明的退热活性强于阿司匹林和保泰松，相当于消炎痛和萘普生。酮咯酸氨丁三醇似乎抑制花生四烯酸和胶原引起的血小板凝集，但是不抑制腺苷二磷酸引起的血小板凝集，似乎延长平均出血时间。
临床试验中，给中度或严重术后疼痛病人一次肌注酮咯酸氨丁三醇30mg，其镇痛效果优于类阿片镇痛剂吗啡6-12mg，度冷丁50-100mg，镇痛新30mg。酮咯酸氨丁三醇较小剂量(10mg)的疗效至少与类阿片镇痛剂相同。大手术后，酮咯酸氨丁三醇单剂口服5-30mg的疗效相当于或优于阿司匹林650mg、扑热息痛500-1000mg、格拉非宁400mg和萘普生500mg。酮咯酸氨丁三醇外用凝胶对角叉菜胶致大鼠足肿胀有显著的抑制作用；对大鼠棉球肉芽肿的形成有明显的抑制作用；可使皮下注射甲醛所致疼痛反应明显减轻，但小鼠热板试验镇痛作用不明显。以上结果提示，本发明对多种类型的炎症及疼痛反应有较强的抑制作用，其作用强于扶他林。
本发明者，为了开发一种含酮咯酸氨丁三醇的外用凝胶剂而进行了深入的研究，其目的在于提高长期保存稳定性，延伸酮咯酸氨丁三醇的使用范围，增加用药安全性，开发一种崭新的凝胶剂型。结果发现，通过将酮咯酸氨丁三醇、卡泊姆、氮酮、丙二醇、硼砂和防腐剂组合使用，即可得到满意的凝胶制剂，至此便完成了本发明。本发明者以将酮咯酸氨丁三醇通过局部吸收而发挥止痛和抗炎作用为目的，利用酮咯酸氨丁三醇具有透皮给药的特殊性质，提供了一种外用凝胶剂，其特征在于，酮咯酸氨丁三醇为活性组分，加入凝胶基质，透皮吸收促进剂，保湿剂，酸碱度调节剂和防腐剂。
本发明中使用的凝胶基质优选为卡波姆。卡波姆具有易溶于水，pH值4-10时形成透明粘稠的凝胶，对皮肤无毒性、无刺激性，理化性质稳定的特点。其浓度范围在0.1-1.0％，可形成透明水凝胶。另外，本发明还可以使用壳聚糖、羟丙甲基纤维素、PVP等为凝胶基质，同样可以得到较为满意的凝胶。
本发明优选皮肤吸收促进剂为氮酮，又名月桂氮卓酮，是一种新型高效、无毒、无刺激性0的透皮吸收促进剂，能改变皮肤角质层的结构，促进药物吸收，在制药及化妆品领域被广泛应用；具有滑润性，可使产品具有舒适滑润感，对亲水药物能显著增强透皮速率，常与保湿剂丙二醇并用，产生协同作用，经多次试验，其使用浓度范围一般为0.2％-2.0％，最佳使用浓度为1.0％。
本发明优选丙二醇作保湿剂，防止皮肤干燥，并与氮酮产生协同皮肤吸收促进剂的作用，同时可降低凝胶剂的凝固点。-17℃放置5天，取出自然恢复至室温后，观察凝胶性状，采用旋转式粘度仪测定其粘度。结果表明凝胶无任何变化，提示丙二醇有防冷冻作用。本发明所使用的保湿剂还可选用同系物如甘油、三乙醇胺等。
酮咯酸氨丁三醇1％水溶液的pH值为5.7-6.7，本发明优选硼酸盐缓冲液调节基质pH值为6.0，使配制的凝胶pH值适应人体的皮肤，无刺激性，同时有利于药物的吸收。本发明所使用的pH调节剂，还可使用磷酸盐和醋酸盐等。
外用药物使用中常为多剂量包装，本发明主药成分无抑菌作用，为防止药物使用中被微生物污染，还可加入有效量的季铵类的防腐剂如苯扎氯铵，其抑菌作用的有效浓度范围为0.005-0.02％，常用浓度为0.01％。
本发明的最终组合物中酮咯酸氨丁三醇的浓度优选为0.5-2.0％，特别优选为1.0％，本发明所述百分比均为重量/重量百分比，以下各组分也如此；本发明使用的凝胶基质优选为壳聚糖、卡波姆、羟丙甲基纤维素、PVP等，特别优选为卡波姆，其使用量为0.1-1.0％，特别优选为0.5％；本发明使用的透皮吸收促进剂优选为氮酮，使用量优选为0.2-2.0％，特别优选为1.0％；本发明使用的pH调节剂优选为硼砂，硼砂使用量优选为0.3-1.5％，特别优选为0.8％；本发明使用的保湿剂优选为丙二醇，使用量优选为0.5-2.0％，特别优选为1.0％；本发明使用的防腐剂优选为苯扎氯铵，使用量优选为0.005-0.02％，特别优选为0.01％；
本发明组合物可以通过下列方法制备，但本发明组合物的制备不局限于下列方法。
1取卡波姆，加入适量水，配制成1％的溶胶，在2-10℃下放置12小时以上，备用。用热水溶解硼砂制成硼砂溶液(1％)；用硼砂溶液调节卡波姆溶胶的pH值至6.0±0.2，使卡波姆凝胶透明，加入以丙二醇助溶的氮酮溶液，搅拌均匀，备用。
2用少量水溶解酮咯酸氨丁三醇，还可加入防腐剂同时溶解，备用。
3将1、2混合后，加水到全量。继续搅拌使均匀即得。
