包含有酮咯酸的酯衍生物的可注射的长效镇痛剂组合物的制作方法

专利名称：：包含有酮咯酸的酯衍生物的可注射的长效镇痛剂组合物的制作方法
技术领域：
：本发明涉及一种可注射的长效镇痛剂组合物(injectablelong-actinganalgesiccomposition)，它包含一种酮咯酸的酯衍生物(anesterderivativeofketorolac)以及一药学上可接受的油载剂(oilvehicle)。
背景技术：
：大多数经历中度至严重疼痛(诸如手术后的疼痛、外伤后的疼痛以及烧伤疼痛)的病人，通常在伤害(injury)之后的最初3天需要疼痛控制。为达到这个目的，具有大约3天的长效效用(long-actingeffect)的镇痛剂也许是特别有用的(K.-S.Chu，etal.(2003)，AnesthesiaAnalgesia，Vol.97，806-809)。目前，非甾体抗炎药(nonsteroidalanti-inflammatorydrugs，NSAIDs)通常被应用于本
技术领域：
中(J.C.Grillisetal.(1997)，ADISDrugEvaluation，Vol.53，139-188)，但是它们全都是短效药物(short-actingdrugs)。延长作用的时间可使NSAIDs(例如，强效的NSAID)在临床上治疗长期持续的疼痛时有更高的价值。在NSAIDs当中，酮咯酸(Ketorolac)是最强效的一个。酮咯酸，它的化学全名是(±)-5-苯甲酰基-2，3-二氢-1H-吡咯嗪-1-羧酸[(±)5-benzoyl-2，3-dihydro-1H-pyrrolizine-1-carboxylicacid]或5-苯甲酰基-1，2-二氢-3H-吡咯并[1，2-a]吡咯-1-羧酸[5-benzoyl-1，2-dihydro-3H-pyrrolo[1，2-a]pyrrole-1-carboxylicacid]，具有分子量为255.27，且以下列化学式(A)来表示酮咯酸与其它NSAIDs展现出它们的药理学作用的主要机制是抑制前列腺素合成(inhibitionofprostaglandinsynthesis)。特别地，一般认为酮咯酸(如同所有的NSAIDs)的主要作用是抑制环氧化酶(cyclooxygenase)，而环氧化酶关系到前列腺素(prostaglandin)、前列环素(prostacyclin)与血栓素(thromboxane)的生物合成。前列腺素(它们实际上是由因应直接的外伤的所有组织所释出的)产生调节疼痛与发炎的作用。酮咯酸具有非常强的类鸦片水准(opioidlevel)的镇痛活性(J.C.Gillisetal.(1997)，同上述)。酮咯酸的镇痛效用已经在手术后环境(postoperativesetting)方面、在医院的住院病人与门诊病人身上，以及在具有各种不同疼痛状况的病人身上被广泛地评估。肌肉内给药10-30mg的酮咯酸可提供类似于肌肉内给药6-12mg的吗啡(morphine)或50-100mg的哌替啶(pethidine)所具有的镇痛有效性(analgesicefficacy)。作为一个非甾体抗炎药(NSAID)，酮咯酸具有镇痛、抗炎以及解热活性(analgesic，anti-inflammatoryandantipyreticactivities)(M.M.T.Buckleyetal.(1990)，Drugs，Vol.39，86-109)。手术前给药酮咯酸降低紧接在手术后的期间内的疼痛(J.B.Forrestetal.(1997)，DrugSafety，Vol.16，309-329)。使用酮咯酸与类鸦片药物(opioids)的组合治疗造成在手术后的最初1至2天，对于吗啡与芬太尼(fentanyl)的需求有一显著的25％-50％降低，且可能伴随有类鸦片药物诱发的不良反应(opioid-inducedadverseevents)的降低。此外，有些病人经历到更快速的回复至正常的肠胃道功能以及较短的住院停留。酮咯酸可用于肌肉内、静脉内或口服给药，并且被指明可用于需要类鸦片水平的镇痛(analgesia)的中度至严重疼痛的短期治疗。它的一般肠道外剂量(usualpatenteraldosage)是每4至6小时给予10-30mg，而全日总剂量(totaldailydose)的最大值为90mg，以及最长的治疗时间是5天。对于手术后镇痛而言，单一或多重剂量的肌肉内或静脉内给药10-30mg的酮咯酸可提供的镇痛有效性类似于肌肉内给药6-12mg的吗啡(morphine)、50-100mg的哌替啶(pethidine)或30mg的喷他佐辛(pentazocine)或是静脉内给药2-4mg的吗啡所提供的，且要比肌肉内给药75mg的双氯芬酸(diclofenac)具有更好的效用。酮咯酸的镇痛效用倾向于在作用开始时比吗啡或哌替啶慢，但是持续较长的期间(M.M.T.Buckleyetal.(1990)，同上述)。当经由病人自控式镇痛装置(patient-controlledanalgesia，PCA)被静脉内给药时，5mg/h的酮咯酸在接受腹部大手术(majorabdominalsurgery)后的病人身上提供的疼痛缓解程度，类似于1mg/h的吗啡、330mg/h的安乃近(dipyrone，又名metamizole、metamisole)以及15mg/h的氯尼辛-赖氨酸盐(lysineclonixinate，又名clonixin-lysinate)所具有的，但是可能要比15mg/h的曲马多(tramadol)的效果差。在经过膝盖关节镜检查(kneearthroscopy)或手部外科手术后的病人身上，酮咯酸与布比卡因(bupivacaine)或利多卡因(lidocaine)组合的静脉内或关节内给药比单独使用任一种药剂能提供更佳的镇痛(analgesia)。每日60-120mg的酮咯酸皮下给药(subcutaneousadministration)在治疗某些具有癌症疼痛的病人[特别是那些具有由骨转移(bonemetastases)所产生的疼痛成分的病人]上是有益的，并且伴随着类鸦片药物剂量的同时降低。然而，在其它癌症病人身上，吗啡比酮咯酸更为有效，但是耐药性略差(M.M.T.Buckleyetal.(1990)，同上述)。一种长效的镇痛效用是遭受疼痛(诸如手术后疼痛、外伤后疼痛以及烧伤疼痛，这些疼痛可能持续大约3天)的病人所特别需要的。酮咯酸是一种具有强力但短效镇痛活性的NSAID。延长作用时间会使酮咯酸在临床上治疗疼痛时有更高的价值。先前，已有数种酮咯酸酯类前体药物(esterprodrug)已被合成并被报导。但是，就申请人所知，没有一个已知的酮咯酸酯因就长效效用的目的而被应用。例如，在JournalofPharmaceuticalSciences(1994)，Vol.83(11)，1548-1553中，SamirD.Roy与ElizabethManoukian报导了酮咯酸(呈游离酸形式)以及它的两种酯类似物，即酮咯酸[(N，N-二甲胺基)羰基]甲酯{ketorolac[(N，N-dimethylamino)carbonyl]methylester，KDAE}与酮咯酸乙酯(ketorolacethylester，KEE)，通过死人尸体皮肤(humancadaverskin)的渗透性(permeability)。