专利名称：一种无定型积雪草酸氨丁三醇盐及其制备方法
技术领域：
本发明涉及一种无定型积雪草酸氨丁三醇盐及其制备方法。
背景技术：
积雪草酸(2 a，3 0，23_三羟基脲-12-烯-28-酸)，又称亚细亚酸，最早由邦德蒙斯等人从圣特纳积雪草中分离得到，它的药理作用十分广泛，常用来治疗烧伤或慢性溃疡，肺结核或麻风病造成的皮肤变形，还对心血管疾病及肝中毒等有一定的疗效。另外也有研究显示，积雪草酸具有抗抑郁、抗纤维化、抗菌、抗肿瘤和抗氧化等功效。虽然在积雪草酸分子结构中有4个亲水基团(3个醇羟基，I个羧基)，但它的可湿性比较差，几乎不溶于水，其理化特性要求在配置适用于局部使用的制剂、尤其是亲水性制 剂时需要使用独特方法和特殊的赋形剂。另外，皮肤吸收主要是以经表皮的方式(在细胞内和通过细胞)进行，并且主要通过有效组分对主要由角蛋白和水组成的角质层的作用来控制。因此，除了配置方面的问题外，积雪草酸在表皮水平上具有适当的生物利用度这个问题也仍然未能得到解决。积雪草酸盐是积雪草酸与医学上可以接受的碱结合形成的质子化盐。积雪草酸盐的水溶性比积雪草酸要大，这就使得积雪草酸盐的开发具有很重要的意义。目前已经有专利报道的积雪草酸盐有USP N. 3，366，669中公布的积雪草酸半琥珀酸和半琥珀酸盐以及积雪草酸的烷基氨基链烷醇盐和二烷基氨基链烷醇盐。CN1238330C中公布了积雪草酸的乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、赖氨酸、氢氧化苄基三甲基胺、氢氧化四甲基胺等盐。WO 2009/089365中公布了积雪草酸的铵盐、钠盐、钾盐、碳酸钠盐、磷酸钠盐、三乙酸氨基盐和氨丁三醇盐。上述化合物均可以用于制备局部用药的水溶液。现有的积雪草酸游离酸、其他形式的盐及专利W02009/089365中的积雪草酸氨丁三醇盐的溶解性均不够理想，如何制备一种溶解性大幅提高，又具有良好生物利用度的积雪草酸氨丁三醇盐是目前科学家一直致力研究的课题。
发明内容
本发明所要解决的技术问题在于克服了现有的积雪草酸游离酸或积雪草酸氨丁三醇盐溶解性以及生物利用度难以同时提高的缺陷，提供了一种无定型积雪草酸氨丁三醇盐及其制备方法。本发明另辟蹊径地找到一种能够以简单、有效的方法制备无定型积雪草酸氨丁三醇盐的方法，由此得到的积雪草酸氨丁三醇盐的溶解性以及生物利用度相比现有技术都有大幅提高，拓宽了该盐的应用范围，具有广泛的应用前景。本发明提供了一种无定型积雪草酸氨丁三醇盐。其中，所述的无定型积雪草酸氨丁三醇盐较佳地由下述方法制得步骤(I)将积雪草酸溶解于有机溶剂中；步骤(2)与氨丁三醇混合；步骤(3)搅拌并进行成盐反应，去除有机溶剂即可。
其中，所述积雪草酸与所述氨丁三醇的摩尔比可根据本领域常规方法进行选择，一般为使氨丁三醇过量，所述积雪草酸与所述氨丁三醇的摩尔比较佳地为0.8 I I : 1.5。步骤(I)中，所述的有机溶剂可选用本领域常规使用的能够溶解积雪草酸的有机溶剂，较佳地为醇类溶剂，更佳地为碳原子数1-5的饱和一元醇、和碳原子数7-8的芳香醇中的一种或多种，再更佳地为甲醇、无水乙醇、异丙醇、正丁醇、正戊醇、苯甲醇和正丙醇中的一种或多种，最佳地为甲醇、无水乙醇以及异丙醇中的一种或多种。