本发明属于医药制剂技术领域，具体涉及一种酮咯酸氨丁三醇片剂。
背景技术：
酮咯酸氨丁三醇是一种非甾体类解热镇痛药，通过抑制前列腺素(pg)的合成而达到止痛、抗炎和退热的作用，而非作用于阿片受体或激发体内阿片肽的释放。酮咯酸氨丁三醇在人体内能转化为酮咯酸发挥疗效，酮咯酸能抑制花生四烯酸或胶原诱发的血小板聚集作用，而对adp诱发的血小板聚集无效，它与其他的非甾体药物作用机制相似，作用位点是pg、花生四烯酸。酮咯酸氨丁三醇可以缓解各种肌肉、软组织和关节的中毒疼痛，适用于需要阿片镇痛药的急性较严重疼痛的短期治疗，通常用于手术后阵痛，而不适用于轻度或慢性疼痛的治疗，该药无成瘾性。在标准的阵痛活性动物模型中，酮咯酸氨丁三醇的镇痛活性是阿司匹林的800倍，比消炎痛和萘普生强的多，优于保泰松。
目前临床上所用的酮咯酸氨丁三醇主要有口服给药和注射给药制剂，如胶囊、注射液等。注射液主要有国外的品种，价格较高，使用不方便。口服给药以其方便服用的优点，受到广大患者的欢迎。然而固体口服给药方式在药物吸收上较慢，而对于急性、严重疼痛的患者最需要快速的镇痛方式。固体口服给药药物起效慢的主要原因在于酮咯酸氨丁三醇溶出较慢；并且酮咯酸氨丁三醇对光、热、酸、碱均不稳定，易发生脱羧氧化反应产生杂质，在一定程度上影响了临床用药安全。因此亟需提供一种稳定、快速溶出的酮咯酸氨丁三醇片剂。
技术实现要素：
针对现有技术中酮咯酸氨丁三醇固体口服制剂的溶出较慢，对光、热、酸、碱不稳定易发生脱羧氧化反应产生杂质的缺陷，本发明提供一种酮咯酸氨丁三醇片剂，所述的片剂溶出度高且稳定性好。
发明人考虑，由于酮咯酸氨丁三醇水溶性较差，将其制备成固体分散体可有效提高其溶出度；发明人在试验中意外发现，采用泊洛沙姆与其他水溶性载体混合使用制备固体分散体，不仅可以提高药物的溶出度，还可以有效提高药物的稳定性，避免酮咯酸氨丁三醇发生氧化反应生成杂质，进而提高临床用药的安全性。
本发明的技术方案如下：
一种酮咯酸氨丁三醇固体分散体，它含有水溶性载体材料，所述的水溶性载体材料为泊洛沙姆和聚乙二醇类载体或聚维酮类载体的混合物。
优选地，酮咯酸氨丁三醇与水溶性载体材料的质量比为1∶5～8
优选地，泊洛沙姆选自泊洛沙姆188。
优选地，聚乙二醇类载体为peg4000或peg6000。
优选地，聚维酮类载体的聚合度为k15，k25，k30或k90。
优选地，泊洛沙姆与聚乙二醇类载体或聚维酮类载体的质量比为1∶2～4。
一种酮咯酸氨丁三醇固体分散体的制备方法，将酮咯酸氨丁三醇与水溶性载体材料溶解在有机溶剂中，除去有机溶剂，得到酮咯酸氨丁三醇固体分散体。
其中，所述的有机溶剂选自乙醇、丙酮、二氯甲烷、三氯甲烷中的一种或几种。
一种由所述酮咯酸氨丁三醇固体分散体制备而成的酮咯酸氨丁三醇片剂。
所述的酮咯酸氨丁三醇片剂还含有赋形剂，崩解剂和润滑剂。
所述的酮咯酸氨丁三醇片剂还含有赋形剂，所述赋形剂选自乳糖、微晶纤维素、预胶化淀粉、甘露醇中的一种或几种。
所述的酮咯酸氨丁三醇片剂还含有崩解剂，所述的崩解剂选自交联聚维酮、低取代羟丙纤维素、交联羧甲基纤维素钠，羧甲基淀粉钠中的一种或几种。