KDAE被报导是一个比KEE更佳的酯类前体药物，因为它呈现出相对较高的皮肤通量(skinflux)以及被人类血清酯酶(serumesterases)较快的酶性水解释放出母体药物(parentdrug)，亦即酮咯酸。此外，CarlosE.A.Monti等人于US5,508,301与US5,574,170中揭示酮咯酸的2-(1-吡咯烷基)乙酯的草酸盐[oxalatesaltof2-(1-pyrrolidinyl)ethylesterofketorolac]以及酮咯酸的2-(二乙胺基)乙酯的马来酸盐[maleatesaltof2-(diethylamino)ethylesterofketorolac](比对用化合物)比商业上可获得的酮咯酸[氨丁三醇盐(trometamolesalt)]表现出较低的不希望的副作用[即胃肠道刺激(gastrointestinalirritation)与溃疡(ulceration)]。同样地，为避免由于酮咯酸的长时期使用所造成的胃肠道溃疡(gastrointestinalulceration)以及急性肾衰竭(acuterenalfailure)，H.-J.Doh等人在JournalofPharmaceuticalSciences(2003)，Vol.92(5)，1008-1017中报导了用于透皮给药(transdermaldelivery)的数种酮咯酸的烷基酯类前体药物(包括酮咯酸的甲酯、乙酯、异丙酯、1-丙酯、异丁酯、1-丁酯以及1-戊酯)的合成与评价。他们发现，在这些酯类前体药物中，酮咯酸在其1-丙酯形式时在大鼠皮肤上的渗透速率达到46.61nmol/cm2/h的最大值。再来注意到的是以下列化学式(B)来表示的酮咯酸缓血酸胺(ketorolactromethamine)它已经以三种不同的剂型在临床上使用，即注射剂(例如Toradol)、锭剂/丸剂(例如Toradol)以及滴眼液(ophthalmicsolution)(滴剂)(例如，Acular)。作为一种滴眼药(滴剂)，酮咯酸缓血酸胺可被用来缓解由过敏所造成的目痒(eyeitching)。呈注射剂或锭剂/丸剂形式的酮咯酸缓血酸胺可被用来治疗严重的短期疼痛。然而，如同酮咯酸，酮咯酸缓血酸胺只能提供需要类鸦片水平的镇痛的严重的急性疼痛的短期处理(至多5天)。若给药历时较长的时间，酮咯酸缓血酸胺可能会造成严重的副作用。于是，本领域中仍然需要发展出一种合适的药学组合物，它使酮咯酸能展现长效的镇痛效用。
发明内容因此，依据第一个方面，本发明提供一种可注射的长效镇痛剂组合物，其包含有(a)具有下列化学式(I)的酮咯酸酯衍生物其中R是可选择性地被C6-C10芳基基团所取代的直链或支链的饱和或不饱和的C1-C20脂族基团；以及(b)药学上可接受的油载剂。与酮咯酸或酮咯酸缓血酸胺相比，根据本发明的组合物可提供更长的作用时间，因此适合用于治疗长期持续的疼痛与炎症。因此，在第二个方面，本发明提供一种对个体(包括人类与动物)提供经延长的镇痛的方法，其包含对需要此种治疗的个体肌肉内地或皮下地施用如上所述的组合物的有效剂量。在第三个方面，本发明提供一种对个体(包括人类与动物)提供经延长的抗炎效用的方法，其包含对需要此种治疗的个体肌肉内地或皮下地施用如上所述的组合物的有效剂量。酮咯酸似乎不会直接活化μ或κ类鸦片受体(opioidreceptors)。酮咯酸本身不会减弱大鼠体内对于内脏疼痛感受(visceralnociception)的反应。然而，当与吗啡被共同给药(co-administered)时，它造成可被纳洛酮(naloxone)完全逆转的显著的镇痛药力加强效力(amarkedpotentiationofanalgesia)。酮咯酸可以展现出中枢效用(centraleffect)的机制不详，但机制中可能包括对类鸦片受体(opioidreceptors)或类鸦片药物动力学的改变的调节效用(M.M.T.Buckleyetal.(1990)，同上述)。相对于类鸦片药物(opioiddrugs)，酮咯酸不会改变胃运动(gastricmotility)或血流动力学变量(haemodynamicvariables)或不利地影响呼吸，它也不会与有害的CNS效用、滥用或成瘾倾向有关联。在通常的口服与肠道外的剂量范围下，酮咯酸的药物动力学是线性的。肠道外给药10至60mg的酮咯酸在大多数患有由不同病状[包括肾绞痛(renalcolicpain)、镰刀状细胞危象(sicklecellcrisis)、偏头痛(migraine)、头痛(headache)、骨折(fractures)、扭伤(strains)、拉伤(sprains)以及痛风(gout)]引起的急性疼痛的病人身上可以提供有效的疼痛缓解。当在手术后的条件(post-operativesetting)下使用时，在以标准剂量的酮咯酸与吗啡(morphine)、哌替啶(pethidine)、喷他佐辛(pentazocine)、异丁苯丙酸(ibuprofen)、双氯芬酸(diclofenac)或吲哚美辛(indomethacin)治疗的病人之间没有看到对于治疗的反应有显著的差异(M.M.T.Buckleyetal.(1990)，同上述)。一般而言，在与轻度至中度疼痛有关联的各种不同的门诊病人腹腔镜(laparoscopic)或骨科手术(orthopaedicprocedures)之后，一为30-60mg酮咯酸的单一剂量的手术前、中或后的肠道外给药，似乎是被肠道外地给药的类鸦片药剂(opioidagents)[诸如50-100μg的芬太尼(fentanyl)、100mg的哌替啶(pethidine)、6mg的地佐辛(dezocine)]或其它的NSAIDs[诸如75-100mg的双氯芬酸(肌肉内的或直肠的)、100mg的吲哚美辛(indomethacin)(直肠的)与40mg的吡罗昔康(piroxicam)(口服)]的一个有效的另择方式(L.A.Smithetal.(2000)BritishJournalofAnaesthesiaVol.84，48-58)。酮咯酸的口服生物药效率(oralbioavailability)大约是80％至100％，而血浆浓度峰值(Cmax)是在口服或肠道外给药后的大约30至60分钟内达到。如同其它的NSAIDs，酮咯酸几乎完全地被结合至血浆蛋白质上(＞99％)，这造成较小的表观分布容积(apparentvolumeofdistribution，Vd)(＜0.3L/kg)。酮咯酸被广泛地代谢，主要是藉由与葡萄糖醛酸(glucuronicacid)的共轭反应(conjugation)，并经由肾脏而被排泄出去。它的代谢物不具有显著的镇痛剂活性。酮咯酸在健康的自愿者体内的平均完全清除半衰期(meanterminaleliminationhalf-life，T1/2β)是大约5小时。在年长者体内，虽然酮咯酸的吸收与血浆蛋白质的结合没有受到影响，血浆药物清除率(plasmadrugclearance，CL)被降低，这造成T1/2β适度延长至大约6至7小时。在患有肾功能不全(renalimpairment)的病人身上将可预期到的是，酮咯酸的血浆清除率(plasmaclearance)被降低，这造成T1/2β升高(9至10小时)。