专利名称：一种羟基积雪草苷酸水解制备羟基积雪草酸的方法
技术领域：
本发明涉及一种羟基积雪草苷酸水解制备羟基积雪草酸的方法。
背景技术：
积雪草Ce"W/a咖'加^ (L. ) Urban为伞形科积雪草属植物，在许多国 家和地区传统医药领域中的应用有悠久的历史，我国中医中药对积雪草的内服 和外用已有两千年的历史。积雪草味苦、辛，性寒，归肝、脾、肾、胃经。古 药典记载主要用于治疗湿热黄疸、中暑腹泻、砂淋血淋、痈肿疮毒、跌打损伤 等病症。现代药理学研究和应用表明，积雪草可用于治疗抑郁症、皮肤创伤、 胃溃疡、传染性肝炎、皮肤病和流行性脑脊髓膜炎等。
积雪草的药理作用同它的化学成分是密不可分的。积雪草的化学成分十分 复杂，其主要成分有三萜类、多炔烯烃类、黄酮类和挥发油类等。此外，积雪 草中还含有氯原酸、内消旋肌醇、黄酮醇、脂肪酸、天胡荽碱、甾醇、蜡、叶 绿素、烃类、木脂素类、糖、鞣质和多元酚类等成分。积雪草的化学成分中， 三砲类皂苷及其皂苷元是研究的最早、生物学活性研究较深入的一大类组分， 其中羟基积雪草苷、羟基积雪草酸是其重要的活性成分。
羟基积雪草苷 (Madecassoside， 又称 0-6-Deoxy-alpha-L-mannopyranosyl-( 1.4)-0-beta-D-glucopyranosyl-( 1.6)-beta-D-gl ucopyranosyl (2alpha,3beta,4alpha，6beta)-2,3,6,23- tetrahydroxyurs-12-en-28-oate， CASNo.:34540-22-2)，白色针状结晶，分子式为C48H7802o，分子量为975.12， 口感微苦，熔点220 223"C，羟基积雪草苷在水中极微溶解，溶于乙醇和吡啶。 羟基积雪草酸(Madecassic acid ，又名 Brahmic acid; 8， 10， 11 -trihydroxy-9-(hydroxymethyl)-1,2，6a，6b，9， 12a-hexamethyl-2,3，4，5，6，6a，7,8，8 a， 10,11,12,13,14b-tetradecahydro-1 H-picene-4a-carboxylic acid ， CAS No.:18449-41-7)是白色针状结晶，无臭，味苦，分子式为C3()H4806，分子量为 504.70，熔点265 268匸，羟基积雪草酸不溶于水，溶于乙醇。羟基积雪草苷和 羟基积雪草酸结构上属于乌苏烷型的五环三萜类，其结构式分别如下<formula>formula see original document page 4</formula>
基积雪草苷的结构式
羟基积雪草酸的结构式
研究表明，羟基积雪草酸具有抗抑郁、抗菌和抗氧化等功效，并对高血压 有一定的治疗作用。而且，从羟基积雪草酸出发，通过半合成可以制备出一系 列羟基积雪草酸衍生物，如专利CN1347398所述，获得了部分羟基积雪草酸E 环17位羧基上的羟基积雪草酸盐的衍生物，发现这些产品的抗抑郁效果不同程 度的增加。另外，这些衍生物还可用于治疗红斑、烧伤、皮肤营养疾病等的药 物组合物和治疗发炎的化妆品组合物，从而克服了羟基积雪草苷制剂稳定性不 足的缺点，有效地提高了羟基积雪草酸的生物利用度，为积雪草相关新药的开 发提供了广阔的前景。因此，羟基积雪草酸的制备对更好地利用积雪草资源具 有重要的意义。