步骤(I)中，所述的溶解较佳地为在加热条件下进行，所述的加热条件一般为所述有机溶剂的回流温度。步骤(I)中，所述有机溶剂的用量可根据本领域常规方法进行选择，较佳地以使积雪草酸溶解为准，一般为50 150ml/g积雪草酸。步骤⑵中，所述混合的温度较佳地为50 100°C。 步骤(3)中，所述成盐反应的反应温度可根据本领域此类反应的常规方法进行选择，较佳地为50 100°C。所述成盐反应的反应时间可根据本领域此类反应的常规方法进行选择，较佳地为0. 5 9小时。步骤(3)中，所述的除去有机溶剂的方法为本领域中常规的有机溶剂除去方法，一般为在0. 05MP 0. IMP的压力条件下进行蒸发，如进行旋转蒸发。所述的蒸发温度较佳地为50 100°C。较佳地，在步骤(3)完成后还进行干燥。所述的干燥可采用本领域常规方法进行，可为常压干燥或真空干燥，所述的干燥温度较佳地为50 80°C。本发明还提供了一种无定型积雪草酸氨丁三醇盐的制备方法，其中，所述的无定型积雪草酸氨丁三醇盐较佳地由下述方法制得(I)将积雪草酸溶解于有机溶剂中；(2)与氨丁三醇混合；(3)搅拌并进行成盐反应，去除有机溶剂即可。其中，所述积雪草酸与所述氨丁三醇的摩尔比可根据本领域常规方法进行选择，一般为使氨丁三醇过量，所述积雪草酸与所述氨丁三醇的摩尔比较佳地为0.8 I I : 1.5。步骤(I)中，所述的有机溶剂可选用本领域中常规使用的能够溶解积雪草酸的有机溶剂，较佳地为醇类溶剂，更佳地为碳原子数1-5的饱和一元醇和碳原子数7-8的芳香醇中的一种或多种，再更佳地为甲醇、无水乙醇、异丙醇、正丁醇、正戊醇、苯甲醇和正丙醇中的一种或多种，最佳地为甲醇、无水乙醇以及异丙醇中的一种或多种。步骤(I)中，所述的溶解较佳地为在加热条件下进行，所述的加热温度以使积雪草酸完全溶解为准，一般为所述有机溶剂的回流温度。步骤(I)中，所述有机溶剂的用量可根据本领域常规方法进行选择，较佳地以使积雪草酸溶解为准，一般为50 150ml/g积雪草酸。步骤⑵中，所述混合的温度较佳地为50 100°C。步骤(3)中，所述成盐反应的反应温度可根据本领域此类反应的常规方法进行选择，较佳地为50 100°C。所述的成盐反应的反应时间可根据本领域此类反应的常规方法进行选择，以使反应体系澄清为止，较佳地为0. 5 9小时。步骤(3)中，所述的去除有机溶剂的方法为本领域中常规的有机溶剂去除方法，一般为在0. 05MP 0. IMP的压力条件下进行蒸发，所述的蒸发温度较佳地为50 100°C。较佳地，在步骤(3)完成后还进行干燥。所述的干燥可采用本领域常规方法进行，可为常压干燥或真空干燥，所述的干燥温度较佳地为50 80°C。本发明中，上述优选条件在符合本领域常识的基础上可任意组合，即得本发明各较佳实施例。本发明的原料和试剂皆市售可得。本发明的积极进步效果在于本发明通过一种简单的方法制得了无定型的积雪草酸氨丁三醇盐，该无定型的积雪草酸氨丁三醇盐相比于结晶态的化合物具有更好的水溶性以及生物利用度，具有更广泛的应用前景。
图I是无定型积雪草酸氨丁三醇盐的X-射线粉末衍射图谱。图2是专利WO 2009/089365中所得结晶型积雪草酸氨丁三醇盐的X-射线粉末衍射图谱。图3是无定型和结晶型积雪草酸氨丁三醇盐的生物利用度图谱。