在T1/2β以及达到Cmax的时间上的略微增加在患有酒精性肝硬化(alcoholiccirrhosis)的病人身上观察到(M.M.T.Buckleyetal.(1990)，同上述)。大多数与酮咯酸有关联的不良反应涉及胃肠道，而且涵盖范围是从轻度的不舒服至严重的溃疡(ulceration)与出血(haemorrhage)。大型上市后监测调查(post-marketingsurveillancestudy)(n＞20,000)的结果显示出整体来看，相对于类鸦片药物(opioids)，肠道外的酮咯酸关联到仅仅轻微增加胃肠或手术位置出血的风险[机会比率(oddsratios，OR)分别为酮咯酸1.30、类鸦片药物1.02]。由酮咯酸所致的出血风险与年龄增加、高剂量以及多于5天的治疗有强烈关联。酮咯酸通常引起比类鸦片药物少的恶心(nausea)与呕吐(vomiting)。所有的NSAIDs都有可能造成肾脏病(nephropathies)，但这些疾病更常发生在易患血流动力学损伤(haemodynamiccompromise)的低血容量症(hypovolemia)患者或其它医学病状的病人身上(D.J.Reinhart(2000)DrugSafety，Vol.22，487-497)。为了降低与使用酮咯酸有关的不良反应的发生，在美国酮咯酸的最大推荐肌肉内单一剂量治疗是60mg。每日总剂量(totaldailydose)被限定在每日90mg(英国、意大利、西班牙、比利时、瑞士)或120mg(美国、墨西哥、加拿大、芬兰与瑞典)。酮咯酸的总治疗周期间隔(totaltherapeuticinterval)被建议限定在5天(D.J.Reinhart(2000)，同上述)。基于以上所述，申请人尽力要延长酮咯酸的作用时间。在本发明中，制备了数种包含有一酮咯酸酯衍生物以及一被选定的油载剂的药物组合物。这些组合物被证实能展现出长达数天(例如，3至5天)的长效镇痛与抗炎效用。特别地，为了制备长效的酮咯酸制品，本发明使用一种利用酯化方法的贮存设计(depotdesign)，该酯化方法是一种用以增加短效药物时间的已建立的方法(K.S.Chuetal.(2003)，同上述)。这个设计涉及到将药物酯化以形成可生物转换的前体药物型酯(bioconvertibleprodrug-typeester)，以及随后将该前体药物型酯配方于药学上可接受的油载剂内。所形成的含有该前体药物型酯的油制品适合供应用于经由肌肉内或皮下注射的给药，并且可在注射的位置处形成药物储库(drugreservoir)。药物吸收的速率受控于药物酯从该储库至组织液的界面分配(interfacialpartitioning)以及药物酯再生为活性药物分子的生物转换速率(therateofbioconversion)。利用此设计，本发明提供一种具有化学式(I)的酮咯酸酯衍生物其中R是可选择性地被C6-C10芳基基团(arylgroup)所取代的直链或支链的饱和或不饱和C1-C20脂族基团(aliphaticgroup)。依据本发明，该C6-C10芳基基团的实例包括苯基(phenyl)、萘基(naphthyl)、四氢萘基(tetrahydronaphthyl)等。较佳地，R是可选择性地被芳基基团所取代的直链或支链的C1-C20烷基基团。更佳地，R是直链或支链的C1-C20烷基基团。在本发明的一个较佳具体例中，R是直链C3-C16烷基基团，诸如丙基(propyl)、丁基(butyl)、戊基(pentyl)、己基(hexyl)、庚基(heptyl)、癸基(decyl)、十六烷基(cetyl)等。在本发明的另一个较佳具体例中，R是支链C3-C16烷基基团，诸如叔丁基(tert-butyl)。较佳地，R是被选自于苯基、萘基以及四氢萘基的芳基基团所取代的直链或支链的C1-C20烷基基团。更佳地，R是被苯基基团所取代的C1-C10烷基基团。在本发明的一个较佳具体例中，R是苯甲基。依据本发明，该具有化学式(I)的酮咯酸酯衍生物的代表例是选自于下列所构成的群组酮咯酸丙酯、酮咯酸叔丁酯、酮咯酸戊酯、酮咯酸己酯、酮咯酸庚酯、酮咯酸癸酯、酮咯酸十六酯以及酮咯酸苄酯。在本发明的一个较佳具体例中，R是衍生自具有化学式ROH的脂族醇的脂族部分。因此，依据本发明的较佳酮咯酸酯衍生物可由酮咯酸以及选自于下列所构成的群组中的醇而被制得丙醇、叔丁醇、戊醇、己醇、庚醇、苯甲醇、癸醇、十六醇；饱和脂肪醇(fattyalcohols)，诸如月桂醇(laurylalcohol)、硬脂醇(stearylalcohol)、花生醇(arachinylalcohol)、二十六碳醇(cerylalcohol)等；以及不饱和脂肪醇，诸如油醇(oleylalcohol)、羊毛脂醇(lanolinalcohol)、十一烯醇(undecylenylalcohol)、肉桂醇(cinnamylalcohol)等。该具有化学式(I)的酮咯酸酯衍生物可以藉由包含下列的方法来制备(i)在四氢呋喃(tetrahydrofuran)的存在下，以4-二甲胺基吡啶(4-dimetylaminopyridine)来处理酮咯酸缓血酸胺或酮咯酸；以及(ii)在四氢呋喃的存在下，对步骤(i)所形成的混合物加入具有化学式ROH的化合物，其中该化学式ROH中的R是具有1至20个碳原子并可选择性地被C6-C10芳基基团取代的直链或支链饱和或不饱和脂族基团；以及(iii)对步骤(ii)所形成的混合物加入适当的偶联剂(couplingreagent)，诸如N，N’-二环己基碳化二亚胺(N，N’-dicyclohexylcarbodiimide，DCC)、N，N’-羰基二咪唑(N，N’-carbonyldiimidazole)、1，1’-亚硫酰基咪唑(1，1’-thionylimidazole)以及类似物。较佳地，在步骤(ii)中使用可选择性地被苯基基团取代的C1-C20烷醇。较佳地，在上述步骤(iii)中使用N，N’-二环己基碳化二亚胺(DCC)作为缩合剂。特别地，为了合成该具有化学式(I)的酮咯酸酯衍生物，酮咯酸或酮咯酸缓血酸胺被溶解在四氢呋喃中，继而加入4-二甲胺基吡啶(4-dimetylaminopyridine)作为催化剂。之后，在得到的混合物中逐滴加入含有具化学式ROH的化合物的溶液。最后，在反应混合物中加入选定的偶联剂。当酯化完成之时，反应混合物被通过一个硅胶管柱，这样就获得了具有化学式(I)的酮咯酸酯衍生物。作为一另择的方式，本发明的酮咯酸酯衍生物可藉由从醇或酚来制备酯的一般方法而被获得，例如，由酮咯酸的羧酸基团与脂肪醇或各种不同的具有化学式ROH的醇反应。藉由上面所描述的方法而被合成出的该具有化学式(I)的酮咯酸酯衍生物可藉由下列方法来鉴定核磁共振(NMR)、红外线(IR)与紫外线(UV)光谱分析法以及气相层析法/质谱分析法(GC/MS)。依据本发明，被合成出的具有化学式(I)的酮咯酸酯衍生物可制成不同的药物制品，以提供长效的治疗效力。关于这方面，该具有化学式(I)的酮咯酸酯衍生物可被混合以被选定的油载剂来形成肠道外制剂，这样，当被投药给个体(诸如人类或动物)时，目的药物(targetdrug)(亦即酮咯酸)的释放速率可因为某些因素(例如，目的药物在油内的溶解度增高)的影响而减缓下来。结果，该目的药物的剂量间隔(dosinginterval)可由于它作用时间的延长而被设定得更长。