目前，羟基积雪草酸制备方法主要是从积雪草原草中直接提取，经过繁琐 的萃取、层析、结晶等分离纯化过程而获得，较为费时费力。资料表明，积雪 草中的羟基积雪草酸含量明显低于羟基积雪草苷的含量，从积雪草中直接获得 的羟基积雪草酸的量相对较少；此外羟基积雪草苷较易水解，因此从羟基积雪 草苷出发进行水解而获得羟基积雪草酸是一种有效的途径。
本发明拟在无机酸的水溶液中水解羟基积雪草苷结合结晶工艺制备羟基积 雪草酸。本发明羟基积雪草酸产品收率和纯度高，产品可用作原料药或羟基积
雪草酸衍生物的制备；同时该方法工艺过程简单、所需投资少、易于实现工业 化。
发明内容
本发明的目的是克服现有技术的不足，提供一种羟基积雪草苷酸水解制备 羟基积雪草酸的方法。 方法的步骤如下-
1)在有机溶剂I、水和无机酸的混合溶液中加入羟基积雪草苷原料，在 45 8(TC下水解l 24h;2) 水解液减压浓縮除去有机溶剂I，沉淀后过滤，得沉淀物；
3) 沉淀物晾干后加入有机溶剂n溶解、过滤，滤液加入水结晶，经过滤后 得结晶物，结晶物再经真空干燥后得羟基积雪草酸产品。
其中步骤1)中的有机溶剂I为甲醇或乙醇，有机溶剂I、水和无机酸的混合 溶液中有机溶剂I的体积百分比为10 90%;步骤l)中的无机酸为盐酸或硫酸， 有机溶剂I、水和无机酸的混合溶液中无机酸的浓度为0.1~2.0 N;步骤l)中的 水解温度为45 80°C，其中较佳温度为55~78°C;步骤l)中的水解时间为l~24h， 其中较佳水解时间为2 15h;步骤3)中的有机溶剂II为甲醇或乙醇，有机溶剂 II的用量为5 30 mL/g沉淀物(经晾干后称量)；步骤3)中的水的用量为有机溶 剂II体积的8 16倍。
本发明步骤l)中有机溶剂I的作用是增加羟基积雪草苷原料的溶解度，羟基 积雪草苷原料加入到有机溶剂I、水和无机酸的混合溶液中宜形成均相溶液，若 有沉淀，需要过滤掉。水解反应和水解液减压浓縮除去有机溶剂I过程中产生沉 淀属于正常现象。
本发明羟基积雪草酸产品收率和纯度高(羟基积雪草酸质量含量^卯％)， 产品可用作原料药或羟基积雪草酸衍生物的制备；同时该方法工艺过程简单、 所需投资少、易于实现工业化。
附图是羟基积雪草苷酸水解制备羟基积雪草酸的工艺流程简图。
具体实施例方式
本发明所使用的羟基积雪草苷原料购自广西昌洲天然药业有限公司，经检 测羟基积雪草苷的质量含量为90.1%。
羟基积雪草苷和羟基积雪草酸含量采用高效液相色谱法(HPLC)测定，采 用外标法定量。采用AgilentllOO液相色谱分析系统，分析条件如下EclipseXDB —C18反相柱(04.6mm x 250mm， 5pm, Agilent);采用梯度洗脱，流速0.6 mL/min; 柱温为35'C;检测波长210mn。
表1 HPLC法测定羟基积雪草苷和羟基积雪草酸的流动相梯度 时间(min)乙腈 水 醋酸水溶液(0.3%)
010855
385535
455535
5510855以下用实施例对本发明的工艺方法作进一步的说明。本发明的保护范围不 受实施例的限制，本发明的保护范围由权利要求书决定。 实施例中收率的计算公式如下
收率-羟基积雪草酸产品的量x产品中羟基积雪草酸的质量含量/羟基积雪草 酸产品的理论产量
