专利名称：一种酮咯酸氨丁三醇注射液的制作方法
技术领域：
本发明属于医药技术领域，具体涉及一种酮咯酸氨丁三醇的注射液及其制备方法。
背景技术：
酮咯酸氨丁三醇(K etorolac Tromethamine)是由美国Syntex公司开发的酮咯酸衍生物，并于1990年在意大利首先上市，为非留体抗炎药，能有效抑制前列腺素(PG)合成，具有镇痛、抗炎、解热及抑制血小板聚集作用。其镇痛作用强度近似阿司匹林，肌注后镇痛作用近似中等量吗啡，但没有吗啡抑制呼吸和成瘾的缺点，口服和注射均有效。临床适用于需要阿片水平镇痛的急性较严重疼痛的短期治疗，通常用于手术后镇痛，不适用于轻度或慢性疼痛。国外的制剂处方(主要处方为主药酮咯酸氨丁三醇、无水乙醇、氯化钠、甘露醇(可不加)、氢氧化钠、注射用水)，传统酮咯酸氨丁三醇注射液的生产工艺中使用氯化钠作为渗透压调节剂，但在临床使用中受到限制，对于临床上需要限制钠盐的患者则不能使用，同时按照酮咯酸氨丁三醇为主药、氯化钠为渗透压调节剂、乙醇为溶液稳定剂及氢氧化钠为PH调节剂的处方制备时，生产的酮咯酸氨丁三醇注射液容易变色，安瓿内壁易出现白点结晶使澄明度检查不合格，同时有关物质在生产过程中也会增大。当在实验室小试时，各质量指标基本都能达到规定的质量要求，但是在实际车间生产时却十分不理想，可能是由于国产的的安瓿瓶质量达不到国外的质量要求，在实际生产时最终灭菌后极易产生白色的小点使得澄明度不合格，给实际生产带来很大的困难。乙醇作为有机溶剂，不仅可以增加药物的溶解度，而且会由于其良好的溶解性能，在存储过程中使得药液与国内生产的安瓿瓶发生反应，使得安瓿瓶玻璃中的有害物质溶解到药液中，从而增加了药液的安全性风险。传统酮咯酸氨丁三醇注射剂含有乙醇等有机溶媒，注射时容易产生刺激性，降低病人依从性，临床上，酮咯酸氨丁三醇常与吗啡等注射液合用，而乙醇对吗啡的吸收代谢有一定影响，增大不良反应发生概率，因此含有乙醇的酮咯酸氨丁三醇注射液有增大不良反应的风险，且酮咯酸氨丁三醇注射液由于含乙醇成分，禁用于鞘内或硬膜外给药，限制了药物的给药范围。中国专利CN 101199514B通过在传统处方中加入10-60%丙二醇的方法，使酮咯酸氨丁三醇注射液的澄明度得到了改善，使灭菌后的白色小点得到改善，但是高达60%丙二醇的加入，无疑会使注射液的安全性大打折扣，且该制剂中均使用乙醇溶剂，还是不能解决目前使用乙醇注射液注射的不良刺激，不利于药物的推广应用。为了有效的解决现有技术中存在的问题，申请人通过研究发明了一种新的酮咯酸
氨丁三醇注射液。
发明内容
本发明的目的在于提供一种稳定性好、安全性高、质量可靠、疗效显著的酮咯酸氨丁三醇注射制剂。
本发明所述的注射制剂，包括以下成分
酮咯酸氨丁三醇 I-5% (W/V)
稳定剂O. 1-20% (W/V)
pm周节剂适量
余量为注射用水。其中，所述稳定剂选自胆固醇、油酸、油酸钠、甘油或泊洛沙姆188。优选，甘油或泊洛沙姆188，甘油在制剂中所占百分比为5-10%，泊洛沙姆188在制剂中所占百分比为 1-5%。其中，所述PH调节剂选自盐酸、磷酸、NaOH溶液，优选pH调节剂为lmol/L NaOH溶液。优选的，本发明所述的注射制剂，包括以下成分
酮咯酸氨丁三醇 3% (W/V)
稳定剂1-10% (W/V)
PH调节剂适量
余量为注射用水。根据实施例，本发明所述的注射制剂，包括以下成分
酮咯酸氨丁三醇 3% CW/V)
甘油5-10% (W/V)
NaOH适量
余量为注射用水。根据实施例，本发明所述的注射制剂，包括以下成分
酮咯酸氨丁三醇 3% (W/V)
泊洛沙姆1881-5% (W/V)
NaOH适量
余量为注射用水。本发明的配方是经过优选得到的，其他优选的配方组成请见实施例。本发明的另一个目的在于提供酮咯酸氨丁三醇注射制剂的制备方法。本发明所述的制备方法，包括以下步骤I)称取处方量主药、用少量注射用水搅拌至完全溶解后，加入处方量稳定剂并补加注射用水至60-80%处方量，搅拌均匀，加入ph调节剂粗调PH值6. 8-7. O ；2)加入针用活性炭搅拌，脱碳过滤，补加注射用水至处方量，用Ph调节剂调至最终PH值7. 0-7. 5，过滤至药液澄清，检测半成品含量；3)向每支洁净的安瓿中充氮灌装合格药液，封口，装盘；4)在121°C下流通蒸汽下灭菌15分钟；5)对灭菌后药品进行灯检，合格品包装入库。优选的，本发明的制备方法，包括以下步骤I)称取处方量主药、用少量注射用水搅拌至完全溶解后，加入处方量甘油或泊洛沙姆188并补加注射用水至80%处方量，搅拌均匀，用lm/L NaOH溶液粗调PH值至6. 8左右； 2)加入针用活性炭搅拌20分钟，脱碳过滤，补加注射用水至全量，在用NaOH溶液调最终PH值7. 0-7. 