治疗心脑血管疾病的中药制剂及其制备方法

专利名称：治疗心脑血管疾病的中药制剂及其制备方法
技术领域：
本发明是一种治疗心脑血管疾病的中药制剂及其制备方法，属于中药的技术领域。
背景技术：
心脑血管疾病如冠心病、脑血栓、高血压、脑梗塞等均是当今世界上最常见和危害最大的疾病之一，还可引发心、脑、肾等器官的损伤，引起如脑卒中、心功能衰竭、肾功能衰竭等疾病，严重威胁人类的健康和生命，据报告，近年来的发病率有逐年增高趋势，而且中、青年患者不断增加。为了达到防治目的，许多发明人及药品企业做了大量的研究工作，也提供了一些治疗的产品；如专利申请号为02153750，名称为“一种灯盏细辛复方药剂及其医药用途”，在这份申请中使用了五味子，它存在的问题是五味子油能引起呼吸系统损害对咽喉、支气管、肺产生损害，表现为咳嗽、胸痛、发绀、呼吸困难、声带水肿、支气管痉挛、喘息、窒息、呼吸衰竭等。鉴于这种情况，寻找一种药材配伍简单、治疗效果理想，没有毒副作用，制备工艺合理有效的治疗药物制剂以满足市场需要成了人们急需解决的事情。

发明内容
本发明的目的在于提供一种治疗心脑血管疾病的中药制剂及其制备方法；本发明针对现有技术，根据心脑血管疾病如冠心病、脑血栓、高血压、脑梗塞等均因血管窄缩、血流量减少等原因致使供血不足引发疾病的原理，选用人参和灯盏细辛作为本发明的组方；人参具有大补元气，复脉固脱，补脾益肺、生津、安神之功效，药理研究表明人参可提高机体免疫力，增强抗病力，调节人体胆固醇代谢，抑制高胆固醇血证的发生，此外，还可加强心脏收缩力，兴奋人的神经系统功能，刺激造血机能等。灯盏细辛活血化瘀，通经活络；药理研究表明具有舒张血管、改善微循环、提高心脑供血流量功能；可调节血脂，抑制血小板及红细胞聚集，降低血液粘稠度，促进纤溶活性，改善血液流变性；而且还可清除氧自由基、抑制组胺介质的形成或释放。因此采用人参和灯盏细辛配伍做成制剂，活血化淤、通脉舒络、改善血循环和代谢作用。例如冠心病是冠状动脉粥样硬化导致心肌缺血，缺氧而引起心脏病，两药合用，可起到改善心肌代谢作用、增加冠状动脉血流，改善心肌的血供以缓解心绞痛的作用。本发明对于治疗心脑血管疾病如冠心病、心绞痛、心律失常、脑血栓、高血脂等有较好的疗效。而且本发明为纯中药制剂，其不良反应小、可供病人长期使用。
本发明是这样构成的按照重量组分计算，它由人参1～99重量份或者是相应重量分经提取后得到的人参提取物，与灯盏细辛99～1重量份或者是相应重量分经提取后得到的灯盏细辛提取物制作成注射剂、包括注射液、粉针、冻干粉针，片剂、分散片剂、胶囊剂、软胶囊剂、微丸剂、颗粒剂、丸剂、散剂、滴丸剂、缓释制剂、控释制剂、口服液体制剂、凝胶剂、煎膏剂、浸膏剂和膜剂。准确的说，它由人参20～80重量份或者是相应重量分经提取后得到的人参提取物，与灯盏细辛80～20重量份或者是相应重量分经提取后得到的灯盏细辛提取物制作而成。优选处方为，它由人参30份或者是相应重量分经提取后得到的人参提取物，与灯盏细辛70份或者是相应重量分经提取后得到的灯盏细辛提取物制作而成。本发明所述的优选制剂为注射剂、包括注射液、粉针、冻干粉针，片剂、胶囊剂、颗粒剂、滴丸剂、凝胶剂、分散片剂、软胶囊剂、微丸剂。
本发明的制备方法是取人参适量，粉碎，乙醇回流，收集提取液，滤过，减压浓缩，减压回收乙醇，再精制、浓缩，干燥后粉碎，即得人参提取物；取灯盏细辛，粉碎，乙醇回流，收集提取液，回收乙醇，再精制、浓缩，干燥后再与人参提取物混合均匀，然后分别制成不同的制剂。准确的说取人参适量，粉碎，30～95％乙醇回流提取1～5次，每次1～5小时，收集提取液，滤过，减压浓缩，减压回收乙醇，再精制、浓缩，干燥后粉碎，即得人参提取物；取灯盏细辛，粉碎，20～95％乙醇回流提取1～5次，每次1～5小时，收集提取液，回收乙醇，再精制、浓缩，干燥后再与人参提取物混合均匀，然后分别制成不同的制剂。
本发明所述制剂的注射剂这样制备取人参适量，粉碎，70％乙醇回流提取3次，每次2小时，收集提取液，滤过，减压浓缩，减压回收乙醇，再用大孔吸附树脂精制，用60％乙醇洗脱，收集流出液至无色，减压回收乙醇，浓缩、干燥、粉碎，即得人参提取物；取灯盏细辛，粉碎，50％乙醇回流提取2次，每次3小时，收集提取液，回收乙醇，再用乙酸乙酯萃取，萃取液浓缩，干燥后再与人参提取物混合均匀，加注射用水溶解，用10％氢氧化钠溶液调节pH值至6.0～6.5，加注射用水及0.1％针用活性炭，混合溶液加热煮沸，滤过，加入葡萄糖(10mg/ml)并使之溶解；加无菌注射用水至全量，真空冷冻干燥或无菌过滤或喷雾干燥或在有机溶媒中重结晶，分装，密封即得。
本发明所述制剂的注射剂这样制备取人参适量，粉碎，70％乙醇回流提取3次，每次2小时，收集提取液，滤过，减压浓缩，减压回收乙醇，再用大孔吸附树脂精制，用60％乙醇洗脱，收集流出液至无色，减压回收乙醇，浓缩、干燥、粉碎，即得人参提取物；取灯盏细辛，粉碎，50％乙醇回流提取2次，每次3小时，收集提取液，回收乙醇，再用乙酸乙酯萃取，萃取液浓缩，干燥后再与人参提取物混合均匀，加注射用水溶解，用10％氢氧化钠溶液调节pH值至6.0～6.5，加注射用水及0.1％针用活性炭，混合溶液加热煮沸，滤过，加入适量注射用氯化钠并使之溶解；再加入注射用水至一定体积，滤过、灌装、灭菌，即得。