羟基积雪草酸产品的理论产量二羟基积雪草苷原料的量x羟基积雪草苷的
质量含量x504.7/975.12
实施例1
在1 L带搅拌和水冷凝管的三口烧瓶中加入甲醇、水和硫酸的混合溶液500 mL，其中甲醇的体积百分比为10。％，硫酸的当量浓度为O.l N;三口烧瓶放入 65'C的恒温水浴中，开搅拌和冷凝水，加入10g羟基积雪草苷原料，水解24h; 水解液减压浓縮除去甲醇，沉淀后过滤，得沉淀物，沉淀物晾千后称重得4.7g; 收集晾干后的沉淀物加入23.5mL甲醇溶解、过滤，滤液加入423mL水结晶， 经过滤后得结晶物，结晶物再经真空干燥后得3.3g羟基积雪草酸产品，产品经 HPLC分析羟基积雪草酸的质量含量85.9%，收率60.8%。 实施例2
在1 L带搅拌和水冷凝管的三口烧瓶中加入甲醇、水和盐酸的混合溶液500 mL，其中甲醇的体积百分比为20%，盐酸的当量浓度为0.5 N;三口烧瓶放入 65'C的恒温水浴中，开搅拌和冷凝水，加入20g羟基积雪草苷原料，水解10h; 水解液减压浓缩除去甲醇，沉淀后过滤，得沉淀物，沉淀物晾干后称重得9.3 g; 收集晾干后的沉淀物加入93mL乙醇溶解、过滤，滤液加入1488 mL水结晶， 经过滤后得结晶物，结晶物再经真空干燥后得6.7g羟基积雪草酸产品，产品经 HPLC分析羟基积雪草酸的质量含量90.6%，收率65.1%。 实施例3
在1 L带搅拌和水冷凝管的三口烧瓶中加入甲醇、水和硫酸的混合溶液500 mL，其中甲醇的体积百分比为30%，硫酸的当量浓度为1.0 N;三口烧瓶放入 60。C的恒温水浴中，开搅拌和冷凝水，加入30g羟基积雪草苷原料，水解8h; 水解液减压浓縮除去甲醇，沉淀后过滤，得沉淀物，沉淀物晾干后称重得14.0 g; 收集晾干后的沉淀物加入210mL乙醇溶解、过滤，滤液加入2940mL水结晶， 经过滤后得结晶物，结晶物再经真空干燥后得9.9g羟基积雪草酸产品，产品经 HPLC分析羟基积雪草酸的质量含量91.0%，收率64.4%。 实施例4
6在1 L带搅拌和水冷凝管的三口烧瓶中加入甲醇、水和盐酸的混合溶液500 mL，其中甲醇的体积百分比为40%，盐酸的当量浓度为1.5 N;三口烧瓶放入 6(TC的恒温水浴中，开搅拌和冷凝水，加入40g羟基积雪草苷原料，水解6h; 水解液减压浓縮除去甲醇，沉淀后过滤，得沉淀物，沉淀物晾干后称重得18.6 g; 收集晾干后的沉淀物加入372mL甲醇溶解、过滤，滤液加入4464mL水结晶， 经过滤后得结晶物，结晶物再经真空干燥后得13.0 g羟基积雪草酸产品，产品 经HPLC分析羟基积雪草酸的质量含量91.2%，收率63.6%。 实施例5
在1 L带搅拌和水冷凝管的三口烧瓶中加入甲醇、水和硫酸的混合溶液500 mL，其中甲醇的体积百分比为50%，硫酸的当量浓度为2.0 N;三口烧瓶放入 55'C的恒温水浴中，开搅拌和冷凝水，加入50g羟基积雪草苷原料，水解9h; 水解液减压浓缩除去甲醇，沉淀后过滤，得沉淀物，沉淀物晾干后称重得23.2g; 收集晾干后的沉淀物加入580mL甲醇溶解、过滤，滤液加入5800mL水结晶， 经过滤后得结晶物，结晶物再经真空干燥后得15.9 g羟基积雪草酸产品，产品 经HPLC分析羟基积雪草酸的质量含量90.2。/。，收率61.5%。 实施例6