Gelders在InternationalClinicalPsychopharmacology，(1986)Vol.1，1-11中报道，以及C.N.Hinko等人在Neuropharmacology，(1988)Vol.27，475-483中报道，含有配于可注射油(诸如芝麻油或大豆油)内的氟哌啶癸酯(haloperidoldecylester)的控释剂型(controlled-releasedosageform)的配制，该剂型的安定效用(antipsychoticeffect)被延长而使得将剂量间隔从一天给药2至4次延长至一个月给药1至2次。T.R.Norman在InternationalClinicalPsychopharmacology，(1987)Vol.2，299-305中报道，从氟奋乃静(fluphenazin)来制备氟奋乃静癸酯(fluphenazindecylester)。C.N.Hinko在Neuropharmacology，(1988)，Vol.27，475-483中报道3-哌啶甲酸(nipecticacid)的一种酯的制备。C.L.Broekkamp在JournalofPharmacyandPharmacology，(1988)Vol.40，434-437中报道，由吗啡制备烟酰吗啡酯(nicotinoylmorphineester)。J.V.Joshi等人在Steroids，(1989)Vol.53，751-761中报道炔诺酮庚酸酯(northisteroneenanthate)的一种前体制品，它可被设定成有高达2个月的较长剂量间隔。然而，因为存在于自然界中的未知因素，有时可能会发生目的药物由油载剂中快速释出。譬如，已发现睪固酮从肌肉内给药睪固酮(tesosterone)悬浮液中的释出是快速的(T.Tanaka(1974)，Chemical&PharmaceuticalBulletin，Vol.22，pp.1275-1284)。H.A.C.Titulaer报道将青蒿素(artemisinin)加至肠道外油内以形成各种不同剂型来供肌肉内、静脉内、口服或直肠给药。但是，该药物从该等剂型内被快速地释出(JournalofPharmacyandPharmacology(1990)，Vol.42，pp.810-813)。Z.Zuidema等人在InternationalJournalofPharmaceutics(1994)，Vol.105，pp.189-207中报道，用于肠道外给药的剂型的释出速率与程度是非常不规律且易变的。根据前述研究，含有被悬浮于或溶解于油载剂中的药物组合物的剂型不一定表现出更长的治疗效用时间。一般而言，任何一种将目的药物加入至油载剂内以达获得长效作用剂型的目的的尝试，需要考虑来自该载剂的该目的药物的物理溶解度、稳定性与释出速率。基于以上所述，为达到延长酮咯酸的作用时间的目标，申请人在本案中提供一种镇痛剂组合物，其包含有一具有化学式(I)的酮咯酸酯衍生物混合以一药学上可接受的油载剂。依据本发明的镇痛剂组合物适合用于经肌肉内或皮下途径给药，并且允许目的药物控释(controlled-release)-酮咯酸-在那里含有，因此在减缓疼痛上提供更长的作用时间。适合用于本发明中的油载剂是可注射的，并且包含，例如，芝麻油、大豆油、篦麻油、棉花籽油、花生油，以及它们的组合。此外，依据本发明的镇痛剂组合物可选择性地包含在药品制造中普遍使用的药学上可接受的赋形剂(excipient)。该赋形剂的使用对于本领域的技术人员是容易明了的。较佳地，该赋形剂，如果存在，可选自于苯甲醇(benzylalcohol)或氯代丁醇(chlorobutanol)或它们的组合。根据本发明的镇痛剂组合物已被证明能够给需要它的个体提供经延长的镇痛。此外，依据本发明的镇痛剂组合物也能够给需要它的个体提供经延长的抗炎效用。因此，考虑本发明包含一具有如上所述的化学式(I)的酮咯酸酯衍生物以及一药学上可接受的油载剂的组合用来制造一种可注射的长效镇痛剂组合物的用途，该组合物可给需要它的个体提供经延长的镇痛与抗炎效用。本发明也提供一种对个体提供经延长的镇痛的方法，其包含对一个需要此种治疗的个体肌肉内或皮下地施以上述组合物的有效量。此外，本发明提供一种对个体提供经延长的抗炎效用的方法，其包含对一个需要此种治疗的个体肌肉内或皮下地施以上述组合物的有效量。本发明的长效镇痛剂组合物可以数天才给药一次。即使本发明的长效镇痛剂组合物以较大剂量给药时，不希望作用的发生可被减至最低程度。已发现本发明的长效镇痛剂组合物具有经延长的作用时间，而此优点应可改善治疗质量。因此，对于遭受疼痛与发炎的患者而言，本发明的长效镇痛剂组合物可被设定以大约3天而非6至8小时的剂量间隔。本发明将就下面的实施例来作进一步说明。本领域的普通技术人员会熟悉许多容许这些实施例以及在本案揭露内容中所提到的实施例(这些例子也会用到本发明的基本的、新颖的或优势的特征)的修饰的技术和教示。因此，本发明的范畴并不受此处或其它地方所列的特定实施例所限。下面结合附图对本发明进行详细说明，以使本发明的上述及其它特点与优势更为明显，附图中图1显示酮咯酸缓血酸胺(配于0.9％的生理盐水中)在肌肉内注射至被足底注射以角叉菜胶(carrageenin)的大鼠体内时的镇痛效用的剂量反应研究；图2显示酮咯酸缓血酸胺(配于0.9％的生理盐水中)在肌肉内注射至被足底注射以角叉菜胶的大鼠体内时的抗炎效用的剂量反应研究；图3显示酮咯酸丙酯(ketorolacpropylester)(配于芝麻油中)在肌肉内注射至被足底注射以角叉菜胶的大鼠体内时的镇痛效用的剂量反应研究；图4显示酮咯酸丙酯(配于芝麻油中)在肌肉内注射至被足底注射以角叉菜胶的大鼠体内时的抗炎效用的剂量反应研究；图5至图11分别显示酮咯酸与6种酮咯酸酯衍生物(全部配于芝麻油中)在肌肉内注射至被足底注射以角叉菜胶的大鼠体内时的镇痛效用；图12至图18分别显示酮咯酸与6种酮咯酸酯衍生物(全部配于芝麻油中)在肌肉内注射至被足底注射以角叉菜胶的大鼠体内时的抗炎效用；图19至图22分别显示4种不同的酮咯酸丙基酯的油制品在肌肉内注射至被足底注射以角叉菜胶的大鼠体内时的镇痛效用；以及图23至图26分别显示4种不同的酮咯酸丙基酯的油制品在肌肉内注射至被足底注射以角叉菜胶的大鼠体内时的抗炎效用。具体实施例方式表1显示在下面合成例中所得到的较佳酮咯酸酯衍生物的化学结构。表1列出的酮咯酸酯衍生物可由除下述以外的适当的已知方法合成。合成例1酮咯酸丙酯的制备酮咯酸缓血酸胺购自于Sigma(SaintLouis，Missouri，USA)。酮咯酸是使用一种沉淀方法从它的缓血酸胺盐中获得。在酮咯酸缓血酸胺溶液中逐滴加入1NHCl后，酮咯酸被沉淀出。收集的沉淀物用乙酸乙酯萃取，继而蒸发至干，而被纯化。酮咯酸的纯度(purity)由熔点测定与HPLC分析来确定。测得所得产物具有155℃的熔点，这与文献中报告的实质上相同。当用HPLC分析来测定时，所得产物具有大于99％的纯度。表1酮咯酸、酮咯酸缓血酸胺(ketorolactromethamine)以及在合成例中所得到的酮咯酸酯衍生物的化学结构Keto在一个250ml经冰浴的圆底烧瓶中加入45ml的四氢呋喃(THF；MallinckrodtBaker，NewJersy，USA)以及0.0135摩尔(mol)的酮咯酸。