本发明所述制剂的分散片剂这样制备取人参适量，粉碎，70％乙醇回流提取3次，每次2小时，收集提取液，滤过，减压浓缩，减压回收乙醇，再用大孔吸附树脂精制，用60％7醇洗脱，收集流出液至无色，减压回收乙醇，浓缩、干燥、粉碎，即得人参提取物；取灯盏细辛，粉碎，50％乙醇回流提取2次，每次3小时，收集提取液，回收乙醇，再用乙酸乙酯萃取，萃取液浓缩，干燥后再与人参提取物混合均匀，加入6％CMS-Na、1.0％SDS，混匀，95％乙醇湿润，制粒，干燥，整粒，加入2.0％CMS-Na，混匀，压片，即得(CMS-Na即羧甲基淀粉钠，SDS即十二烷基硫酸钠)。
本发明所述制剂的软胶囊剂这样制备取人参适量，粉碎，70％乙醇回流提取3次，每次2小时，收集提取液，滤过，减压浓缩，减压回收乙醇，再用大孔吸附树脂精制，用60％乙醇洗脱，收集流出液至无色，减压回收乙醇，浓缩、干燥、粉碎，即得人参提取物；取灯盏细辛，粉碎，50％乙醇回流提取2次，每次3小时，收集提取液，回收乙醇，再用乙酸乙酯萃取，萃取液浓缩，干燥后再与人参提取物混合均匀，浸膏粉与三酸甘油酯以1∶45混合均匀成药液，囊壳处方为明胶∶甘油∶水＝10∶3∶13，制丸，即得。
本发明所述制剂的微丸剂这样制备取人参适量，粉碎，70％乙醇回流提取3次，每次2小时，收集提取液，滤过，减压浓缩，减压回收乙醇，再用大孔吸附树脂精制，用60％乙醇洗脱，收集流出液至无色，减压回收乙醇，浓缩、干燥、粉碎，即得人参提取物；取灯盏细辛，粉碎，50％乙醇回流提取2次，每次3小时，收集提取液，回收乙醇，再用乙酸乙酯萃取，萃取液浓缩，干燥后再与人参提取物混合均匀，加入23.3％淀粉、3.0％预胶化淀粉、15.0％微晶纤维素、1.2％硬脂酸镁，加入搅拌制粒机中，加入粘合剂2％HPMC溶液，制粒，干燥，即得。
本发明所述制剂的颗粒剂这样制备取人参适量，粉碎，70％乙醇回流提取3次，每次2小时，收集提取液，滤过，减压浓缩，减压回收乙醇，再用大孔吸附树脂精制，用60％乙醇洗脱，收集流出液至无色，减压回收乙醇，浓缩、干燥、粉碎，即得人参提取物；取灯盏细辛，粉碎，50％乙醇回流提取2次，每次3小时，收集提取液，回收乙醇，再用乙酸乙酯萃取，萃取液浓缩，干燥后再与人参提取物混合均匀，加入5％乳糖，加乙醇湿润后制粒，制成颗粒，包薄膜衣，包衣温度50℃，羟丙甲基纤维素用70％乙醇溶解，即得。
本发明所述制剂中的片剂这样制备取人参适量，粉碎，70％乙醇回流提取3次，每次2小时，收集提取液，滤过，减压浓缩，减压回收乙醇，再用大孔吸附树脂精制，用60％乙醇洗脱，收集流出液至无色，减压回收乙醇，浓缩、干燥、粉碎，即得人参提取物；取灯盏细辛，粉碎，50％乙醇回流提取2次，每次3小时，收集提取液，回收乙醇，再用乙酸乙酯萃取，萃取液浓缩，干燥后再与人参提取物混合均匀，加入3％低取代羟丙基纤维素，加乙醇湿润后制粒，干燥，压片，包薄膜衣，其中包衣液的制备是6％羟丙甲基纤维素乙醇液16.5kg，吐温-80 0.38kg，聚乙二醇乙醇液0.48kg，滑石粉0.65kg，乙醇30kg，即得。
与现有技术相比，本发明使用的人参具有大补元气，复脉固脱，补脾益肺、生津、安神之功效，药理研究表明人参可提高机体免疫力，增强抗病力，调节人体胆固醇代谢，抑制高胆固醇血证的发生，此外，还可加强心脏收缩力，兴奋人的神经系统功能，刺激造血机能等。灯盏细辛活血化瘀，通经活络；药理研究表明具有舒张血管、改善微循环、提高心脑供血流量功能；可调节血脂，抑制血小板及红细胞聚集，降低血液粘稠度，促进纤溶活性，改善血液流变性；而且还可清除氧自由基、抑制组胺介质的形成或释放。因此采用人参和灯盏细辛配伍做成制剂，活血化淤、通脉舒络、改善血循环和代谢作用。例如冠心病是冠状动脉粥样硬化导致心肌缺血，缺氧而引起心脏病，两药合用，可起到改善心肌代谢作用、增加冠状动脉血流，改善心肌的血供以缓解心绞痛的作用。本发明对于治疗心脑血管疾病如冠心病、心绞痛、心律失常、脑血栓、高血脂等有较好的疗效。而且本发明没有选用五味子一类的药材，其不良反应小、可供病人长期使用。本发明制剂还可用于糖尿病、肝肾综合症等疾病的治疗、具有抗肿瘤及增强免疫等功效。
本申请人在研制过程中发现本产品的中药浸膏颗粒的极易吸潮，软化、结块，同时药物苦味极大；本申请人通过大量实验后，对颗粒进行薄膜包衣，薄膜衣对水蒸汽、光线有一定的隔离能力，颗粒在包薄膜衣的过程中不发生粘连，成膜后不吸湿变软，使得制成的片剂、颗粒剂、胶囊剂性能良好。而且本申请人通过实验确定了注射剂适宜的PH值，保证了人参有效成分皂苷的稳定，而且本发明提供了多种制剂的详细制作工艺，可以直接用于指导实际生产。申请人进行了一系列实验，可以证明本发明提供的药物具有有效的效果；实验例1提取工艺筛选现代药理研究证明人参皂苷、灯盏黄酮是人参、灯盏细辛的标志成分和活性成分，是本产品的重要起效成分之一，提取工艺直接影响产品的疗效和质量。