在1 L带搅拌和水冷凝管的三口烧瓶中加入甲醇、水和盐酸的混合溶液500 mL，其中甲醇的体积百分比为60%，盐酸的当量浓度为2.0 N;三口烧瓶放入 55"C的恒温水浴中，开搅拌和冷凝水，加入20g羟基积雪草苷原料，水解12h; 水解液减压浓縮除去甲醇，沉淀后过滤，得沉淀物，沉淀物晾干后称重得9.3 g; 收集晾干后的沉淀物加入279mL乙醇溶解、过滤，滤液加入2232mL水结晶， 经过滤后得结晶物，结晶物再经真空干燥后得6.2§羟基积雪草酸产品，产品经 HPLC分析羟基积雪草酸的质量含量90.5%,收率60.2%。 实施例7
在1 L带搅拌和水冷凝管的三口烧瓶中加入甲醇、水和硫酸的混合溶液500 mL，其中甲醇的体积百分比为70%，硫酸的当量浓度为1.6 N;三口烧瓶放入 5(TC的恒温水浴中，开搅拌和冷凝水，加入30g羟基积雪草苷原料，水解18h; 水解液减压浓縮除去甲醇，沉淀后过滤，得沉淀物，沉淀物晾干后称重得14.2g; 收集晾干后的沉淀物加入142mL乙醇溶解、过滤，滤液加入2272mL水结晶， 经过滤后得结晶物，结晶物再经真空干燥后得10.2 g羟基积雪草酸产品，产品 经HPLC分析羟基积雪草酸的质量含量90.3%，收率65.8%。 实施例8在1 L带搅拌和水冷凝管的三口烧瓶中加入甲醇、水和盐酸的混合溶液500 mL，其中甲醇的体积百分比为80%，盐酸的当量浓度为1.2 N;三口烧瓶放入 5(TC的恒温水浴中，开搅拌和冷凝水，加入40g羟基积雪草苷原料，水解20h; 水解液减压浓縮除去甲醇，沉淀后过滤，得沉淀物，沉淀物晾干后称重得18.9 g; 收集晾干后的沉淀物加入283.5 mL甲醇溶解、过滤，滤液加入3969 mL水结晶， 经过滤后得结晶物，结晶物再经真空干燥后得13.2 g羟基积雪草酸产品，产品 经HPLC分析羟基积雪草酸的质量含量90.1%，收率63.8%。 实施例9
在1 L带搅拌和水冷凝管的三口烧瓶中加入甲醇、水和硫酸的混合溶液500 mL，其中甲醇的体积百分比为90%，硫酸的当量浓度为0.8 N;三口烧瓶放入 45'C的恒温水浴中，开搅拌和冷凝水，加入20g羟基积雪草苷原料，水解24h; 水解液减压浓縮除去甲醇，沉淀后过滤，得沉淀物，沉淀物晾干后称重得9.6 g; 收集晾干后的沉淀物加入192mL甲醇溶解、过滤，滤液加入2304mL水结晶， 经过滤后得结晶物，结晶物再经真空干燥后得7.0g羟基积雪草酸产品，产品经 HPLC分析羟基积雪草酸的质量含量82.4%，收率61.8%。 实施例10
在1 L带搅拌和水冷凝管的三口烧瓶中加入甲醇、水和硫酸的混合溶液500 mL，其中甲醇的体积百分比为20%，硫酸的当量浓度为0.6 N;三口烧瓶放入 65"的恒温水浴中，开搅拌和冷凝水，加入30g羟基积雪草苷原料，水解8h; 水解液减压浓缩除去甲醇，沉淀后过滤，得沉淀物，沉淀物晾干后称重得13.9 g; 收集晾干后的沉淀物加入347.5 mL乙醇溶解、过滤，滤液加入3475 mL水结晶， 经过滤后得结晶物，结晶物再经真空干燥后得9.2g羟基积雪草酸产品，产品经 HPLC分析羟基积雪草酸的质量含量91.2%，收率60.0%。 实施例11
