专利名称：制备地利塞罗霉素的一步法的制作方法
技术领域：
本发明公开了一种新的合成大环内酯抗生素9-脱羰-11-脱氧-9，11-｛亚氨基〔2-(2-甲氧基乙氧基)亚乙基〕氧｝-(9S)-红霉素(在下文中称为地利塞罗霉素(dirithromycin))的方法。
地利塞罗霉素是红霉素的衍生物，具有类似于红霉素的活性谱。但是，在Drngs of the Future，14112(1989)中总结的地利塞罗霉素的药物动力学研究中揭示，该抗生素在所有研究物种中比红霉素具有较低的峰值但能维持较长时间的血清水平。地利塞罗霉素还具有在所有组织中高浓度抗菌活性迅速分布的优点。预期这些特征使得在目标器官中可能达到较高剂量。
申请人已发现地利塞罗霉素可以用以前的报道中公开的醛/红霉素胺(erythromycylamine)缩合反应的一种替代方法制备。例如，Maier等人在US4048306(该文献在这里作为参考文献)中报道，极性有机溶剂是该反应的优选溶剂。具体地说，将含水二噁烷用作在酸性离子交换树脂存在下的2-(2-甲氧基乙氧基)乙醛二乙基缩醛和红霉素胺缩合的溶剂。Maier等人指出，由缩醛水解形成醛，可能后者又与红霉素胺反应生成地利塞罗霉素最终产物。在Maier等人提出的反应条件下，产物地利塞罗霉素在反应混合物中是可溶的，所以必须经蒸发溶剂然后将残留物用色谱法纯化并从乙醚/石油醚中重结晶分离出来。Maier报道的另一种方法是将含水二噁烷即反应溶剂蒸发，将相应的红霉素胺和甲氧基乙醛的缩合产物作为残留物回收，然后溶于热的乙腈中，与水混合，冷却得到结晶。
本发明提供一种制备结晶地利塞罗霉素的一釜法。该方法比以前的方法有效得多，可以增加最终产物的收率和纯度并直接形成可药用的纯的结晶沉淀。结晶产物可以容易地与反应混合物分离，因此简化了纯化过程并减少了无用的副产物数量。新的方法还避免了使用可能引进杂质的离子交换树脂。
本发明的方法源于这一发现，即在酸催化剂存在下溶于含水乙腈的缩醛被水解成相应的半缩醛。然后该半缩醛在相同条件下直接与红霉素胺反应生成环化的地利塞罗霉素。
本发明提供一种制备结晶地利塞罗霉素的方法，其中缩醛用下式表示
其中R1和R2可以相同或不同，是1至约6个碳原子的直链或支链烷基基团，或它们相互连在一起可以是-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-、或-CH2-CH2-CH2-CH2-，由此与它们相连的结构一起形成一个5至7元环，将该缩醛溶于含水乙腈中，在酸催化剂存在下水解一段时间得一平衡混合物，与红霉素胺反应。
本发明提供一种合成结晶地利塞罗霉素的一釜法。术语“一釜”表示制备最终产物所需要的中间体在进一步反应之前不需要分离出来，而是在同一反应器中被进一步处理完成最终产物的合成。本方法包括直接将红霉素胺与经水解相应的缩醛已就地产生的半缩醛缩合。该方法还包括以较低的溶解性的可药用的纯结晶形式制备最终产物的条件，因此，可以利用常规的方法例如过滤容易地将最终产物与反应混合物分离。
红霉素胺的消耗，也就是红霉素胺向地利塞罗霉素的转化，取决于这些因素，即影响水解反应以及可能单独地影响缩合反应的因素。这些因素中的一些因素影响是形成结晶产物还是形成可溶性产物，这最终影响该方法的价值。
首先，就缩醛水解成半缩醛而言，该反应受使用溶剂的类型、溶剂的含水量、使用的酸催化剂的类型和数量、缩醛的结构和数量，以及反应进行的温度影响。这些因素决定所产生的半缩醛的量和反应达到缩醛/半缩醛平衡所需要的时间，它们又直接影响着该方法的收率和效率。
第二，缩合反应，包括最终产物就地结晶，对所用的溶剂是有特殊要求的，并直接受反应混合物中酸催化剂量和溶剂中水含量的影响。只影响其中一个反应或另一个反应的条件可以就该特殊的反应把所述条件调至最佳，而不用管其他的反应。但调节那些既影响水解又影响缩合反应的条件就必须考虑这种双重作用。考虑到对两个反应的影响，或者建立兼顾到两个反应的条件，作为一个整体来考虑使该方法尽可能完善，或者在一定时间内在反应器中变化条件使得该方法的每一个反应都尽可能完善。