5，过滤至药液澄清，检测半成品含量；3)半成品检测合格后，向每支洁净的安瓿中充氮并灌装Iml合格药液,封口，装盘；4)在121°C下，流通蒸汽下灭菌15分钟；5)对灭菌后药品进行灯检，即得。本发明通过对配方和制备方法的改进，有效的解决现有技术中存在的问题，本发明通过大量实验，筛选出用甘油或泊洛沙姆188作稳定剂，可以很好的解决安瓿内壁易出现白点结晶和传统工艺生产的酮咯酸氨丁三醇注射液易变色的问题，而且用HPLC检测得知有关物质明显减少，制备工艺稳定可靠，同时对稳定剂的用量进行了优化处理，最终得到稳定剂的最佳使用量。本发明和传统处方的区别还在于不需要加入常规溶剂乙醇，相对于现有注射液，本发明可以有效解决含有乙醇的酮咯酸氨丁三醇注射液注射时的刺激性问题，提高药品安全性和用药的依从性。本发明中采用甘油作为注射液的稳定剂得到了意想不到的效果，使酮咯酸氨丁三醇注射液的澄明度得到改善，制剂稳定性更加良好，可以完全避免传统工艺生产灭菌后中所产生的白色小点。同时其加入量为5%-10%，完全符合药用辅料的加入标准，不会产生安全性题。在制备过程中，没有加入乙醇溶剂，避免了因采用乙醇产生的刺激。本发明中，泊洛沙姆188的加入，同样可以起到改善注射液澄明度和稳定性的作用，并且完全避免传统工艺生产灭菌后中所产生的白色小点。同时其加入量为1%_5%，完全符合药用辅料的加入标准，不会产生安全性问题。在制备过程中，没有加入乙醇溶剂，避免了因采用乙醇产生的刺激。
具体实施例方式下面结合实施例对本发明作进一步详细说明，但本发明的范围并不局限于此，普通技术人员根据本发明所做的一般修饰和改变均在本发明范围之内。实施例I :酮咯酸氨丁三醇注射液处方
权利要求
1.ー种酮咯酸氨丁三醇注射液，其特征在于，包括以下成分 酮咯酸氨丁三醇 1-76 CW V)稳定剂0. 1-20% (W/V) PH调节剂适量余量为注射用水 其中，所述稳定剂选自胆固醇、油酸、油酸钠、甘油或泊洛沙姆188 ； 其中，所述PH调节剂选自盐酸、磷酸、NaOH溶液。
2.根据权利要求I所述的注射液，其特征在于，包括以下成分酮咯酸氨丁三醇 3% (W/V)稳定剂1-10% (W/V) PH调节剂适量余量为注射用水。
3.根据权利要求I或2所述的注射液，其特征在于，所述稳定剂选自甘油或泊洛沙姆188，所述PH调节剂为ImoI/L NaOH溶液。
4.根据权利要求I所述的注射液，其特征在于，包括以下成分酮咯酸氨丁三醇 3% (W/V) 甘油5-10% (W/V) NaOH溶液适量余量为注射用水。
5.权利要求I所述的注射液，其特征在于，包括以下成分酮咯酸氨丁三醇 3% (W/V) 泊洛沙姆1881-5% (W/V) NaOH溶液适量余量为注射用水。
6.权利要求I所述的注射液，其特征在于，包括以下成分 处方
7.权利要求I所述的注射液，其特征在于，包括以下成分 处方
8.权利要求I所述的注射液，其特征在于，包括以下成分
9.一种权利要求1-5中任一注射液的制备方法，包括以下步骤 1)称取处方量主药、用少量注射用水搅拌至完全溶解后，加入处方量稳定剂并补加注射用水至60-80%处方量，搅拌均匀，加入ph调节剂粗调PH值6. 8-7. 0 ； 2)加入针用活性炭搅拌，脱碳过滤，补加注射用水至处方量，用Ph调节剂调至最終PH值7. 0-7. 5，过滤至药液澄清，检测半成品含量； 3)向每支洁净的安瓿中充氮灌装合格药液，封ロ，装盘； 4)在121摄氏度下流通蒸汽下灭菌15分钟； 5)对灭菌后药品进行灯检，合格品包装入库。
10.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于，包括以下步骤 1)称取处方量主药、用少量注射用水搅拌至完全溶解后，加入处方量甘油或泊洛沙姆188并补加注射用水至80%处方量，搅拌均匀，用IM NaOH溶液粗调PH值至6. 8左右； 2)加入针用活性炭搅拌20分钟，脱碳过滤，补加注射用水至全量，在用NaOH溶液调最终pH值7. 0-7. 5，过滤至药液澄清，检测半成品含量； 3)半成品检测合格后，向姆支洁净的安瓿中充氮并灌装Iml合格药液,封ロ，装盘； 4)在121°C下，流通蒸汽下灭菌15分钟； 5)对灭菌后药品进行灯检，即得。
全文摘要
本发明提供一种酮咯酸氨丁三醇注射液的处方及制备方法，本发明所述注射液不仅本发明可以有效解决现含有乙醇的酮咯酸氨丁三醇注射液注射时的刺激性问题，提高药品安全性和用药的依从性，且完全避免传统工艺生产灭菌后中所产生的白色小点，且稳定性好、安全性高、质量可靠、疗效显著。
文档编号A61P29/00GK102846542SQ201210365740
公开日2013年1月2日 申请日期2012年9月27日 优先权日2012年9月27日
发明者李宝齐, 董凯, 王瑞卿 申请人:天津红日药业股份有限公司