在1 L带搅拌和水冷凝管的三口烧瓶中加入甲醇、水和硫酸的混合溶液500 mL，其中甲醇的体积百分比为40%，硫酸的当量浓度为0.2 N;三口烧瓶放入 65'C的恒温水浴中，开搅拌和冷凝水，加入40g羟基积雪草苷原料，水解9h; 水解液减压浓縮除去甲醇，沉淀后过滤，得沉淀物，沉淀物晾干后称重得18.5 g; 收集晾干后的沉淀物加入185 mL乙醇溶解、过滤，滤液加入2960 mL水结晶， 经过滤后得结晶物，结晶物再经真空干燥后得13.5 g羟基积雪草酸产品，产品 经HPLC分析羟基积雪草酸的质量含量90.9%,收率65.8%。 实施例12在1 L带搅拌和水冷凝管的三口烧瓶中加入甲醇、水和硫酸的混合溶液500 mL，其中甲醇的体积百分比为60%，硫酸的当量浓度为0.4 N;三口烧瓶放入 6(TC的恒温水浴中，开搅拌和冷凝水，加入25g羟基积雪草苷原料，水解10h; 水解液减压浓縮除去甲醇，沉淀后过滤，得沉淀物，沉淀物晾干后称重得11.4 g; 收集晾干后的沉淀物加入171 mL甲醇溶解、过滤，滤液加入2394 mL水结晶， 经过滤后得结晶物，结晶物再经真空干燥后得8.3g羟基积雪草酸产品，产品经 HPLC分析羟基积雪草酸的质量含量卯.7%，收率64.6%。 实施例13
在1 L带搅拌和水冷凝管的三口烧瓶中加入甲醇、水和硫酸的混合溶液500 mL，其中甲醇的体积百分比为80%，硫酸的当量浓度为1.0 N;三口烧瓶放入 6(TC的恒温水浴中，开搅拌和冷凝水，加入35g羟基积雪草苷原料，水解9h; 水解液减压浓縮除去甲醇，沉淀后过滤，得沉淀物，沉淀物晾干后称重得16.1 g; 收集晾干后的沉淀物加入322mL甲醇溶解、过滤，滤液加入3864mL水结晶， 经过滤后得结晶物，结晶物再经真空干燥后得11.4 g羟基积雪草酸产品，产品 经HPLC分析羟基积雪草酸的质量含量91.3%，收率63.8%。 实施例14
在1 L带搅拌和水冷凝管的三口烧瓶中加入乙醇、水和硫酸的混合溶液500 mL，其中乙醇的体积百分比为10%，硫酸的当量浓度为O.l N;三口烧瓶放入 8(TC的恒温水浴中，开搅拌和冷凝水，加入10g羟基积雪草苷原料，水解14h; 水解液减压浓縮除去乙醇，沉淀后过滤，得沉淀物，沉淀物晾干后称重得4.8 g; 收集晾干后的沉淀物加入24mL乙醇溶解、过滤，滤液加入432mL水结晶，经 过滤后得结晶物，结晶物再经真空干燥后得3.5 g羟基积雪草酸产品，产品经 HPLC分析羟基积雪草酸的质量含量86.3%，收率64.8%。 实施例15
在1 L带搅拌和水冷凝管的三口烧瓶中加入乙醇、水和盐酸的混合溶液500 mL，其中乙醇的体积百分比为20%，盐酸的当量浓度为0.5 N;三口烧瓶放入 75。C的恒温水浴中，开搅拌和冷凝水，加入20g羟基积雪草苷原料，水解5h; 水解液减压浓縮除去乙醇，沉淀后过滤，得沉淀物，沉淀物晾干后称重得9.1g; 收集晾干后的沉淀物加入91 mL乙醇溶解、过滤，滤液加入1456 mL水结晶， 经过滤后得结晶物，结晶物再经真空干燥后得6.7g羟基积雪草酸产品，产品经 HPLC分析羟基积雪草酸的质量含量90.7%，收率65.2%。 实施例16
9在1 L带搅拌和水冷凝管的三口烧瓶中加入乙醇、水和硫酸的混合溶液500 mL，其中乙醇的体积百分比为30%，硫酸的当量浓度为1.0 N;三口烧瓶放入 7(TC的恒温水浴中，开搅拌和冷凝水，加入30 g羟基积雪草苷原料，水解4h; 水解液减压浓縮除去乙醇，沉淀后过滤，得沉淀物，沉淀物晾干后称重得13.8 g; 收集晾干后的沉淀物加入207mL甲醇溶解、过滤，滤液加入2898mL水结晶， 经过滤后得结晶物，结晶物再经真空干燥后得9.9g羟基积雪草酸产品，产品经 HPLC分析羟基积雪草酸的质量含量91.1%，收率64.5%。 实施例17