在这里所公开的方法对所用的溶剂是特别敏感的。首先，促进缩醛易于水解成半缩醛的溶剂很少。第二，促进水解的溶剂，几乎没有让地利塞罗霉素产物以结晶形式产生的。为了满足水解的需要和得到不溶的结晶产物，乙腈是特别优选的溶剂。
溶剂中的含水量对半缩醛的生成量产生非线性的二次方影响。平衡体中半缩醛与缩醛的比率随含水量增大而增大，但一旦含水量超过约6.67%则开始减小。
溶剂的含水量也影响缩合反应。含水量增加会导致最终产物地利塞罗霉素溶解度增大，因此减少了从反应混合物中回收的地利塞罗霉素结晶数量。所以，适合的最佳效果的含水量的确定必须要同时考虑水解反应和缩合反应。
为了平衡掉在水解反应过程和最后的缩合反应中的溶剂含水量的影响，含水量在约2%至约10%之间的溶剂是优选的，含水量在约3%至约5%之间的是更优选的，含水量约4%的是最优选的。
水解反应受使用的酸催化剂的种类和数量影响。能促使缩醛水解成半缩醛的并且本身不与试剂反应的数量的酸都适合作为催化剂。表1中列出了某些不同的酸对二甲基缩醛水解的影响，报道了水解的表观平衡常数(Keg)。硫酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、盐酸和樟脑磺酸是水解反应的优选催化剂。对甲苯磺酸通常给出更好的地利塞罗霉素产物的收率和质量，因此是该方法特别优选的催化剂。
表1酸 表观Keg硫酸 1.04甲磺酸 1.03对甲苯磺酸 1.09盐酸 *樟脑磺酸 0.85＊Keg没有确定，但生成了水解产物所用的酸催化剂的量对整个缩醛向半缩醛的水解具有非线性的影响。此外，在反应中使用的酸催化剂的量与水解反应达到缩醛/半缩醛平衡状态的速度成正比。相反地，酸催化剂的用量与地利塞罗霉素的分离收率成反比。在本方法中确定优选的酸催化剂水平必须考虑包括所有这些影响。为了使整个方法尽可能完善，酸催化剂的含量低于约0.2当量是优选的。当使用对甲苯磺酸作为催化剂时，约0.02至约0.10当量是优选的，约0.04当量是最优选的。相对于加入反应中的红霉素胺的摩尔数来测定在本说明书中用当量(eg)表示的反应物的量。
水解反应的温度对达到平衡所需要的时间有明显地影响，但温度对缩合反应影响很小。温度升高一点会导致半缩醛产生的速率比较大地提高。然而，提高温度也会由于水解而导致产生的半缩醛的总量减少。因此，本方法的水解反应过程中，温度范围在18℃至50℃是优选的，温度在20℃至40℃是更优选的，温度在22℃至30℃是最优选的。
用作原料的特殊的缩醛也对水解反应有影响。优选的缩醛是2-(2-甲氧基乙氧基)乙醛二甲基缩醛和2-(2-甲氧基乙氧基)乙醛二乙基缩醛。在相同条件下，二乙基缩醛水解的表观Keg是1.52，相比之下二甲缩醛的是1.02。因此，本方法需要较大量的较小的缩醛以便提供足够的半缩醛使得红霉素胺全部反应。
制备例1结晶地利塞罗霉素2-(2-甲氧基乙氧基)乙醛二甲基缩醛与红霉素胺的缩合产物根据下面的总流程进行了一些反应。将2-(2-甲氧基乙氧基)乙醛二甲基缩醛加入装有机械搅拌的三颈烧瓶中，然后溶于含对甲苯磺酸的15ml含水乙腈中。在23℃和氮气条件下搅拌混合物20小时。在23℃用20分钟时间加入红霉素胺(5g，1eg)并继续搅拌12-16小时。将反应混合物在0℃冷却两小时，然后过滤回收地利塞罗霉素结晶。结晶用冷乙腈洗涤并在40℃真空干燥。表2中详细列出了具体的反应条件和试剂，其中还包括每个反应的最终产物的收率和有效含量(Potency)。收率(未用有效含量校正)由回收得到的最后物质的总重量确定，它以回收得到的最后物质占原料全部转化成地利塞罗霉素的理论产量的百分数表示。有效含量由HPLC跟踪下的面积确定，它表示地利塞罗霉素占回收得到的最后物质的总重量的百分数。有关物质的测定也是由HPLC确定，它等于除了地利塞罗霉素以外的最后物质的量占回收得到的最后物质的总重量的百分数。