①人参提取工艺筛选水煎法取人参，8倍量水浸泡12h，100℃煎煮3次，3次时间分别为2h、2h、1h。合并提取液浓缩至一定体积。将浓缩液分成3份，1/3用正丁醇萃取法纯化后进行含量测定，1/3用大孔树脂纯化后进行含量测定，另1/3进行浸膏量测定。
温浸法取人参，8倍量水浸泡12h，60℃水浴温浸3次，3次时间分别为2h、2h、1h。提取后，减压抽滤。将滤液分成3份，1/3用正丁醇萃取法纯化后进行含量测定，1/3用大孔树脂纯化后进行含量测定，另1/3进行浸膏量测定。
乙醇回流提取法取人参，用70％的乙醇回流提取3次，每次2h，将提取液减压回收至干，用水溶解。将水溶液分成3份，1/3用正丁醇萃取法纯化后进行含量测定，1/3用大孔树脂纯化后进行含量测定，另1/3进行浸膏量测定。
微波提取法取人参，放入三角瓶中，分别用50％的乙醇60ml、50ml、40ml于微波炉中低火提取8分(中火，中高火，高火易沸腾溢出三角瓶)，用抽滤漏斗过滤，合并滤液，回收乙醇蒸干，用水溶解，将水溶液分成3份，1/3用正丁醇萃取法纯化后进行含量测定，1/3用大孔树脂纯化后进行含量测定，另1/3进行浸膏量测定。
超声波提取法取人参，8倍量水浸泡12h，放入超声波中提取，设定提取时间为20分、功率100、温度30℃、溶剂量8倍、次数3次，提取后，减压抽滤。将滤液分成3份，1/3用正丁醇萃取法纯化后进行含量测定，1/3用大孔树脂纯化后进行含量测定，另1/3进行浸膏量测定。
皂苷含量％组别浸膏含量％萃取法大孔树脂法超声法 378.48 8.23微波法 257.40 7.30回流法 528.51 8.53温浸法 518.45 8.30煎煮法 504.13 4.20灯盏细辛提取工艺筛选水煎法取灯盏细辛，8倍量水浸泡12h，100℃煎煮3次，3次时间分别为2h、2h、1h。合并提取液浓缩至一定体积。将浓缩液分成3份，1/3用正丁醇萃取法纯化后进行含量测定，1/3用大孔树脂纯化后进行含量测定，另1/3进行浸膏量测定。
温浸法取灯盏细辛，8倍量水浸泡12h，60℃水浴温浸3次，3次时间分别为2h、2h、1h。提取后，减压抽滤。将滤液分成3份，1/3用乙酸乙酯萃取法纯化后进行含量测定，1/3用大孔树脂纯化后进行含量测定，另1/3进行浸膏量测定。乙醇回流提取法取灯盏细辛，用50％的乙醇回流提取2次，每次3h，将提取液减压回收至干，用水溶解。将水溶液分成3份，1/3用乙酸乙酯萃取法纯化后进行含量测定，1/3用大孔树脂纯化后进行含量测定，另1/3进行浸膏量测定。
微波提取法取灯盏细辛，放入三角瓶中，分别用50％的乙醇60ml、50ml、40ml于微波炉中低火提取8分(中火，中高火，高火易沸腾溢出三角瓶)，用抽滤漏斗过滤，合并滤液，回收乙醇蒸干，用水溶解，将水溶液分成3份，1/3用乙酸乙酯萃取法纯化后进行含量测定，1/3用大孔树脂纯化后进行含量测定，另1/3进行浸膏量测定。
超声波提取法取灯盏细辛，8倍量水浸泡12h，放入超声波中提取，设定提取时间为20分、功率100、温度30℃、溶剂量8倍、次数3次，提取后，减压抽滤。将滤液分成3份，1/3用乙酸乙酯萃取法纯化后进行含量测定，1/3用大孔树脂纯化后进行含量测定，另1/3进行浸膏量测定。
总黄酮含量％组别浸膏含量％萃取法大孔树脂法超声356.45 6.22微波法 286.41 6.31回流法 546.59 6.54温浸法 526.46 6.35煎煮法 496.03 6.23实验例2成型工艺筛选本申请人在研制过程中发现本产品的中药浸膏颗粒的极易吸潮，软化、结块，同时药物苦味极大；成型工艺直接关系到产品的性状和在体内的吸收利用，是本发明的关键技术。
(1)片剂高湿实验取三种片置相对湿度为92.5％(KNO3饱和溶液)的干燥器中，置25℃恒温培养箱中观察10d。
平均崩解时间采用转篮法，升降式崩解仪，片剂或胶囊剂取6个单位，计算完全通过筛网时间的平均值。
包衣类型时间外观 硬度 崩解时限质量分数(t/d) (kg·m/s2) (t/min) (％)薄膜衣片10 白色 42.14±2.35 14±1.6299.0±0.23糖衣片 10 类白色36.26±2.65 23±2.2197.8±0.37未包衣 10 棕黑色32.21±1.35 25±2.2096.8±0.35(2)颗粒剂吸湿百分率的测定取一定量的浸膏粉，置五氧化二磷干燥器内恒重48h。将底部盛有氯化钠过饱和溶液的玻璃干燥器放入25℃的恒温培养箱内恒温24h，此时干燥器内的相对湿度为75％。在已恒重的称量瓶底部放入厚约2mm的药粉，准确称重后置于上述玻璃干燥器内(称量瓶盖打开)于25℃保存，定时(6，12，24，48，60h)称量，按下式计算吸湿百分率。
吸湿率(％)＝(吸湿后药粉重量-吸湿前药粉重量)/吸湿前药粉重量×100％①分组组别包衣温度(℃)乙醇浓度(％)1 50 702 50 803 60 904 60 705 70 806 70 90