在1 L带搅拌和水冷凝管的三口烧瓶中加入乙醇、水和盐酸的混合溶液500 mL，其中乙醇的体积百分比为40%，盐酸的当量浓度为1.5 N;三口烧瓶放入 65'C的恒温水浴中，开搅拌和冷凝水，加入40g羟基积雪草苷原料，水解5h; 水解液减压浓縮除去乙醇，沉淀后过滤，得沉淀物，沉淀物晾干后称重得18.5 g; 收集晾干后的沉淀物加入370mL甲醇溶解、过滤，滤液加入4440mL水结晶， 经过滤后得结晶物，结晶物再经真空干燥后得12.9 g羟基积雪草酸产品，产品 经HPLC分析羟基积雪草酸的质量含量91.4%，收率63.2%。 实施例18
在1 L带搅拌和水冷凝管的三口烧瓶中加入乙醇、水和硫酸的混合溶液500 mL，其中乙醇的体积百分比为50%，硫酸的当量浓度为2.0 N;三口烧瓶放入 65"C的恒温水浴中，开搅拌和冷凝水，加入50g羟基积雪草苷原料，水解5h; 水解液减压浓縮除去乙醇，沉淀后过滤，得沉淀物，沉淀物晾干后称重得23.0 g; 收集晾干后的沉淀物加入575 mL乙醇溶解、过滤，滤液加入5750 mL水结晶， 经过滤后得结晶物，结晶物再经真空干燥后得15.4 g羟基积雪草酸产品，产品 经HPLC分析羟基积雪草酸的质量含量90.8%，收率60.0%。 实施例19
在1 L带搅拌和水冷凝管的三口烧瓶中加入乙醇、水和盐酸的混合溶液500 mL，其中乙醇的体积百分比为60%，盐酸的当量浓度为2.0 N;三口烧瓶放入 6(TC的恒温水浴中，开搅拌和冷凝水，加入20g羟基积雪草苷原料，水解7h; 水解液减压浓縮除去乙醇，沉淀后过滤，得沉淀物，沉淀物晾干后称重得9.0 g; 收集晾干后的沉淀物加入270mL乙醇溶解、过滤，滤液加入2160mL水结晶， 经过滤后得结晶物，结晶物再经真空干燥后得6.0g羟基积雪草酸产品，产品经 HPLC分析羟基积雪草酸的质量含量90.2%，收率58.0%。 实施例20在1 L带搅拌和水冷凝管的三口烧瓶中加入乙醇、水和硫酸的混合溶液500 mL，其中乙醇的体积百分比为70%，硫酸的当量浓度为1.6 N;三口烧瓶放入 55'C的恒温水浴中，开搅拌和冷凝水，加入30g羟基积雪草苷原料，水解12h; 水解液减压浓縮除去乙醇，沉淀后过滤，得沉淀物，沉淀物晾干后称重得13.9 g; 收集晾干后的沉淀物加入139mL甲醇溶解、过滤，滤液加入2224mL水结晶， 经过滤后得结晶物，结晶物再经真空干燥后得10.1 g羟基积雪草酸产品，产品 经HPLC分析羟基积雪草酸的质量含量90.4%，收率65.3%。 实施例21
在1 L带搅拌和水冷凝管的三口烧瓶中加入乙醇、水和盐酸的混合溶液500 mL，其中乙醇的体积百分比为80%，盐酸的当量浓度为1.2 N;三口烧瓶放入 5(TC的恒温水浴中，开搅拌和冷凝水，加入40g羟基积雪草苷原料，水解18h; 水解液减压浓縮除去乙醇，沉淀后过滤，得沉淀物，沉淀物晾干后称重得18.7 g; 收集晾干后的沉淀物加入280.5 mL甲醇溶解、过滤，滤液加入3927 mL水结晶， 经过滤后得结晶物，结晶物再经真空干燥后得13.5 g羟基积雪草酸产品，产品 经HPLC分析羟基积雪草酸的质量含量89.7%，收率64.9%。 实施例22