接着，向该烧瓶内逐渐加入0.0148摩尔的丙醇(MallinckrodtBacker，NewJersey，USA)与0.00135摩尔的4-二甲胺基吡啶(DMAP；Sigma，Missouri，USA)并作搅拌。最后，在氩气环境中向该烧瓶内加入0.0148摩尔的N，N’-二环己基碳化二亚胺(N，N’-dicyclohexylcarbodiimide，DCC；Merck；Darmstadt，Germany)。搅拌12小时后，废弃产物[N，N-二环己脲(N，N-dicyclohexylurea)]从反应混合物中被沉淀出。在过滤掉该沉淀物之后，留下的溶液由真空蒸发法(vacuumevaporation)被浓缩，并接而被混合以100ml的乙酸乙酯。所形成的混合物以50ml的5％HCl与5ml的盐水(饱和的生理盐水溶液)予以清洗。有机(乙酸乙酯)层被收集并且由真空蒸发法被浓缩。这样得到的浓缩物用10％的乙酸乙酯(配于己烷内)上柱层析，然后获得纯化的酮咯酸丙酯。标题化合物的生产由表2至6确认，这些表分别总结了酮咯酸丙酯的物理性质、质谱数据、红外线(IR)光谱数据、紫外线(UV)光谱数据以及1H-NMR光谱数据。标题化合物被测得的性质代表性1H-NMR(400MHz，CDCl3)7.82(d，2H，Ar-H，J＝7.9Hz)，7.53(m，1H，Ar-H)，7.45(t，2H，Ar-H，J＝7.7Hz，7.4Hz)，6.82(d，1H，J＝4.0Hz)，6.11(d，1H，J＝4.1Hz)，4.59-4.41(m，2H)，4.16-4.05(m，3H)，2.96-2.77(m，2H)，1.74(m，2H)，0.96(t，3H，J＝7.5Hz，7.2Hz)。代表性质谱片段(amu)297，210，105，77[使用GC-MS光谱仪(SpectrumRXI，PerkinElmer，UK)进行测定]。代表性红外线吸收(cm-1)2967.3，1735.8，1624.0，1574.7，1465.1，1431.6，1269.0[使用FT-IR光谱仪(SpectrumRXI，PerkinElmer，UK)进行测定]。合成例2酮咯酸叔丁酯的制备标题化合物依据上述合成例1中所述的方法来制备，不同的是用0.0148摩尔的叔丁醇(tert-butylalcohol)(Kanto；Tokyo，Japan)代替丙醇。经纯化的酮咯酸叔丁酯被获得并且为表2至6所确认，这些表分别总结了酮咯酸叔丁酯的物理性质、质谱数据、红外线(IR)光谱数据、紫外线(UV)光谱数据以及1H-NMR光谱数据。标题化合物被测得的性质代表性1H-NMR(400MHz，CDCl3)7.81(d，2H，Ar-H，J＝7.3Hz)；7.52(m，1H，Ar-H)，7.44(t，2H，Ar-H，J＝7.4Hz，7.2Hz)，6.81(d，1H，J＝3.9Hz)，6.08(d，1H，J＝4.0Hz)，4.60-4.37(m，2H)，3.99-3.95(m，1H)，2.93-2.69(m，2H)，1.48(s，9H)。代表性质谱片段(amu)311，255，210，105，77[使用GC-MS光谱仪(SpectrumRXI，PerkinElmer，UK)进行测定]。代表性红外线吸收(cm-1)2976.6，1733.7，1624.2，1575.7，1465.3，1431.7，1269.7[使用FT-IR光谱仪(SpectrumRXI，PerkinElmer，UK)进行测定]。合成例3酮咯酸戊酯的制备标题化合物依据上述合成例1中所述的方法来制备，不同的是使用0.0148摩尔的戊醇(pentylalcohol)(MallinckrodtBacker；NewJersey，USA)代替丙醇。经纯化的酮咯酸戊酯被得到并且为表2至6所确认，这些表分别总结了酮咯酸戊酯的物理性质、质谱数据、红外线(IR)光谱数据、紫外线(UV)光谱数据以及1H-NMR光谱数据。标题化合物被测得的性质代表性1H-NMR(400MHz，CDCl3)7.81(d，2H，Ar-H，J＝7.1Hz)，7.54(m，1H，Ar-H)，7.46(t，2H，Ar-H，J＝7.7Hz，7.1Hz)，6.82(d，1H，J＝3.9Hz)，6.10(d，1H，J＝3.8Hz)，4.59-4.41(m，2H)，4.17-4.13(m，2H)，4.08-4.04(m，1H)，2.96-2.77(m，2H)，1.70-1.63(m，2H)，1.36-1.32(m，4H)，0.90(t，3H，J＝6.9Hz，5.9Hz)。代表性质谱片段(amu)325，210，105，77[使用GC-MS光谱仪(SpectrumRXI，PerkinElmer，UK)进行测定]。代表性红外线吸收(cm-1)2956.6，1736.0，1624.3，1575.8，1465.5，1431.8，1268.7[使用FT-IR光谱仪(SpectrumRXI，PerkinElmer，UK)进行测定]。合成例4酮咯酸己酯的制备标题化合物依据上述合成例1中所述的方法来制备，不同的是使用0.0148摩尔的己醇(hexylalcohol)(MallinckrodtBacker；NewJersey，USA)代替丙醇。经纯化的酮咯酸己酯被得到并且为表2至6所确认，这些表分别总结了酮咯酸己酯的物理性质、质谱数据、红外线(IR)光谱数据、紫外线(UV)光谱数据以及1H-NMR光谱数据。标题化合物被测得的性质代表性1H-NMR(400MHz，CDCl3)7.81(d，2H，Ar-H，J＝7.4Hz)，7.52(m，1H，Ar-H)，7.44(t，2H，Ar-H，J＝7.7Hz，7.4Hz)，6.82(d，1H，J＝3.9Hz)，6.09(d，1H，J＝4.2Hz)，4.59-4.41(m，2H)，4.17-4.13(m，2H)，4.08-4.04(m，1H)，2.96-2.77(m，2H)，1.69-1.62(m，2H)，1.39-1.30(m，6H)，0.89(t，3H，J＝6.5Hz，6.8Hz)。代表性质谱片段(amu)339，210，105，77[使用GC-MS光谱仪(SpectrumRXI，PerkinElmer，UK)测定进行]。代表性红外线吸收(cm-1)2930.6，1731.8，1621.2，1575.6，1463.3，1433.3，1268.7[使用FT-IR光谱仪(SpectrumRXI，PerkinElmer，UK)进行测定]。合成例5酮咯酸庚酯的制备标题化合物依据上述合成例1中所述的方法来制备，不同的是使用0.0148摩尔的庚醇(heptylalcohol)(MallinckrodtBacker；NewJersey，USA)代替丙醇。经纯化的酮咯酸庚酯被得到并且为表2e至6所确认，这些表分别总结了酮咯酸庚酯的物理性质、质谱数据、红外线(IR)光谱数据、紫外线(UV)光谱数据以及1H-NMR光谱数据。标题化合物被测得的性质代表性1H-NMR(400MHz，CDCl3)7.81(d，2H，Ar-H，J＝7.4Hz)，7.52(m，1H，Ar-H)，7.44(t，2H，Ar-H，J＝7.4Hz，7.6Hz)，6.82(d，1H，J＝3.9Hz)，6.09(d，1H，J＝3.8Hz)，4.59-4.41(m，2H)，4.17-4.12(m，2H)，4.08-4.04(m，1H)，2.96-2.77(m，2H)，1.69-1.62(m，2H)，1.34-1.25(m，8H)，0.88(t，3H，J＝6.2Hz，7.0Hz)。