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制备例2结晶地利塞罗霉素2-(2-甲氧基乙氧基)乙醛二乙基缩醛与红霉素胺的缩合产物基本上按照上述制备例1中描述的方法进行了几次反应，但是用2-(2-甲氧基乙氧基)乙醛二乙基缩醛代替二甲基缩醛。水解反应还使用对甲苯磺酸作为催化剂，在加红霉素胺(5g，1eg)之前，在23℃让水解反应达到平衡。用前述方法回收地利塞罗霉素结晶。表3中列出具体的反应条件并报道了每个反应的最终产物的收率和有效含量。
＊实施例29结晶地利塞罗霉素2-(2-甲氧基乙氧基)乙醛二甲基缩醛与红霉素胺的缩合产物按照下面的方法进行另外的反应合成地利塞罗霉素。将2-(2-甲氧基乙氧基)乙醛二甲基缩醛(12g，2.7eg)加入装有机械搅拌器的三颈烧瓶中，并溶于60ml含4%水的乙腈中。加入对甲苯磺酸(200mg，0.04eg)，在30℃和氮气条件下将混合物搅拌3小时，此后，将温度调到23℃。用20分钟时间加入红霉素胺(20g，1eg)并在23℃继续搅拌12-16小时。将反应混合物在0℃冷却2小时，然后过滤回收地利塞罗霉素结晶。结晶用冷的乙腈洗涤并在40℃真空干燥。最终产物的收率是84.5%、有效含量为95.4%(三次反应的平均数)。
实施例30结晶地利塞罗霉素2-(2-甲氧基乙氧基)乙醛二甲基缩醛与红霉素胺的缩合产物按照下面的方法进行了几次大规模反应。在500加仑玻璃衬里的反应器中加入200升乙腈、9升去离子水和45.2kg(2.7eg)2-(2-甲氧基乙氧基)乙醛二甲基缩醛。用约10升乙腈冲洗缩醛。在该溶液中加入750g(0.04eg)对甲苯磺酸，在23至25℃温度间搅拌该溶液14至21小时。将淤浆冷至0至5℃，搅拌两小时，过滤，用冷却到0至5℃的90升乙腈冲洗。产物在低于65℃温度下真空干燥。最终产物的收率是83.6%，有效含量95.9%(四次反应的平均数)。
权利要求
1.一种制备结晶地利塞罗霉素的方法，其中缩醛用下式表示
其中R1和R2可以相同或不同，是1至约6碳原子的直链或支链烷基基团，或者相互连接可以是-CH2-CH2-，-CH2-CH2-CH2-，或-CH2-CH2-CH2-CH2-，由此与它们相连的结构一起形成一个5至7元环，将缩醛溶于含水乙腈中，在酸催化剂存在下水解一段时间，与红霉素胺反应。
2.根据权利要求1的方法，其中缩醛是2-(2-甲氧基乙氧基)乙醛二乙基缩醛或2-(2-甲氧基乙氧基)乙醛二甲基缩醛。
3.根据权利要求1的方法，其中乙腈溶剂中的含水量是约2%至约10%。
4.根据权利要求1的方法，其中酸催化剂是硫酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、盐酸、或樟脑磺酸。
5.根据权利要求1的方法，其中相对于红霉素胺的量测定的缩醛的摩尔当量范围是约1.5至约3.5。
6.根据权利要求1的方法，其中相对于红霉素胺的量测定的酸催化剂的摩尔当量低于约0.2。
7.根据权利要求2的方法，其中乙腈溶剂中的含水量是约4%，酸催化剂是对甲苯磺酸，相对于红霉素胺的量测定的缩醛的摩尔当量是约2.7。
8.根据权利要求7的方法，其中相对于红霉素胺的量测定的酸催化剂的摩尔当量是约0.04。
全文摘要
本发明涉及一种合成结晶形式的大环内酯抗生素地利塞罗霉素的新方法。本方法在单一反应器中进行，在反应器中将缩醛溶于乙腈中，在酸催化剂存在下水解成相应的半缩醛，然后直接与红霉素胺反应生成结晶地利塞罗霉素。
文档编号C07H1/00GK1070914SQ9211084
公开日1993年4月14日 申请日期1992年9月29日 优先权日1991年9月30日
发明者J·M·麦塞尔 申请人:伊莱利利公司