在1 L带搅拌和水冷凝管的三口烧瓶中加入乙醇、水和硫酸的混合溶液500 mL，其中乙醇的体积百分比为90%，硫酸的当量浓度为0.8 N;三口烧瓶放入 45。C的恒温水浴中，开搅拌和冷凝水，加入20g羟基积雪草苷原料，水解24h; 水解液减压浓縮除去乙醇，沉淀后过滤，得沉淀物，沉淀物晾干后称重得9.6 g; 收集晾干后的沉淀物加入192 mL乙醇溶解、过滤，滤液加入2304 raL水结晶， 经过滤后得结晶物，结晶物再经真空干燥后得7.0g羟基积雪草酸产品，产品经 HPLC分析羟基积雪草酸的质量含量84.2%，收率63.2%。 实施例23
在1 L带搅拌和水冷凝管的三口烧瓶中加入乙醇、水和硫酸的混合溶液500 mL，其中乙醇的体积百分比为20%，硫酸的当量浓度为0.6 N;三口烧瓶放入 8(TC的恒温水浴中，开搅拌和冷凝水，加入30g羟基积雪草苷原料，水解3h; 水解液减压浓縮除去乙醇，沉淀后过滤，得沉淀物，沉淀物晾干后称重得13.7 g; 收集晾干后的沉淀物加入342.5 mL乙醇溶解、过滤，滤液加入3425 mL水结晶， 经过滤后得结晶物，结晶物再经真空干燥后得9.4g羟基积雪草酸产品，产品经 HPLC分析羟基积雪草酸的质量含量92.1%，收率61.9%。 实施例24在1 L带搅拌和水冷凝管的三口烧瓶中加入乙醇、水和硫酸的混合溶液500 mL，其中乙醇的体积百分比为40%，硫酸的当量浓度为0.2 N;三口烧瓶放入 7(TC的恒温水浴中，开搅拌和冷凝水，加入40g羟基积雪草苷原料，水解8h; 水解液减压浓缩除去乙醇，沉淀后过滤，得沉淀物，沉淀物晾干后称重得18.5 g; 收集晾干后的沉淀物加入185mL甲醇溶解、过滤，滤液加入2960mL水结晶， 经过滤后得结晶物，结晶物再经真空干燥后得13.2 g羟基积雪草酸产品，产品 经HPLC分析羟基积雪草酸的质量含量91.4%，收率64.7%。 实施例25
在1 L带搅拌和水冷凝管的三口烧瓶中加入乙醇、水和硫酸的混合溶液500 mL，其中乙醇的体积百分比为60%，硫酸的当量浓度为0.4 N;三口烧瓶放入 65"C的恒温水浴中，开搅拌和冷凝水，加入25g羟基积雪草苷原料，水解8h; 水解液减压浓縮除去乙醇，沉淀后过滤，得沉淀物，沉淀物晾干后称重得11.5 g; 收集晾干后的沉淀物加入172.5 mL甲醇溶解、过滤，滤液加入2415 mL水结晶， 经过滤后得结晶物，结晶物再经真空干燥后得7.8g羟基积雪草酸产品，产品经 HPLC分析羟基积雪草酸的质量含量91.6%，收率61.3%。 实施例26
在1 L带搅拌和水冷凝管的三口烧瓶中加入乙醇、水和硫酸的混合溶液500 mL，其中乙醇的体积百分比为80%，硫酸的当量浓度为1.0 N;三口烧瓶放入 55'C的恒温水浴中，开搅拌和冷凝水，加入35g羟基积雪草苷原料，水解14h; 水解液减压浓縮除去乙醇，沉淀后过滤，得沉淀物，沉淀物晾干后称重得16.1 g; 收集晾干后的沉淀物加入322mL乙醇溶解、过滤，滤液加入3864mL水结晶， 经过滤后得结晶物，结晶物再经真空干燥后得10.8 g羟基积雪草酸产品，产品 经HPLC分析羟基积雪草酸的质量含量91.4%，收率60.5%。 实施例27