②结果组别1 2 3 4 5 6吸湿率(％) 3.50 4.44 3.81 3.88 4.14 4.12(3)注射剂①注射液pH值的选择本申请人在研制中发现，本发明产品含有大量皂苷，因易水解致使药品不稳定，其药效降低，适宜的酸碱度是药品稳定的重要因素，为了提高该注射剂的质量，本申请人对6种不同pH值的注射液40℃放置3个月，分别考察其稳定性。
0月 3月pH值澄明度 总皂苷(mg/ml)澄明度总皂苷(mg/ml)5.5 差 1.53 差1.016.0 澄明1.49 澄明 1.346.5 澄明1.43 澄明 1.327.0 澄明1.49 差1.217.5 差 1.53 差1.068.0 差 1.55 差1.02②粉针赋形剂的选择为确保干燥后的结晶均匀，色泽一致，质地良好，具有良好的物理强度和较快的溶解度，本申请人进行了赋形剂的筛选。
赋形剂 用量(mg/ml)澄明度 成型性溶解性水解明胶5 差 欠佳 t＞20秒水解明胶10 差 欠佳 t＜20秒甘露醇 5 差 成型 t＞20秒甘露醇 10 差 欠佳 t＜20秒葡萄糖 5 澄明 成型 t＞20秒葡萄糖 10 澄明 成型 t＜20秒实验2结果显示，采用本发明所选用的辅料所制得的制剂质量稳定，可控；使得本发明所得的产品成型性好。
(4)软胶囊胶壳处方工艺的稳定性对软胶囊的质量起着决定性作用，其质量的一切变化如崩解时限、氧化、变色等与胶壳处方工艺有关。因此，寻找最佳的胶壳处方工艺，对保证质量很关键。本品浸膏粉与三酸甘油酯以1∶45混合均匀成药液，再制成软胶囊。将制好的软胶囊放置5个月，观察其囊壳外观变化，并测定其崩解时限。崩解时间的测定采用转篮法，升降式崩解仪，片剂或胶囊剂取6个单位，计算完全通过筛网时间的平均值。
处方号种类 比例 崩解时限 囊壳外观1 明胶、甘油、水10∶3∶13 8.5min 圆整、光滑、不变色2 明胶、甘油、水15∶0.5∶10.5 15.4min 变硬、变色3 明胶、甘油10∶3 10.5min 圆整、光滑，稍变硬4 明胶、水 10∶1326.0min 变硬、变色5 明胶35.2min 变硬、变色结果表明，本发明选取囊壳处方为明胶∶甘油∶水＝10∶3∶13，性能良好。
(5)分散片分散片可在水中迅速崩解，形成均匀的混悬液，方便老年人、儿童以及吞咽困难的患者服用。且分散片崩解快，药物溶出快，可提高生物利用度。分散片要求3min内崩解，崩解剂在处方的选择中尤为重要。在主药与辅料用量本申请人通过处方筛选，制得的产品质量好。
表面活性剂的选择表面活性剂具有润湿和增溶作用，在本发明分散片中加入表面活性剂，可以促进分散片在水中润湿，增加有效成分的溶出。实验比较了SDS、洛泊沙姆和末加表面活性剂的三种情况的溶出实验。结果在人工胃液(pH 1.2)中15min累积溶出量分别为95.93％、78.98％、23.57％，其中以SDS的溶出效果最好。另外，从压片工艺上分析，由于洛泊沙姆粘性较大，容易导致压片时粘冲，所以选用SDS为处方的辅料。
①处方号 CMS-Na(内加)％ CMS-Na(外加)％ SDS％ 崩解时间(min)1 4 1.0 0.52.632 4 2.0 1.51.713 5 1.0 1.01.524 5 2.0 0.51.055 6 1.0 1.50.916 6 2.0 1.00.73结果表明，优选处方为6％CMS-Na(内加)，2.0％CMS-Na(外加)，1.0％SDS。
CMS-Na即羧甲基淀粉钠，SDS即十二烷基硫酸钠。
②溶出度的测定(1)测定条件用转篮法测定分散片的溶出度，并与普通片比较。溶出介质人工胃液(pH1.2)900ml；转速100r/min；(2)测定方法在预定时间(1、5、10、15、20、30、45min)取样5ml，0.8μm微孔滤膜滤过；紫外分光光度法测定吸收度，标准曲线法计算含量和累计溶出百分率。
溶出度样品1 5 101520 30 45(min)普通片 5.1 15.4 25.7 41.3 48.5 58.2 64.5分散片 15.7 56.8 84.6 97.2 100.0 100.0 100.0结果表明，分散片的溶出速率远快于普通片。
(6)微丸按处方称取本品干浸膏粉及各辅料，加入搅拌制粒机中，高速搅拌3min，加入粘合剂2％HPMC溶液适量至制粒状态，同时启动高速搅拌及制粒电机，约30min后关闭制粒电机，继续高速搅拌10min，出料，置烘箱于60℃以下干燥，处方优选淀粉X1、预胶化淀粉X2、微晶纤维素X3、糖粉X4、硬脂酸镁X5，同时在各辅料的合理范围确定了6个水平(即占总粉末重量百分比)。
每批产品从微丸的圆整度(Y1)、表面光洁度(Y2)、成丸率(Y3)、丸径(Y4)、丸径均一性(Y5)五个方面进行评价。各指标均在批间打相对分，Y1、Y5两项按目视法在1～10范围内打分；Y2因为批间差异幅度较小，在1～5范围内按目视法打分；Y3以40～14目大小微丸的得率为依据打分；Y4则选择24～18目大小为最佳丸径，根据该范围的微丸得率打分。