所述的酮咯酸氨丁三醇片剂还含有润滑剂，所述的润滑剂为硬脂酸镁或滑石粉。
所述的酮咯酸氨丁三醇片剂含有如下重量份的组分：
本发明还提供一种酮咯酸氨丁三醇片的制备方法：具体包括如下步骤：
将酮咯酸氨丁三醇固体分散体进行机械粉碎；称取处方量的粉碎的酮咯酸氨丁三醇固体分散体与外加辅料混合均匀，压片，包衣，即得酮咯酸氨丁三醇片。
本发明的酮咯酸氨丁三醇片，通过将药物分散在水溶性载体中从而提高了其溶出速率，进而缩短了其起效时间，另外药物与水溶性载体材料分散在有机试剂中，从而使药物分散更均匀。本发明采用泊洛沙姆与聚乙二醇类或聚维酮类载体材料混合制备酮咯酸固体分散体，在提高了酮咯酸氨丁三醇的溶出度的基础上还可以有效提高药物的稳定性。从而避免了光照对药物的影响，减少了杂质的产生，使得药物更加稳定。另外，本发明提供的酮咯酸氨丁三醇片的制备工艺简单，适合工业化生产。
具体实施方式
以下内容通过一些实施例具体阐述本发明，应该理解的是这些实施例仅用于例证的目的，并不用来限制本发明。
实施例1
固体分散体配方：
酮咯酸氨丁三醇10g
泊洛沙姆18810g
peg400040g
制备方法：将酮咯酸氨丁三醇溶解在乙醇中；将peg4000和泊洛沙姆188以搅拌的方式溶解或分散在乙醇中；以边搅拌边加入的方式将上述溶液混合；旋转蒸发仪中除去乙醇，得到固体分散体。
酮咯酸氨丁三醇片剂的制备：
处方：
制备方法：将酮咯酸氨丁三醇固体分散体进行机械粉碎；称取处方量的粉碎的酮咯酸氨丁三醇固体分散体与外加辅料混合均匀，压片，薄膜包衣，即得酮咯酸氨丁三醇片。
实施例2
固体分散体配方：
酮咯酸氨丁三醇10g
泊洛沙姆18820g
peg600040g
制备方法：将酮咯酸氨丁三醇溶解在二氯甲烷中；将peg6000和泊洛沙姆188以搅拌的方式溶解或分散在二氯甲烷中；以边搅拌边加入的方式将上述溶液混合；流化床干燥法除去二氯甲烷，得到固体分散体。
酮咯酸氨丁三醇片剂的制备：
处方：
制备方法：将酮咯酸氨丁三醇固体分散体进行机械粉碎；称取处方量的粉碎的酮咯酸氨丁三醇固体分散体与外加辅料混合均匀，压片，薄膜包衣，即得酮咯酸氨丁三醇片。
实施例3
固体分散体配方：
酮咯酸氨丁三醇10g
泊洛沙姆18820g
聚维酮k1560g
制备方法：将酮咯酸氨丁三醇溶解在三氯甲烷中；将聚维酮k15和泊洛沙姆188以搅拌的方式溶解或分散在三氯甲烷中；以边搅拌边加入的方式将上述溶液混合；喷雾干燥法除去三氯甲烷，得到固体分散体。
酮咯酸氨丁三醇片剂的制备：
处方：
制备方法：将酮咯酸氨丁三醇固体分散体进行机械粉碎；称取处方量的粉碎的酮咯酸氨丁三醇固体分散体与外加辅料混合均匀，压片，薄膜包衣，即得酮咯酸氨丁三醇片。
实施例4
固体分散体配方：
酮咯酸氨丁三醇10g
泊洛沙姆18820g
聚维酮k3040g
制备方法：将酮咯酸氨丁三醇溶解在乙醇中；将聚维酮k30和泊洛沙姆188以搅拌的方式溶解或分散在乙醇中；以边搅拌边加入的方式将上述溶液混合；喷雾干燥法除去乙醇，得到固体分散体。
酮咯酸氨丁三醇片剂的制备：
处方：