在1 L带搅拌和水冷凝管的三口烧瓶中加入乙醇、水和硫酸的混合溶液500 mL，其中乙醇的体积百分比为10%，硫酸的当量浓度为2.0 N;三口烧瓶放入 8(TC的恒温水浴中，幵搅拌和冷凝水，加入15g羟基积雪草苷原料，水解lh; 水解液减压浓縮除去乙醇，沉淀后过滤，得沉淀物，沉淀物晾干后称重得6.9 g; 收集晾干后的沉淀物加入172.5 mL甲醇溶解、过滤，滤液加入2415 mL水结晶， 经过滤后得结晶物，结晶物再经真空干燥后得4.3g羟基积雪草酸产品，产品经 HPLC分析羟基积雪草酸的质量含量90.1%，收率55.4%。
1权利要求
1. 一种羟基积雪草苷酸水解制备羟基积雪草酸的方法，其特征在于，方法的步骤如下1)在有机溶剂I、水和无机酸的混合溶液中加入羟基积雪草苷原料，在45～80℃下水解1～24h；2)水解液减压浓缩除去有机溶剂I，沉淀后过滤，得沉淀物；3)沉淀物晾干后加入有机溶剂II溶解、过滤，滤液加入水结晶，经过滤后得结晶物，结晶物再经真空干燥后得羟基积雪草酸产品。
2. 根据权利要求 法，其特征在于步骤l
3. 根据权利要求 法，其特征在于步骤1 积百分比为10 卯％。
4. 根据权利要求 法，其特征在于步骤l
5. 根据权利要求 法，其特征在于步骤 0.1~2.0N。
6. 根据权利要求 法，其特征在于步骤l
7. 根据权利要求 法，其特征在于步骤l
8. 根据权利要求 法，其特征在于步骤3
9. 根据权利要求 法，其特征在于步骤3所述的一种羟基积雪草苷酸水解制备羟基积雪草酸的方 中的有机溶剂I为甲醇或乙醇。所述的一种羟基积雪草苷酸水解制备羟基积雪草酸的方 有机溶剂I、水和无机酸的混合溶液中的有机溶剂I的体所述的一种羟基积雪草苷酸水解制备羟基积雪草酸的方 中的无机酸为盐酸或硫酸。所述的一种羟基积雪草苷酸水解制备羟基积雪草酸的方 )有机溶剂I、水和无机酸的混合溶液中无机酸的浓度为所述的一种羟基积雪草苷酸水解制备羟基积雪草酸的方 中的水解温度为55~78°C。所述的一种羟基积雪草苷酸水解制备羟基积雪草酸的方 中的水解时间为2 15h。所述的一种羟基积雪草苷酸水解制备羟基积雪草酸的方中的有机溶剂n为甲醇或乙醇。所述的一种羟基积雪草苷酸水解制备羟基积雪草酸的方 中有机溶剂II的用量为5 30 mL/g沉淀物。
10.根据权利要求1所述的一种羟基积雪草苷酸水解制备羟基积雪草酸的 方法，其特征在于步骤3)中水的用量为有机溶剂II体积的8 16倍。
全文摘要
本发明公开了一种羟基积雪草苷酸水解制备羟基积雪草酸的方法。方法的步骤如下1)在有机溶剂I、水和无机酸的混合溶液中加入羟基积雪草苷原料，在45～80℃下水解1～24h；2)水解液减压浓缩除去有机溶剂I，沉淀后过滤，得沉淀物；3)沉淀物晾干后加入有机溶剂II溶解、过滤，滤液加入水结晶，经过滤后得结晶物，结晶物再经真空干燥后得羟基积雪草酸产品。本发明羟基积雪草酸产品收率和纯度高，产品可用作原料药或羟基积雪草酸衍生物的制备；同时该方法工艺过程简单、所需投资少、易于实现工业化。
文档编号C07J63/00GK101456893SQ20081016421
公开日2009年6月17日 申请日期2008年12月31日 优先权日2008年12月31日
发明者吕秀阳, 音 李, 贾广韬 申请人:浙江大学