处方号X1(％)X2(％)X3(％)X4(％)X5(％)1 20.0 - 7.2 15.0 1.02 - 7.0 11.7 5.0 0.53 23.3 3.0 15.0 - 1.24 30.0 10.0 - 6.1 0.95 36.7 12.0 8.3 12.8 1.26 40.0 8.0 12.8 7.2 -处方号Y1Y2Y3Y4Y5 ∑y1 2.0 1.5 6.0 7.0 4.020.52 2.5 2.0 6.5 4.5 5.521.03 8.0 4.0 10.0 10.0 10.0 42.04 6.0 2.5 7.0 4.0 3.022.55 7.0 3.5 9.0 6.5 7.033.06 1.0 0.5 152.0 1.06.0结果表明，3号为最佳处方淀粉23.3％、预胶化淀粉3.0％、微晶纤维素15.0％、硬脂酸镁1.2％。
实验例3对急性血瘀大鼠血液流变性的影响实验1组人参、五味子、灯盏细辛、麦冬制成的胶囊剂；
实验2组本发明胶囊剂组大鼠60只，雌雄各半，体重270±25g。连续给药12天，末次给药后1h，除正常对照组外其余各组均sc注射肾上腺素0.8mg/kg，共两次，两次间隔4h。在两次之间(前后各间隔2小时)，将大鼠浸入冰水中5min，禁食。次日晨股动脉采血，肝素钠抗凝，测定血流变各指标。
组别剂量(g/kg)全血粘度血浆粘度红细胞压积 还原粘度聚集指数变形指数高切中切 低切正常对照 - 5.33±1.13 7.88±1.52 14.71±1.51 1.52±0.12 0.43±0.02 7.67±1.98 8.13±1.52 0.82±0.08模型对照 - 6.85±1.74 8.65±1.95 16.73±1.46 2.13±0.14 0.50±0.06 8.56±2.51 9.12±1.54 0.68±0.15实验1组 6.0 5.96±0.58 8.12±1.04 14.85±1.75 1.76±0.18 0.46±0.24 7.86±1.21 8.31±1.23 0.77±0.17实验2组 6.0 5.63±1.01 7.83±0.50 14.73±1.70 1.72±0.21 0.43±0.05 7.68±3.22 8.22±2.08 0.76±0.28结果显示，本发明制剂疗效好，而且没有选用五味子，不会有其带来的不良反应和过敏反应。
实验例4血小板聚集性测定健康家兔，雌雄均用，体重2～3kg，自清醒家兔颈动脉取血，以3.8％枸椽酸钠抗凝收集于硅化的离心管中，血与抗凝剂体积比为9∶1。分别经1000和3000rpm离心10min得富血小板血浆(PRP)和贫血小板血浆(PPP)。按Born氏比浊法，用BS-631型自动平衡血小板聚集仪，PRP先用不同浓度的药液孵育15min，再加入ADP、AA或PAF等诱导剂，记录血小板聚集的波形并计算最大聚集率。血小板聚集抑制率按下式计算聚集抑制率(％)＝(1-给药管聚集率/对照管聚集率)×100药浓ADP AA PAFMedicineρ (％)ρ(3μmol/L)ρ(0.35mmol/L) ρ(7.2nmol/L)对照 59.5±2.4 67.3±2.5 57.6±3.1人参提取液 2.0 38.1±3.1 27.4±2.7 48.3±2.5
灯盏提取液 2.0 33.1±4.125.1±2.545.5±2.3本发明提取液 2.0 29.1±3.321.4±3.138.5±2.7阿司匹林 54mg/L 56.3±2.25.2±1.3 55.2±2.4以上结果显示，本发明的组方疗效优于单独用药，证明人参、灯盏的组合能起到协同增效的作用，而且其效果还比较明显。
实验例5本发明制剂对兔心肌缺血一再灌注损伤的研究新西兰白色家兔30只，雌雄不拘，体重(1.8±0.5)kg。在冠状动脉结扎缺血40min，再灌注40min，随机等分为治疗组(I组)在结扎冠状动脉后10min，开始经耳静脉以电子微量恒流泵恒速(0 4mL/min)输注本发明注射液2mL/kg。维拉帕米组(II组)输注维拉帕米药液0.25mg/kg；缺血再灌注组(对照组)输注5％葡萄糖液30mL。实验中，除给药时间外，均以同速输注5％葡萄糖注射液以补充体液的丧失。液以补充体液的丧失。指标实验过程中，用四导生理纪录仪(RM-6000型，日本光电公司)测量LVSP。
组别n 缺血前 缺血10min 缺血40min 再灌注40minI组 1013.17±1.12 9.06±2.239.80±1.6012.10±3.20II组1014.53±1.39 9.02±1.589.98±1.4710.81±1.72对照组 1013.40±1.21 9.42±1.468.82±0.837.23±1.11结果表明，对照组在缺血及再灌注时，LVSP呈进行性下降，缺血40min，各治疗组LVSP均稍高于对照组，再灌注40min，各治疗组LVSP回升高于对照组I组优于II组。本发明制剂对改善心肌缺血及再灌注损伤有良好治疗作用。
实验例6本发明制剂抗肝缺血再灌注损伤的研究动物与分组 成年健康雄性大鼠，体重240～360g，共40只，将实验动物随机分成假手术对照组10只，缺血再灌注组15只，治疗组15只。