制备方法：将酮咯酸氨丁三醇固体分散体进行机械粉碎；称取处方量的粉碎的酮咯酸氨丁三醇固体分散体与外加辅料混合均匀，压片，薄膜包衣，即得酮咯酸氨丁三醇片。
实施例5
固体分散体配方：
酮咯酸氨丁三醇10g
泊洛沙姆18810g
聚维酮k9040g
制备方法：将酮咯酸氨丁三醇溶解在乙醇中；将聚维酮k90和泊洛沙姆188以搅拌的方式溶解或分散在乙醇中；以边搅拌边加入的方式将上述溶液混合；流化床干燥法除去乙醇，得到固体分散体。
酮咯酸氨丁三醇片剂的制备：
处方：
制备方法：将酮咯酸氨丁三醇固体分散体进行机械粉碎；称取处方量的粉碎的酮咯酸氨丁三醇固体分散体与外加辅料混合均匀，压片，薄膜包衣，即得酮咯酸氨丁三醇片。
实施例6
固体分散体配方：
酮咯酸氨丁三醇10g
泊洛沙姆18820g
聚维酮k2560g
制备方法：将酮咯酸氨丁三醇溶解在丙酮中；将聚维酮k25和泊洛沙姆188以搅拌的方式溶解或分散在丙酮中；以边搅拌边加入的方式将上述溶液混合；旋转蒸发仪中除去丙酮，得到固体分散体。
酮咯酸氨丁三醇片剂的制备：
处方：
制备方法：将酮咯酸氨丁三醇固体分散体进行机械粉碎；称取处方量的粉碎的酮咯酸氨丁三醇固体分散体与外加辅料混合均匀，压片，薄膜包衣，即得酮咯酸氨丁三醇片。
实施例7
固体分散体配方：
酮咯酸氨丁三醇10g
泊洛沙姆18815g
peg400045g
制备方法：将酮咯酸氨丁三醇溶解在乙醇中；将peg4000和泊洛沙姆188以搅拌的方式溶解或分散在乙醇中；以边搅拌边加入的方式将上述溶液混合；旋转蒸发仪中除去乙醇，得到固体分散体。
酮咯酸氨丁三醇片剂的制备：
处方：
制备方法：将酮咯酸氨丁三醇固体分散体进行机械粉碎；称取处方量的粉碎的酮咯酸氨丁三醇固体分散体与外加辅料混合均匀，压片，薄膜包衣，即得酮咯酸氨丁三醇片。
实施例8
固体分散体配方：
酮咯酸氨丁三醇10g
泊洛沙姆18810g
peg400030g
制备方法：将酮咯酸氨丁三醇溶解在乙醇中；将peg4000和泊洛沙姆188以搅拌的方式溶解或分散在乙醇中；以边搅拌边加入的方式将上述溶液混合；喷雾干燥法除去乙醇，得到固体分散体。
酮咯酸氨丁三醇片剂的制备：
处方：
制备方法：将酮咯酸氨丁三醇固体分散体进行机械粉碎；称取处方量的粉碎的酮咯酸氨丁三醇固体分散体与外加辅料混合均匀，压片，薄膜包衣，即得酮咯酸氨丁三醇片。
实施例9
固体分散体配方：
酮咯酸氨丁三醇10g
泊洛沙姆18810g
peg400050g
制备方法：将酮咯酸氨丁三醇溶解在乙醇中；将peg4000和泊洛沙姆188以搅拌的方式溶解或分散在乙醇中；以边搅拌边加入的方式将上述溶液混合；喷雾干燥法除去乙醇，得到固体分散体。
酮咯酸氨丁三醇片剂的制备：
处方：
制备方法：将酮咯酸氨丁三醇固体分散体进行机械粉碎；称取处方量的粉碎的酮咯酸氨丁三醇固体分散体与外加辅料混合均匀，压片，薄膜包衣，即得酮咯酸氨丁三醇片。
实施例10
固体分散体配方：
酮咯酸氨丁三醇10g
泊洛沙姆18825g
peg400025g
制备方法：将酮咯酸氨丁三醇溶解在乙醇中；将peg4000和泊洛沙姆188以搅拌的方式溶解或分散在乙醇中；以边搅拌边加入的方式将上述溶液混合；旋转蒸发仪中除去乙醇，得到固体分散体。