本发明的积极效果酮咯酸氨丁三醇凝胶的研制有以下优点(1)、凝胶剂为水溶性基质组成，药物容易吸收，生物利用度高。(2)、将酮咯酸氨丁三醇制成外用凝胶剂，直接作用于患处，能充分有效地发挥作用，同时可避免由于体内给药所带来的胃肠道刺激和其他副作用。(3)、外用凝胶稳定性好，水溶性好，容易清洗，容易吸收，不污染衣物，使用方便。(4)、酮咯酸氨丁三醇凝胶无过敏反应、短期使用无刺激性，长期使用有一定的刺激性，停药后可逐渐恢复。用于治疗和缓解各种肌肉、软组织和关节的中度及剧烈疼痛。如缓解和治疗由肌肉、软组织的扭伤、挫伤、劳损、腰背部损伤等引起的中度及剧烈疼痛，以及各种关节疼痛。本发明细腻、保湿、流动性适中、抗冻；质量可控，适合于工业化生产。本发明由下述实施例附加说明，但它们不视为对本发明范围的限制。
实施例1酮咯酸氨丁三醇5.0g卡波姆1.0g氮酮2.0g硼砂3.0g丙二醇5.0g苯扎氯铵0.05g水适量制成1000g制备工艺1.卡波姆凝胶的配制将卡波姆用水浸泡溶胀后，制成1％的溶胶；用热水溶解硼砂制成硼砂溶液(1％)；用硼砂溶液调节卡波姆溶胶的pH值至6.0±0.2，使卡波姆凝胶透明，加入以丙二醇助溶的氮酮溶液，搅拌均匀，备用。
2.用少量水溶解酮咯酸氨丁三醇、苯扎氯铵，备用。
3.将1、2混合，搅拌均匀，加水到全量，续继搅拌使均匀，即得凝胶。
实施例2酮咯酸氨丁三醇10.0g卡波姆3.0g氮酮5.0g硼砂5.0g丙二醇8.0g苯扎氯铵0.08g水适量制成1000g按上述处方，与实施例1同样的方法操作，即得凝胶。
实施例3酮咯酸氨丁三醇10.0g卡波姆5.0g氮酮10.0g硼砂8.0g丙二醇10.0g苯扎氯铵0.1g水适量制成1000g按上述处方，与实施例1同样的方法操作，即得凝胶。
实施例4酮咯酸氨丁三醇15.0g卡波姆8.0g氮酮15.0g硼砂10.0g丙二醇15.0g苯扎氯铵0.15g水适量制成1000g按上述处方，与实施例1同样的方法操作，即得凝胶。
实施例5酮咯酸氨丁三醇20.0g卡波姆10.0g氮酮20.0g硼砂15.0g丙二醇20.0g苯扎氯铵0.2g水适量制成1000g按上述处方，与实施例1同样的方法操作，即得凝胶。
权利要求
1.一种凝胶型药物组合物，其特征在于该组合物含有0.5-2.0％的酮咯酸氨丁三醇、0.1-1.0％的凝胶基质、0.2-2.0％的透皮吸收剂、0.5-2.0％的保湿剂、0.3-1.5％的pH缓冲剂。
2.权利要求1的组合物，其特征在于所述的凝胶基质选自卡波姆、壳聚糖、羟丙甲纤维素、PVP。
3.权利要求1的组合物，其特征在于所述的透皮吸收剂为氮酮，保湿剂为丙二醇。
4.权利要求1的组合物，其特征在于所述的pH缓冲剂选自磷酸盐、硼酸盐以及醋酸盐。
5.权利要求1-4之一的组合物，其特征在于该组合物还含有选自季铵类的防腐剂。
6.权利要求5所述的组合物，其特征在于该组合物含有的防腐剂为苯扎氯铵，其使用浓度为0.005-0.02％。
7.权利要求1-6之一所述的组合物，其特征在于该组合物含有酮咯酸氨丁三醇0.5-2.0％，卡波姆0.1-1.0％，氮酮0.2-2.0％，丙二醇0.5-2.0％，硼砂0.3-1.5％以及苯扎氯铵0.005-0.02％。
8.权利要求7所述的组合物，其特征在于该组合物含有酮咯酸氨丁三醇1.0％，卡波姆0.5％，氮酮1.0％，硼砂0.8％，丙二醇1.0％，苯扎氯铵0.01％。
9.权利要求7所述的组合物，其特征在于该组合物含有酮咯酸氨丁三醇0.5％，卡波姆0.1％，氮酮0.2％，硼砂0.3％，丙二醇0.5％，苯扎氯铵0.005％。
10.权利要求7所述的组合物，其特征在于该组合物含有酮咯酸氨丁三醇2.0％，卡波姆1.0％，氮酮2.0％，硼砂1.5％，丙二醇2.0％，苯扎氯铵0.02％。
全文摘要
本发明涉及一种非甾体抗炎药物有效成分——酮咯酸氨丁三醇——首次制成凝胶，经皮肤、粘膜等局部外用于中、重度疼痛如手术后、骨折、扭伤、牙痛及癌症性疼痛等止痛和抗炎的治疗，旨在提高长期保存稳定性，提高药物成分生物利用度，减少刺激性，增加疗效和用药安全性；本发明的最终组合物含有0.5－2.0％的酮咯酸氨丁三醇、0.1－1.0％的凝胶基质、0.2－2.0％的透皮吸收剂、0.5－2.0％的保湿剂、0.3－1.5％的pH缓冲剂。采用常规的凝胶制备工艺制得。
文档编号A61P19/00GK1714787SQ200410020869
公开日2006年1月4日 申请日期2004年7月2日 优先权日2004年7月2日
发明者刘继东 申请人:刘继东