实验方法术前12h禁食，可自由饮水，术前半小时置于手术室。手术室温度为25℃左右。1.4％戍巴比妥钠40mg/kg腹腔注射麻醉，无菌条件下作上腹正中切口入腹，显露肝门结构，用哈巴狗钳阻断肝动脉、门静脉、胆总管等肝门结构共30min，然后开放肝门，90min后处死动物。动物麻醉后从阴茎背静脉输注液体，缺血再灌注组和假手术对照组为生理盐水1ml/kg，治疗组为本发明注射液1ml/kg，假手术对照组不作肝门阻断，在肝再灌注90min后取肝组织测丙二醛、超氧化物歧化酶，从下腔静脉采血1ml测谷丙转氨酶、谷草转氨酶、乳酸脱氢酶同功酶。
检测项目及方法超氧化物歧化酶活力按黄嘌呤氧化酶法测定，丙二醛按硫代巴妥酸(TBA)法测定，用全自动生化分析仪按速率法测定谷丙转氨酶、谷草转氨酶、乳酸脱氢酶同功酶。
各组大鼠丙二醛、超氧化物歧化酶、谷丙转氨酶、谷草转氨酶、乳酸脱氢酶同功酶的含量(x±s)假手术对照组 缺血再灌注组 治疗组谷丙转氨酶(u/l) 113±29 2729±183 2003±186谷草转氨酶(u/l) 231±45 2990±85 2073±143乳酸脱氢酶同功酶(u/l)248±38 5904±731 3909±612丙二醛(nmol/mg) 0.88±0.081048±0.121.16±0.12超氧化物歧化酶(u/mg) 26.15±0.97 10.94±0.88 16.02±0.21大鼠肝脏再灌注90min时，缺血再灌注组与治疗组的肝组织丙二醛生成、超氧化物歧化酶消耗，血清谷丙转氨酶、谷草转氨酶、乳酸脱氢酶同功酶的升高值均多于假手术对照组，且缺血再灌注组或治疗组与假手术对照组相比均有显著差异。缺血再灌注组的肝组织丙二醛生成、超氧化物歧化酶消耗，血清谷丙转氨酶、谷草转氨酶、乳酸脱氢酶同功酶的升高值均多于治疗组，本发明制剂具有抗肝缺血再灌注损伤的作用。
具体的实施方式本发明的实施例1人参990g、灯盏细辛10g取人参，粉碎，70％乙醇回流提取3次，每次2小时，收集提取液，滤过，减压浓缩，减压回收乙醇，再用大孔吸附树脂精制，用60％乙醇洗脱，收集流出液至无色，减压回收乙醇，浓缩、干燥、粉碎，即得人参提取物；取灯盏细辛，粉碎，50％乙醇回流提取2次，每次3小时，收集提取液，回收乙醇，再用乙酸乙酯萃取，萃取液浓缩，干燥后再与人参提取物混合均匀，加入3％低取代羟丙基纤维素，加乙醇湿润后制粒，干燥，压片，包薄膜衣，其中包衣液的制备是6％羟丙甲基纤维素乙醇液16.5kg，吐温-80 0.38kg，聚乙二醇乙醇液0.48kg，滑石粉0.65kg，乙醇30kg，即得片剂，每次2片，每日3次。
本发明的实施例2人参10g、灯盏细辛990g取人参，粉碎，70％乙醇回流提取3次，每次2小时，收集提取液，滤过，减压浓缩，减压回收乙醇，再用大孔吸附树脂精制，用60％乙醇洗脱，收集流出液至无色，减压回收乙醇，浓缩、干燥、粉碎，即得人参提取物；取灯盏细辛，粉碎，50％乙醇回流提取2次，每次3小时，收集提取液，回收乙醇，再用乙酸乙酯萃取，萃取液浓缩，干燥后再与人参提取物混合均匀，加入5％乳糖，加乙醇湿润后制粒，制成颗粒，包薄膜衣，包衣温度50℃，羟丙甲基纤维素用70％乙醇溶解，即得颗粒剂。
本发明的实施例3称取人参300g、灯盏细辛700取人参，粉碎，70％乙醇回流提取3次，每次2小时，收集提取液，滤过，减压浓缩，减压回收乙醇，再用大孔吸附树脂精制，用60％乙醇洗脱，收集流出液至无色，减压回收乙醇，浓缩、干燥、粉碎，即得人参提取物；取灯盏细辛，粉碎，50％乙醇回流提取2次，每次3小时，收集提取液，回收乙醇，再用乙酸乙酯萃取，萃取液浓缩，干燥后再与人参提取物混合均匀，加注射用水溶解，用10％氢氧化钠溶液调节pH值至6.0～6.5，加注射用水及0.1％针用活性炭，混合溶液加热煮沸，滤过，加入适量注射用氯化钠并使之溶解；再加入注射用水至一定体积，滤过、灌装、灭菌，即得注射液。
本发明的实施例4称取人参800g、灯盏细辛200g，取人参，粉碎，70％乙醇回流提取3次，每次2小时，收集提取液，滤过，减压浓缩，减压回收乙醇，再用大孔吸附树脂精制，用60％乙醇洗脱，收集流出液至无色，减压回收乙醇，浓缩、干燥、粉碎，即得人参提取物；取灯盏细辛，粉碎，50％乙醇回流提取2次，每次3小时，收集提取液，回收乙醇，再用乙酸乙酯萃取，萃取液浓缩，干燥后再与人参提取物混合均匀，加注射用水溶解，用10％氢氧化钠溶液调节pH值至6.0～6.5，加注射用水及0.1％针用活性炭，混合溶液加热煮沸，滤过，加入葡萄糖(10mg/ml)并使之溶解；加无菌注射用水至全量，真空冷冻干燥或无菌过滤或喷雾干燥或在有机溶媒中重结晶，分装，密封即得粉针剂。
本发明的实施例5人参200g、灯盏细辛800g取人参，粉碎，30％乙醇回流提取1小时，收集提取液，滤过，减压浓缩，减压回收乙醇，再用正丁醇萃取，收集萃取液，减压回收正丁醇，浓缩、干燥、粉碎，即得人参提取物；取灯盏细辛，粉碎，20％乙醇回流提取1小时，收集提取液，回收乙醇，再用大孔吸附树脂精制，50％乙醇洗脱，收集洗脱液，回收乙醇，干燥后再与人参提取物混合均匀，加入5％乳糖，加乙醇湿润后制粒，制成颗粒，包薄膜衣，(包衣温度25℃，羟丙甲基纤维素用75％乙醇溶解)，装胶囊，即得胶囊剂。