代表性质谱片段(amu)353，210，105，77[使用GC-MS光谱仪(SpectrumRXI，PerkinElmer，UK)进行测定]。代表性红外线吸收(cm-1)2928.7，1737.6，1625.4，1575.5，1464.5，1432.5，1268.8[使用FT-IR光谱仪(SpectrumRXI，PerkinElmer，UK)进行测定]。合成例6酮咯酸癸酯的制备标题化合物依据上述合成例1中所述的方法来制备，不同的是使用0.0148摩尔的癸醇(decylalcohol)(MallinckrodtBacker；NewJersey，USA)代替丙醇。经纯化的酮咯酸癸酯被得到并且为表2至6所确认，这些表分别总结了酮咯酸癸酯的物理性质、质谱数据、红外线(IR)光谱数据、紫外线(UV)光谱数据以及1H-NMR光谱数据。标题化合物被测得的性质代表性1H-NMR(400MHz，CDCl3)7.81(d，2H，Ar-H，J＝7.9Hz)，7.52(m，1H，Ar-H)，7.45(t，2H，Ar-H，J＝7.5Hz，7.6Hz)，6.82(d，1H，J＝3.9Hz)，6.09(d，1H，J＝4.0Hz)，4.59-4.41(m，2H)，4.17-4.12(m，2H)，4.08-4.04(m，1H)，2.96-2.77(m，2H)，1.66(m，2H)，1.31-1.10(m，14H)，0.87(t，3H，J＝6.4Hz，6.9Hz)。代表性质谱片段(amu)395，290，210，105，77[使用GC-MS光谱仪(SpectrumRXI，PerkinElmer，UK)进行测定]。代表性红外线吸收(cm-1)2925.8，1736.1，1625.0，1575.9，1465.6，1431.9，1268.8[使用FT-IR光谱仪(SpectrumRXI，PerkinElmer，UK)进行测定]。合成例7酮咯酸十六酯的制备标题化合物依据上述合成例1中所述的方法来制备，不同的是使用0.0148摩尔的十六醇(cetylalcohol)(MallinckrodtBacker；NewJersey，USA)代替丙醇。经纯化的酮咯酸十六酯被得到并且为表2至6所确认，这些表分别总结了酮咯酸十六酯的物理性质、质谱数据、红外线(IR)光谱数据、紫外线(UV)光谱数据以及1H-NMR光谱数据。标题化合物被测得的性质代表性1H-NMR(400MHz，CDCl3)7.81(d，2H，Ar-H，J＝7.0Hz)，7.52(m，1H，Ar-H)，7.45(t，2H，Ar-H，J＝6.5Hz，6.9Hz)，6.82d，1H，J＝3.9Hz)，6.09(d，1H，J＝4.3Hz)，4.59-4.43(m，2H)，4.17-4.04(m，3H)，2.96-2.77(m，2H)，1.69-1.62(m，2H)，1.31-1.25(m，26H)，0.88(t，3H，J＝6.5Hz，7.0Hz)。代表性质谱片段(amu)479，374，210，105[使用GC-MS光谱仪(SpectrumRXI，PerkinElmer，UK)进行测定]。代表性的红外线吸收(cm-1)2923.2，1738.1，1626.0，1575.8，1463.7，1433.2，1268.6[使用FT-IR光谱仪(SpectrumRXI，PerkinElmer，UK)进行测定]。合成例8酮咯酸苄酯的制备标题化合物依据上述合成例1中所述的方法来制备，不同的是使用0.0148摩尔的苯甲醇(benzylalcohol)(MallinckrodtBacker；NewJersey，USA)代替丙醇。经纯化的酮咯酸苄酯被得到并且藉由表2至6来确认，这些表分别总结了酮咯酸苄酯的物理性质、质谱数据、红外线(IR)光谱数据、紫外线(UV)光谱数据以及1H-NMR光谱数据。标题化合物被测得的性质代表性1H-NMR(400MHz，CDCl3)7.81(d，2H，Ar-H，J＝7.4Hz)，7.52(m，1H，Ar-H)，7.44(t，2H，Ar-H，J＝7.7Hz，7.2Hz)，7.37-7.32(m，5H，Ar-H)，6.80(d，1H，J＝4.0Hz)，6.07(d，1H，J＝3.8Hz)，5.19(s，2H)，4.61-4.41(m，2H)，4.13-4.09(m，1H)，2.97-2.76(m，2H)。代表性质谱片段(amu)345，210，105，91，77[使用GC-MS光谱仪(SpectrumRXI，PerkinElmer，UK)进行测定]。代表性红外线吸收(cm-1)2955.9，1736.2，1623.6，1574.3，1464.9，1431.3，1268.7[使用FT-IR光谱仪(SpectrumRXI，PerkinElmer，UK)进行测定]。表2酮咯酸、酮咯酸缓血酸胺以及8种合成的酮咯酸酯衍生物的物理性质各个化合物的红外线光谱使用FT-IR光谱仪(SpectrumRXI，PerkinElmer，UK)来监测。表38种合成的酮咯酸酯衍生物的质谱数据使用GC-MS光谱仪(SpectrumRXI，PerkinElmer，UK)进行测定。表48种合成的酮咯酸酯衍生物的红外线光谱数据使用FT-IR光谱仪(SpectrumRXI，PerkinElmer，UK)进行测定。表58种合成的酮咯酸酯衍生物的紫外光光谱数据使用紫外光光谱仪(SpectrumRXI，PerkinElmer，UK)进行测定。表68种合成的酮咯酸酯衍生物的质子核磁共振光谱数据制备例1可注射的长效镇痛剂组合物的制备800微摩尔(μmol)的一种具有化学式(I)的酮咯酸酯衍生物(诸如那些在合成例1至8中被合成的当中任一者)可被混合以1mL的一种选自下列的可注射的油载剂芝麻油、大豆油、篦麻油、棉花籽油、花生油或此等的组合。所形成的混合物接着被轻微地摇晃直到完成完全的溶解。本发明的可注射的长效镇痛剂组合物的代表例提供如下800μmol的酮咯酸丙酯被混合以1mL的可注射的芝麻油。所形成的混合物被轻微地摇晃直到完成完全的溶解。800μmol的酮咯酸庚酯被混合以1mL的可注射的芝麻油。所形成的混合物被轻微地摇晃直到完成完全的溶解。800μmol的酮咯酸十六酯被混合以1mL的可注射的芝麻油。所形成的混合物被轻微地摇晃直到完成完全的溶解。药理实施例1被肌肉内给药的酮咯酸缓血酸胺(ketorolactromethamine)在被足底注射以角叉菜胶(carrageenin)的大鼠身上的活体内镇痛效用与抗炎效用(剂量探索研究)的评估(1)试验动物雄性Sprague-Dawley大鼠(175-225克重，6周大)，就不同剂量的每个群组，n＝6。(2)研究设计所有大鼠在研究开始时接受酮咯酸缓血酸胺或载剂(0.9％的生理盐水)当中任一个的一次肌肉内注射，并且接着(1分钟后)接受角叉菜胶(carrageenin)的足底注射。在角叉菜胶注射后，大鼠被观察历时为10小时的期间以决定酮咯酸缓血酸胺的镇痛与抗炎效用。(3)镇痛剂药物酮咯酸缓血酸胺，配于0.9％的生理盐水内中，使用剂量为8μmol/kg(＝3mg/kg)、24μmol/kg(＝9mg/kg)、80μmol/kg(＝30mg/kg)、240μmol/kg(＝90mg/kg)。