酮咯酸氨丁三醇片剂的制备：
处方：
制备方法：将酮咯酸氨丁三醇固体分散体进行机械粉碎；称取处方量的粉碎的酮咯酸氨丁三醇固体分散体与外加辅料混合均匀，压片，薄膜包衣，即得酮咯酸氨丁三醇片。
对比实施例1
固体分散体配方：
酮咯酸氨丁三醇10g
peg400050g
制备方法：将酮咯酸氨丁三醇溶解在乙醇中；将peg4000以搅拌的方式溶解或分散在乙醇中；以边搅拌边加入的方式将上述溶液混合；旋转蒸发仪中除去乙醇，得到固体分散体。
酮咯酸氨丁三醇片剂的制备：
处方：
制备方法：将酮咯酸氨丁三醇固体分散体进行机械粉碎；称取处方量的粉碎的酮咯酸氨丁三醇固体分散体与外加辅料混合均匀，压片，薄膜包衣，即得酮咯酸氨丁三醇片。
对比实施例2
固体分散体配方：
酮咯酸氨丁三醇10g
泊洛沙姆18850g
制备方法：将酮咯酸氨丁三醇溶解在乙醇中；将泊洛沙姆188以搅拌的方式溶解或分散在乙醇中；以边搅拌边加入的方式将上述溶液混合；旋转蒸发仪中除去乙醇，得到固体分散体。
酮咯酸氨丁三醇片剂的制备：
处方：
制备方法：将酮咯酸氨丁三醇固体分散体进行机械粉碎；称取处方量的粉碎的酮咯酸氨丁三醇固体分散体与外加辅料混合均匀，压片，薄膜包衣，即得酮咯酸氨丁三醇片。
对比实施例3
固体分散体配方：
酮咯酸氨丁三醇10g
聚维酮k3010g
peg400040g
制备方法：将酮咯酸氨丁三醇溶解在乙醇中；将peg4000和聚维酮k30以搅拌的方式溶解或分散在乙醇中；以边搅拌边加入的方式将上述溶液混合；旋转蒸发仪中除去乙醇，得到固体分散体。
酮咯酸氨丁三醇片剂的制备：
处方：
制备方法：将酮咯酸氨丁三醇固体分散体进行机械粉碎；称取处方量的粉碎的酮咯酸氨丁三醇固体分散体与外加辅料混合均匀，压片，薄膜包衣，即得酮咯酸氨丁三醇片。
对比实施例4
酮咯酸氨丁三醇片剂的制备：
处方：
制备方法：将酮咯酸氨丁三醇过80目筛与其他辅料混合均匀，压片，薄膜包衣，即得酮咯酸氨丁三醇片。
验证实施例
(1)溶出度测定试验
取实施例1-10和对比实施例1-4中的片剂，依照溶出度测定方法(2015年版第4部通则0931溶出度测定第二法)采用溶出度测定法进行检测，溶出介质600ml，转数50r/min，依法操作，并在5、10、15、20、30min时分别取样测定不同时间的酮咯酸氨丁三醇累积溶出度。
酮咯酸氨丁三醇片实施例及对比实施例平均累积溶出度结果见表1。
表1酮咯酸氨丁三醇片实施例及平均累积溶出度
(2)稳定性测定试验
取实施例1-10和对比实施例1-4中的片剂，依照有关物质测定方法(2015年版第4部通则0512高效液相色谱法)进行检测，色谱柱：alltima-c18(250mm×4.6mm，5μm)；流动相：0.02mol/l磷酸二氢铵溶液(用磷酸调ph至3.0)-乙腈(65∶35)，流速：1.2ml/min，柱温：40℃，进样量：20μl，检测波长：313nm；样品浓度：3mg/ml。酮咯酸氨丁三醇片实施例及对比实施例有关物质检测结果见表2。
表4酮咯酸氨丁三醇片实施例及对比实施例有关物质检测结果