本发明的实施例6称取人参300g、灯盏细辛700g取人参，粉碎，95％乙醇回流提取5次，每次5小时，收集提取液，滤过，减压浓缩，减压回收乙醇，再用正丁醇萃取，收集萃取液，减压回收正丁醇，浓缩，干燥后粉碎，即得人参提取物；取灯盏细辛，粉碎，95％乙醇回流提取5次，每次5小时，收集提取液，回收乙醇，再用大孔吸附树脂精制，50％乙醇洗脱，收集洗脱液，回收乙醇，干燥后再与人参提取物混合均匀，滴入甲基硅油液体石蜡(3∶1)的混合冷却剂，即得滴丸剂。
本发明的实施例7称取人参400g、灯盏细辛600g
取人参适量，粉碎，70％乙醇回流提取3次，每次2小时，收集提取液，滤过，减压浓缩，减压回收乙醇，再用大孔吸附树脂精制，用60％乙醇洗脱，收集流出液至无色，减压回收乙醇，浓缩、干燥、粉碎，即得人参提取物；取灯盏细辛，粉碎，50％乙醇回流提取2次，每次3小时，收集提取液，回收乙醇，再用乙酸乙酯萃取，萃取液浓缩，干燥后再与人参提取物混合均匀，浸膏粉与三酸甘油酯以1∶45混合均匀成药液，囊壳处方为明胶∶甘油∶水＝10∶3∶13，制丸，即得软胶囊剂。
本发明的实施例8称取人参600g、灯盏细辛400g取人参适量，粉碎，70％乙醇回流提取3次，每次2小时，收集提取液，滤过，减压浓缩，减压回收乙醇，再用大孔吸附树脂精制，用60％乙醇洗脱，收集流出液至无色，减压回收乙醇，浓缩、干燥、粉碎，即得人参提取物；取灯盏细辛，粉碎，50％乙醇回流提取2次，每次3小时，收集提取液，回收乙醇，再用乙酸乙酯萃取，萃取液浓缩，干燥后再与人参提取物混合均匀，加入6％CMS-Na、1.0％SDS，混匀，95％乙醇湿润，制粒，干燥，整粒，加入2.0％CMS-Na，混匀，压片，即得分散片剂。
本发明的实施例9称取人参500g、灯盏细辛500g取人参适量，粉碎，70％乙醇回流提取3次，每次2小时，收集提取液，滤过，减压浓缩，减压回收乙醇，再用大孔吸附树脂精制，用60％乙醇洗脱，收集流出液至无色，减压回收乙醇，浓缩、干燥、粉碎，即得人参提取物；取灯盏细辛，粉碎，50％乙醇回流提取2次，每次3小时，收集提取液，回收乙醇，再用乙酸乙酯萃取，萃取液浓缩，干燥后再与人参提取物混合均匀，加入23.3％淀粉、3.0％预胶化淀粉、15.0％微晶纤维素、1.2％硬脂酸镁，加入搅拌制粒机中，加入粘合剂2％HPMC溶液，制粒，干燥，即得微丸剂。
权利要求
1.一种治疗心脑血管疾病的中药制剂，其特征在于按照重量组分计算，它主要由人参1～99重量份或者是相应重量分经提取后得到的人参提取物，与灯盏细辛99～1重量份或者是相应重量分经提取后得到的灯盏细辛提取物制作成注射剂、包括注射液、粉针、冻干粉针，片剂、分散片剂、胶囊剂、软胶囊剂、微丸剂、颗粒剂、丸剂、散剂、滴丸剂、缓释制剂、控释制剂、口服液体制剂、凝胶剂、煎膏剂、浸膏剂和膜剂。
2.按照权利要求1所述的这种治疗心脑血管疾病的中药制剂，其特征在于按照重量组分计算，它主要由人参20～80重量份或者是相应重量分经提取后得到的人参提取物，与灯盏细辛80～20重量份或者是相应重量分经提取后得到的灯盏细辛提取物制作而成。
3.按照权利要求2所述的这种治疗心脑血管疾病的中药制剂，其特征在于按照重量组分计算，它由人参30份或者是相应重量分经提取后得到的人参提取物，与灯盏细辛70份或者是相应重量分经提取后得到的灯盏细辛提取物制作而成。
4.按照权利要求1、2或3所述的这种治疗心脑血管疾病的中药制剂，其特征在于优选的制剂为注射剂、包括注射液、粉针、冻干粉针，片剂、胶囊剂、颗粒剂、滴丸剂、凝胶剂、分散片剂、软胶囊剂、微丸剂。
5.如权利要求1-4所述的治疗心脑血管疾病的中药制剂的制备方法，其特征在于取人参适量，粉碎，乙醇回流，收集提取液，滤过，减压浓缩，减压回收乙醇，再精制、浓缩，干燥后粉碎，即得人参提取物；取灯盏细辛，粉碎，乙醇回流，收集提取液，回收乙醇，再精制、浓缩，干燥后再与人参提取物混合均匀，然后分别制成不同的制剂。
6.按照权利要求5所述的治疗心脑血管疾病的中药制剂的制备方法，其特征在于取人参适量，粉碎，30～95％乙醇回流提取1～5次，每次1～5小时，收集提取液，滤过，减压浓缩，减压回收乙醇，再精制、浓缩，干燥后粉碎，即得人参提取物；取灯盏细辛，粉碎，20～95％乙醇回流提取1～5次，每次1～5小时，收集提取液，回收乙醇，再精制、浓缩，干燥后再与人参提取物混合均匀，然后分别制成不同的制剂。
7.按照权利要求5或6所述的治疗心脑血管疾病的中药制剂的制备方法，其特征在于所述制剂的注射剂这样制备取人参适量，粉碎，70％乙醇回流提取3次，每次2小时，收集提取液，滤过，减压浓缩，减压回收乙醇，再用大孔吸附树脂精制，用60％乙醇洗脱，收集流出液至无色，减压回收乙醇，浓缩、干燥、粉碎，即得人参提取物；取灯盏细辛，粉碎，50％乙醇回流提取2次，每次3小时，收集提取液，回收乙醇，再用乙酸乙酯萃取，萃取液浓缩，干燥后再与人参提取物混合均匀，加注射用水溶解，用10％氢氧化钠溶液调节pH值至6.0～6.5，加注射用水及0.1％针用活性炭，混合溶液加热煮沸，滤过，加入葡萄糖10mg/ml并使之溶解；加无菌注射用水至全量，真空冷冻干燥或无菌过滤或喷雾干燥或在有机溶媒中重结晶，分装，密封即得。