各个剂量以0.1mL的体积被肌肉内地注射至大鼠的右后脚内。(4)角叉菜胶注射(一种发炎模式)角叉菜胶的足底注射已经被广泛用来产生一种局部的发炎疼痛模式(D.Fletcheretal.(1997)，AnesthesiaAnalgesia，Vol.84，90-94)。在酮咯酸缓血酸胺注射后经过1分钟，100μL的1％的λ-角叉菜胶(Sigma-Aldrich，St.Louis，MO，USA)被皮下注射至所有大鼠的右后脚掌的跖间隔内(plantarspace)。足底注射用Hamilton注射器与一个30号的皮下注射针(hypodermicneedle)进行。该针被插入至光滑皮肤的趾垫部位(padregion)，并且朝向近端跗骨部位(tarsalregion)移动6至8mm。(5)大鼠脚掌的疼痛阀值的测量脚掌压力测试使用TSE镇痛系统(TSEanalgesiasystem)(TSETechnical&ScientificEquipmentGmbH；BadHomburg，Germany)进行。依据Randall-Selitto方法，TSE镇痛系统被设计用来在小型的实验室动物的正常与发炎的脚掌上执行快速并且准确的镇痛剂药物候选物的筛检。数据可以藉由一控制单元(controlunit)以及联结于该控制单元的计算机系统而被测量与纪录。动物的脚掌被置于基座(plinth)上，并且被施加以从感应器(sensor)的尖端产生的逐渐增加的压力。所施加的压力被测量。该感应器是由平滑的塑料所制成，以防止当该动物突然缩回它的脚掌时使脚掌受到伤害。为了要开始作测试，足部开关被压下，而该感应器被快速地降低直到它接触到大鼠的脚掌。之后，该感应器呈小段方式被降低直到达到疼痛阀值，在那个时候，受测试的动物(大鼠)开始剧烈地移动并且尝试缩回它的脚掌。该足部开关接而被松开，而该感应器被提升。在疼痛阀值所测得的施加压力值被显示在显示器上，并且同时传送到该计算机系统，该计算机系统安装有一种软件系统能将所测得的数据传送成为Excel格式，该格式可被用来作为供进一步评估(例如，统计学)的基础。该TSE镇痛系统适合用于大鼠、小鼠以及其它小型的实验室动物。本研究中的大鼠的脚掌缩回的压力基线(pressurebaseline)是大约140至190gm。为避免组织损害，设定350gm的压力截止值(cutoffpressure)。关于脚掌压力测试的进一步详细说明，可以参见，例如，T.Pelissieretal.(2001)，EuropeanJournalofPharmacology，Vol.416，51-57，以及D.Fletcheretal.(1997)，AnesthesiaAnalgesia，Vol.84，90-94。(6)脚掌肿胀的测量酮咯酸缓血酸胺对于角叉菜胶的足底注射之后的脚掌肿胀的抗炎效用，是藉由使用JOCAL卡钳(caliper)的脚掌厚度(cm)上的变化来作评估。脚掌厚度是在角叉菜胶就要注射之前与之后立即量测。关于角叉菜胶的足底注射的详细说明，可以参见，例如，D.Fletcheretal.(1996)，Anesthesiology，Vol.84，1129-1137，以及M.J.Sammonsetal.(2000)，BrainResearch，Vol.876，48-54。(7)统计学数据是以平均值±标准误来显示。一种加上单因子重复方法(one-wayrepeatedmethod)的双因子变异数分析(two-wayanalysisofvariance)被用来比较介于群组之间的差异。班弗洛尼测验(Bonferronitest)被用来作为事后比较(post-hoctest)，以便比较处在各个时间点下的药物治疗组(medicationgroup)与载剂组之间的差异。小于0.05的P值被认为是显著的(significant)。(当与载剂组作比较时，“*”表示P＜0.05，而“+”表示P＜0.01)。加上单因子重复方法的双因子变异数分析是一种有力的统计方法，它可被用来评估群组间的差异性。班弗洛尼测验(Bonferronitest)是一种统计学方法，它可被用来比较群组两两之间的差异。(8)结果酮咯酸缓血酸胺在大鼠体内产生剂量相关的镇痛与抗炎效用(参见表7以及图1至图2)。24至240μmol的酮咯酸缓血酸胺的肌肉内注射产生6至8小时的显著镇痛效用(经由脚掌疼痛阀值的结果来作判定)以及8小时的显著抗炎效用(经由脚掌肿胀的结果来作判定)。在给药剂量上的10倍增加(由24增加至240)没有在酮咯酸缓血酸胺的作用时间内产生较大的改善。药理实施例2被肌肉内给药的酮咯酸丙酯(配于芝麻油中)在被足底注射以角叉菜胶的大鼠身上的活体内剂量探索研究(1)试验动物雄性Sprague-Dawley大鼠(175-225克重，6周大)，在研究的各天内，就不同剂量的每个群组，n＝6。(2)研究设计进行为期4天的研究。在角叉菜胶的足底注射之后，脚掌水肿与疼痛逐渐发生而在第6小时之时达到最大强度，并接而逐渐降低(D.Fletcheretal.(1997)，AnesthesiaAnalgesia，84，90-94)。为了在每个测试日内维持由角叉菜胶所诱导的脚掌水肿与疼痛的类似病状，这4天的研究是藉由连续执行4次的单日(one-day)研究(亦即，从第1天到第4天)而被达成。所有大鼠在研究的开始(第1天)只接受酮咯酸丙酯(80、160或240μmol/kg，配于芝麻油中)或载剂(只有芝麻油)当中任一个的一次肌肉内注射，并且接着(在1分钟后)在第1、2、3或4天的任一天内接受角叉菜胶的足底注射。每只大鼠只接受一次的角叉菜胶注射。在角叉菜胶注射之后，大鼠被观察历时6小时的时间，以决定酮咯酸丙基酯的镇痛与抗炎效用。(3)镇痛剂药物酮咯酸丙酯，配于芝麻油中，使用剂量为80μmol/kg、160μmol/kg与240μmol/kg。各个剂量以0.1mL的体积被肌肉内地注射至大鼠的右后脚内。(4)角叉菜胶注射参见上述的药理实施例1。(5)大鼠脚掌的疼痛阀值的测量参见上述的药理实施例1。(6)脚掌肿胀的测量参见上述的药理实施例1。(7)统计学数据以平均值±标准误来显示。一种加上单因子重复方法的三因子变异数分析(three-wayanalysisofvariance)被用来比较介于群组之间的差异。班弗洛尼测验(Bonferronitest)被用来作为事后比较(post-hoctest)，以便比较处在各个时间点下的药物治疗组与载剂组之间的差异。小于0.05的P值被认为是显著的。(当与载剂组作比较时，“*”表示P＜0.05，而“+”表示P＜0.01)。有加上单因子重复方法的三因子变异数分析是一种有力的统计方法，它可被用来评估介于群组之间的差异性。班弗洛尼测验(Bonferronitest)是一种统计学方法，它可被用来比较介于群组两两之间的差异。(8)结果配于芝麻油中的不同剂量的酮咯酸丙酯的肌肉内注射产生长时间的镇痛作用期间与抗炎效用(参见表7以及图3至图4)。药理实施例3被肌肉内给药的酮咯酸与6种具有化学式(I)的酮咯酸酯衍生物(配于芝麻油中)在被足底注射以角叉菜胶的大鼠身上的活体内镇痛效用与抗发炎效用的评估(1)试验动物雄性Sprague-Dawley大鼠(175-225克重，6周大)，在每个研究日内，就各个镇痛剂药物的每个群组，n＝6。