具体实施例方式下面用实施例来进一步说明本发明，但本发明并不受其限制，实施例中的原料均为常规市售产品。实施例I将lg(2. 046mmol)积雪草酸在室温下与IOOml的无水乙醇混合，加热到回流温度完全溶解，向其中加入0. 31g(2. 559mmol)氨丁三醇，在该温度下搅拌0. 5h后得到澄清溶液，在60°C下减压蒸发除去溶剂，将产品放入50°C的真空干燥箱中进行干燥，得到无定型积雪草酸氨丁三醇盐。实施例2将lg(2. 046mmol)积雪草酸在室温下与IOOml的甲醇混合,加热到50°C至完全溶解，向其中加入0. 35g(2. 889mmol)氨丁三醇，在该温度下搅拌3h后得到澄清溶液，在50°C下常压蒸发除去溶剂，将产品放入50°C的真空干燥箱中进行干燥，得到无定型积雪草酸氨丁三醇盐。实施例3将Ig(2. 046mmol)积雪草酸在室温下与150ml的异丙醇混合，加热至70°C得到澄清溶液，向其中加入0. 37g(3. 054mmol)氨丁三醇，在该温度下搅拌8h后得到澄清溶液，在70°C、0. 05MP的真空度下减压蒸发除去溶剂，将产品放入80°C的真空干燥箱中进行干燥，得到无定型积雪草酸氨丁三醇盐。实施例4将lg(2. 046mmol)积雪草酸与150ml的正丁醇混合,加热到100°C至完全溶解，向其中加入0. 35g (2. 889mmol)氨丁三醇，在该温度下搅拌3h后得到澄清溶液，在100°C、0. 03MP的真空度下减压蒸发除去溶剂，将产品放入70°C的真空干燥箱中进行干燥，得到无定型积雪草酸氨丁三醇盐。
实施例5将Ig (2. 046mmol)积雪草酸在室温下混合于50ml异丙醇与50ml甲醇组成的混合溶剂中，升温至50°C至完全溶解，向其中加入0. 37g(3. 054mmol)氨丁三醇，在该温度下搅拌9h后得到澄清溶液，在70°C、0. 04MP的真空度下减压蒸发除去溶剂，将产品放入60°C的真空干燥箱中进行干燥，得到无定型积雪草酸氨丁三醇盐。实施例6将Ig(2. 046mmol)积雪草酸混合于IOOml的甲醇与50ml乙醇组成的混合溶剂中，升温到60°C至完全溶解，向其中加入0. 31g(2. 559mmol)氨丁三醇，在该温度下搅拌2h后得到澄清溶液，在60°C下减压蒸发除去溶剂，将产品放入50°C的真空干燥箱中进行干燥，得到无定型积雪草酸氨丁三醇盐。实施例7将Ig (2. 046mmol)积雪草酸与IOOml正戊醇混合，升温到100°C至完全溶解，向其中加入0. 31g(2. 559mmol)氨丁三醇，在该温度下搅拌2h后得到澄清溶液，在100°C下减压蒸发除去溶剂，将产品放入50°C的真空干燥箱中进行干燥，得到无定型积雪草酸氨丁三醇盐。效果实施例对比样品的制备按照专利WO 2009/089365中公开的工艺制备出该专利中的产品，作为与本专利的对比样品。I、XRD 测试对实施例1-7的无定型积雪草酸氨丁三醇盐以及对比样品分别进行X-射线粉末衍射，结果见图I和图2。由图I可见，图谱没有清晰尖锐的衍射峰，表明实施例1-7的积雪草酸氨丁三醇盐皆为无定型的。由图2所示,对比样品为半晶体(semi-crystalline),与本专利的纯无定型固体是不同的。2、溶解度测试对实施例1-7的无定型积雪草酸氨丁三醇盐以及对比样品进行溶解度测定，具体 测定结果见表I。表I溶解度测定结果