8.按照权利要求5或6所述的治疗心脑血管疾病的中药制剂的制备方法，其特征在于所述制剂的注射剂这样制备取人参适量，粉碎，70％乙醇回流提取3次，每次2小时，收集提取液，滤过，减压浓缩，减压回收乙醇，再用大孔吸附树脂精制，用60％乙醇洗脱，收集流出液至无色，减压回收乙醇，浓缩、干燥、粉碎，即得人参提取物；取灯盏细辛，粉碎，50％乙醇回流提取2次，每次3小时，收集提取液，回收乙醇，再用乙酸乙酯萃取，萃取液浓缩，干燥后再与人参提取物混合均匀，加注射用水溶解，用10％氢氧化钠溶液调节pH值至6.0～6.5，加注射用水及0.1％针用活性炭，混合溶液加热煮沸，滤过，加入适量注射用氯化钠并使之溶解；再加入注射用水至一定体积，滤过、灌装、灭菌，即得。
9.按照权利要求5或6所述的治疗心脑血管疾病的中药制剂的制备方法，其特征在于所述制剂的分散片剂这样制备取人参适量，粉碎，70％乙醇回流提取3次，每次2小时，收集提取液，滤过，减压浓缩，减压回收乙醇，再用大孔吸附树脂精制，用60％乙醇洗脱，收集流出液至无色，减压回收乙醇，浓缩、干燥、粉碎，即得人参提取物；取灯盏细辛，粉碎，50％乙醇回流提取2次，每次3小时，收集提取液，回收乙醇，再用乙酸乙酯萃取，萃取液浓缩，干燥后再与人参提取物混合均匀，加入6％羧甲基淀粉钠、1.0％十二烷基硫酸钠，混匀，95％乙醇湿润，制粒，干燥，整粒，加入2.0％羧甲基淀粉钠，混匀，压片，即得。
10.按照权利要求5或6所述的治疗心脑血管疾病的中药制剂的制备方法，其特征在于所述制剂的软胶囊剂这样制备取人参适量，粉碎，70％乙醇回流提取3次，每次2小时，收集提取液，滤过，减压浓缩，减压回收乙醇，再用大孔吸附树脂精制，用60％乙醇洗脱，收集流出液至无色，减压回收乙醇，浓缩、干燥、粉碎，即得人参提取物；取灯盏细辛，粉碎，50％乙醇回流提取2次，每次3小时，收集提取液，回收乙醇，再用乙酸乙酯萃取，萃取液浓缩，干燥后再与人参提取物混合均匀，浸膏粉与三酸甘油酯以1∶45混合均匀成药液，囊壳处方为明胶∶甘油∶水＝10∶3∶13，制丸，即得。
11.按照权利要求5或6所述的治疗心脑血管疾病的中药制剂的制备方法，其特征在于所述制剂的微丸剂这样制备取人参适量，粉碎，70％乙醇回流提取3次，每次2小时，收集提取液，滤过，减压浓缩，减压回收乙醇，再用大孔吸附树脂精制，用60％乙醇洗脱，收集流出液至无色，减压回收乙醇，浓缩、干燥、粉碎，即得人参提取物；取灯盏细辛，粉碎，50％乙醇回流提取2次，每次3小时，收集提取液，回收乙醇，再用乙酸乙酯萃取，萃取液浓缩，干燥后再与人参提取物混合均匀，加入23.3％淀粉、3.0％预胶化淀粉、15.0％微晶纤维素、1.2％硬脂酸镁、，加入搅拌制粒机中，加入粘合剂2％HPMC溶液，制粒，干燥，即得。
12.按照权利要求5或6所述的治疗心脑血管疾病的中药制剂的制备方法，其特征在于所述制剂的颗粒剂这样制备取人参适量，粉碎，70％乙醇回流提取3次，每次2小时，收集提取液，滤过，减压浓缩，减压回收乙醇，再用大孔吸附树脂精制，用60％乙醇洗脱，收集流出液至无色，减压回收乙醇，浓缩、干燥、粉碎，即得人参提取物；取灯盏细辛，粉碎，50％乙醇回流提取2次，每次3小时，收集提取液，回收乙醇，再用乙酸乙酯萃取，萃取液浓缩，干燥后再与人参提取物混合均匀，加入5％乳糖，加乙醇湿润后制粒，制成颗粒，包薄膜衣，包衣温度50℃，羟丙甲基纤维素用70％乙醇溶解，即得。
13.按照权利要求5或6所述的治疗心脑血管疾病的中药制剂的制备方法，其特征在于所述制剂中的片剂这样制备取人参适量，粉碎，70％乙醇回流提取3次，每次2小时，收集提取液，滤过，减压浓缩，减压回收乙醇，再用大孔吸附树脂精制，用60％乙醇洗脱，收集流出液至无色，减压回收乙醇，浓缩、干燥、粉碎，即得人参提取物；取灯盏细辛，粉碎，50％乙醇回流提取2次，每次3小时，收集提取液，回收乙醇，再用乙酸乙酯萃取，萃取液浓缩，干燥后再与人参提取物混合均匀，加入3％低取代羟丙基纤维素，加乙醇湿润后制粒，干燥，压片，包薄膜衣，其中包衣液的制备是6％羟丙甲基纤维素乙醇液16.5kg，吐温-80 0.38kg，聚乙二醇乙醇液0.48kg，滑石粉0.65kg，乙醇30kg，即得。
全文摘要
本发明是一种治疗心脑血管疾病的中药制剂及其制备方法，它由人参与灯盏细辛制作而成；与现有技术相比，本发明具有活血化淤、通脉舒络、改善血循环和代谢的作用；本发明对于治疗心脑血管疾病如冠心病、心绞痛、心律失常、脑血栓、高血脂等有较好的疗效；而且本发明没有选用五味子一类的药材，其不良反应小、可供病人长期使用。本发明制剂还可用于糖尿病、肝肾综合症等疾病的治疗、具有抗肿瘤及增强免疫等功效。
文档编号A61P9/10GK1569159SQ20041002251
公开日2005年1月26日 申请日期2004年5月10日 优先权日2004年5月10日
发明者于文勇 申请人:北京奇源益德药物研究所