(2)研究设计进行为期4天的研究。这4天的研究是藉由连续执行4次的单日研究而被达成(参见上述的药理实施例2)。所有大鼠在研究的开始(第1天)只接受一种测试的镇痛剂药物(酮咯酸或酮咯酸酯衍生物，配于芝麻油内)或载剂(只有芝麻油)的一次肌肉内注射，并且接着在第1、2、3或4天的任一天内接受角叉菜胶的足底注射。每只大鼠只接受一次的角叉菜胶注射。在角叉菜胶注射之后，大鼠被观察历时8小时的时间，以决定测试的镇痛剂药物的镇痛与抗炎效用。(3)镇痛剂药物酮咯酸与6种酮咯酸酯衍生物(叔丁酯、苄酯、戊酯、庚酯、癸酯以及十六酯)，全部皆配于芝麻油中，使用剂量为240μmol/kg。所有的酯衍生物被溶于芝麻油有如油溶液，而酮咯酸被配制于芝麻油内有如油悬浮液(酮咯酸在芝麻油中的溶解度低，2.7mg/mL＝10.6μmol/mL)。各个镇痛剂药物以0.1mL的体积被肌肉内地注射至大鼠的右后脚内。(4)角叉菜胶注射参见上述的药理实施例1。(5)大鼠脚掌的疼痛阀值的测量参见上述的药理实施例1。(6)脚掌肿胀的测量参见上述的药理实施例1。(7)统计学使用加上单因子重复方法的三因子变异数分析，继而使用班弗洛尼测验(Bonferronitest)(参见上述的药理实施例2)。(8)结果由于酮咯酸在芝麻油中的溶解度有限，配制于芝麻油中的酮咯酸无法提供显著的镇痛与抗炎效用(参见图5与图12)。相反的，6种配制于芝麻油内的具有化学式(I)的酮咯酸酯衍生物在240μmol/kg的剂量下的肌肉内注射产生长时间的镇痛作用时间与抗炎效用(参见表7、图6至图11以及图13至图18)。这些酯衍生物的作用时间大约在54至78小时。在临床实施上，对成年人给予30mg(＝80μmol)的酮咯酸缓血酸胺能提供为6至8小时的作用期间。在本发明中，肌肉内注射30mg/kg酮咯酸缓血酸胺在大鼠身上提供为6至8小时的作用时间。依据从人类与大鼠所得到的比例(1)(6至8小时/6至8小时)，预估肌肉内注射适当剂量(例如，240μmol)的酮咯酸酯衍生物可提供持续达大约54至78小时的作用时间。由于大多数具有急性疼痛(诸如手术后疼痛、外伤疼痛与烧伤疼痛)的病人通常在伤害后的前3天需要镇痛剂(K.S.Chu，etal.(2003)，同上述)，对于这些病人体内的疼痛处理而言，肌肉内注射具有化学式(I)的酮咯酸酯衍生物可能是一种适合的另择方案。酮咯酸缓血酸胺与7种具有化学式(I)的酮咯酸酯衍生物在大鼠身上的镇痛期间与抗炎效用被概述于表7中。表7酮咯酸缓血酸胺与7种酮咯酸酯衍生物在被足底注射以角叉菜胶的大鼠身上的镇痛与抗炎期间*油A，芝麻油；油B，大豆油；油C，花生油；油D，篦麻油；以及油E，棉花籽油。**酮咯酸缓血酸胺与7种具有化学式(I)的酮咯酸酯衍生物被肌肉内注射。镇痛效用是藉由使用脚掌压力测试来评估。抗发炎效用是藉由测量脚掌厚度来评估。药理实施例4配于4种油载剂内的酮咯酸丙酯在被足底注射以角叉菜胶的大鼠身上的活体内镇痛效用与抗炎效用的评估(1)试验动物雄性Sprague-Dawley大鼠(175-225克重，6周大)，在每个研究日内，就各个镇痛剂药物的每个群组，n＝6。(2)研究设计进行为期4天的研究(参见上述的药理实施例2)。所有大鼠在研究的开始(第1天)只接受一种测试的镇痛剂药物(配于4种不同的油内的酮咯酸丙基酯)或载剂(4种不同的油)当中任一个的一次肌肉内注射，并且接着在第1、2、3或4天的任一天内接受角叉菜胶的足底注射。每只大鼠只有接受一次的角叉菜胶注射。在角叉菜胶注射之后，大鼠被观察历时8小时的期间，以决定测试的镇痛剂药物的镇痛与抗炎效用。(3)镇痛剂药物酮咯酸丙酯，配于下面的油中大豆油、篦麻油、棉花籽油以及花生油，使用剂量240μmol/kg。(4)角叉菜胶的注射参见上述的药理实施例1。(5)大鼠脚掌的疼痛阀值的测量参见上述的药理实施例1。(6)脚掌肿胀的测量参见上述的药理实施例1。(7)统计学使用加上单因子重复方法的三因子变异数分析，继而使用班弗洛尼测验(Bonferronitest)(参见上述的药理实施例2)。(8)结果酮咯酸丙酯的所有油配方能提供长效的镇痛与抗炎效用(参见表7、图19至图22以及图23至图26)。于本案说明书内所引述的所有专利案与文献数据以及当中所描述的参考数据是以它们的整体在此被并入本案以作为参考数据。若有所冲突的话，本案详细说明(包含定义在内)将占上风。以上所述仅为本发明较佳实施例，然其并非用以限定本发明的范围，任何熟悉本项技术的人员，在不脱离本发明的精神和范围内，可在此基础上做进一步的改进和变化，因此本发明的保护范围当以本申请的权利要求书所界定的范围为准。权利要求1.一种可注射的长效镇痛剂组合物，其特征在于该可注射的长效镇痛剂组合物包含有(a)一具有下列化学式(I)的酮咯酸酯衍生物其中R是可选择性地被C6-C10芳基基团所取代的直链或支链的饱和或不饱和C1-C20脂族基团；以及(b)一药学上可接受的油载剂。2.根据权利要求1所述的组合物，其特征在于在该具有化学式(I)的酮咯酸酯衍生物中，R是可选择性地被C6-C10芳基基团所取代的直链或支链C1-C20烷基基团。3.根据权利要求2所述的组合物，其特征在于在该具有化学式(I)的酮咯酸酯衍生物中，R是直链或支链的C1-C20烷基基团。4.根据权利要求3所述的组合物，其特征在于在该具有化学式(I)的酮咯酸酯衍生物中，R是直链C3-C16烷基基团。5.根据权利要求3所述的组合物，其特征在于在该具有化学式(I)的酮咯酸酯衍生物中，R是支链C3-C16烷基基团。6.根据权利要求2所述的组合物，其特征在于在该具有化学式(I)的酮咯酸酯衍生物中，R是可选择性地被一选自于苯基、萘基与四氢萘基的芳基基团所取代的直链或支链C1-C20烷基基团。7.根据权利要求6所述的组合物，其特征在于在该具有化学式(I)的酮咯酸酯衍生物中，R是被苯基基团所取代的直链或支链的C1-C10烷基基团。8.根据权利要求1所述的组合物，其特征在于该具有化学式(I)的酮咯酸酯衍生物选自于下列所构成的群组酮咯酸丙酯、酮咯酸叔丁酯、酮咯酸戊酯、酮咯酸己酯、酮咯酸庚酯、酮咯酸癸酯、酮咯酸十六酯以及酮咯酸苄酯。9.根据权利要求1所述的组合物，其特征在于该油载剂选自于下列所构成的群组芝麻油、篦麻油、棉花籽油、大豆油、花生油，以及它们的组合。10.根据权利要求1所述的组合物，其特征在于该组合物适合于经由肌肉内注射给药的注射液剂型。11.根据权利要求1所述的组合物，其特征在于该组合物适合于经由皮下注射给药的注射液剂型。12.根据权利要求1所述的组合物，其特征在于该组合物能够给需要它的个体提供被延长的镇痛。13.根据权利要求1所述的组合物，其特征在于该组合物能够给需要它的个体提供被延长的抗炎效用。14.具有如权利要求1中所界定的化学式(I)的酮咯酸酯衍生物与一药学上可接受的油载剂的组合在制备可注射的长效镇痛剂组合物中的应用，该组合物可给需要它的个体提供被延长的镇痛与抗炎效用。全文摘要本发明涉及一种可注射的长效镇痛剂组合物，其包含有(a)具有下列化学式(I)的酮咯酸酯衍生物，其中R是可选择性地被C文档编号A61K9/08GK1820747SQ20051008901公开日2006年8月23日申请日期2005年8月3日优先权日2005年2月16日发明者王志中申请人:财团法人奇美医院