权利要求
1.ー种无定型积雪草酸氨丁三醇盐。
2.如权利要求I所述的无定型积雪草酸氨丁三醇盐，其特征在于所述的无定型积雪草酸氨丁三醇盐由下述方法制得步骤(I)将积雪草酸溶解于有机溶剂中；步骤(2)与氨丁三醇混合；步骤(3)搅拌并进行成盐反应，除去所述有机溶剂，即可。
3.如权利要求2所述的无定型积雪草酸氨丁三醇盐，其特征在于所述积雪草酸与所述氨丁三醇的摩尔比为0.8 I I : 1.5。
4.如权利要求2或3所述的无定型积雪草酸氨丁三醇盐，其特征在干步骤(I)中，所述的有机溶剂为醇类溶剂，较佳地为碳原子数1-5的饱和一元醇和碳原子数7-8的芳香醇中的ー种或多种，更佳地为甲醇、无水こ醇、异丙醇、正丁醇、正戊醇、苯甲醇和正丙醇中的ー种或多种。
5.如权利要求2所述的无定型积雪草酸氨丁三醇盐，其特征在干步骤(I)中，所述的溶解在加热条件下进行，所述的加热温度较佳地为所述有机溶剂的回流温度。
6.如权利要求2 5中任ー项所述的无定型积雪草酸氨丁三醇盐，其特征在于步骤(2)中所述混合的温度为50 100°C。
7.如权利要求2所述的无定型积雪草酸氨丁三醇盐，其特征在干步骤(3)中，所述成盐反应的反应温度为50 100°C ;所述成盐反应的反应时间为O. 5 9小时；所述的除去有机溶剂的方法为在O. 05 O. IMP的压カ条件下蒸发，所述的蒸发温度较佳地为50 100。。。
8.—种如权利要求I所述的无定型积雪草酸氨丁三醇盐的制备方法，其包括下述步骤(1)将积雪草酸溶解于有机溶剂中；(2)与氨丁三醇混合；(3)搅拌并进行成盐反应，去除所述有机溶剂，即可。
9.如权利要求8所述的无定型积雪草酸氨丁三醇盐的制备方法，其特征在于步骤(I)中所述的有机溶剂同权利要求4所述；和/或，步骤(2)中所述混合的温度同权利要求6所述。
10.如权利要求8或9所述的无定型积雪草酸氨丁三醇盐的制备方法，其特征在于所述积雪草酸与所述氨丁三醇的摩尔比同权利要求3所述；和/或，所述的溶解条件同权利要求5所述；和/或，所述成盐反应的反应温度和反应时间同权利要求7所述；和/或，所述除去有机溶剂的方法同权利要求7所述。
全文摘要
本发明公开了一种无定型积雪草酸氨丁三醇盐及其制备方法。该方法包括下述步骤(1)将积雪草酸溶解于有机溶剂中；(2)与氨丁三醇混合；(3)搅拌并进行成盐反应，除去所述有机溶剂。本发明另辟蹊径地找到一种能够以简单、有效的方法制备无定型积雪草酸氨丁三醇盐的方法，由此得到的积雪草酸氨丁三醇盐的水溶性以及生物利用度相比现有技术有大幅提高，拓宽了该盐的应用范围，具有广泛的应用前景。
文档编号C07C213/08GK102690314SQ20111006986
公开日2012年9月26日 申请日期2011年3月22日 优先权日2011年3月22日
发明者任国宾, 刘全海, 刘珉宇, 刘 英, 吴学军, 孙海燕, 张瑱, 徐智儒, 李春刚, 秦燕, 肖璘, 蔡立, 谭相端, 邓轶方, 金立玲, 陈仁海, 陈金瑶, 黄晓玲 申请人:上海医药工业研究院, 黑龙江红豆杉药业有限责任公司