专利名称：一种抗肿瘤血管栓塞剂及其制备方法
技术领域：
本发明属中药领域，涉及一种抗肿瘤血管栓塞剂，具体涉及一种作为血管栓塞剂用的有抗肿瘤药效的中药胶质制剂及其制备方法。
背景技术：
经动脉化疗栓塞已被公认为治疗恶性肿瘤的最有效的保守疗法，尤其是对原发或转移性肝癌的应用更为普遍。但化疗栓塞剂的不良作用已成为影响患者治疗后生存质量和生存期的关键因素。有临床流行病学调研报道，对介入患者各证候进行统计分析，发现介入会伤阴、助热、生湿。介入组阴虚等证型明显增多，并认为“阴虚可能为肝癌所特有的，···且要重视保护阴液”。迄今为止的各种形式的化疗栓塞术都是针对肿瘤的局部治疗，它取得了一定的局部疗效，却同时损害了肝功和机体免疫状态，如碘化油对肝脏能造成理化损伤。为了解决临床最常用的西药油性栓塞剂对靶器官的理化损伤，中药栓塞剂的研究对靶器官的理化损伤提供了一条可行的途径。有报道，目前作为血管栓塞剂的中药胶质制剂有白芨胶制剂，其主要成份为白芨、甘露聚糖、淀粉、挥发油等，其中白芨具有消肿生肌、收敛止血之功效，主要作用为止血。临床上多用于治疗各种体内外出血症、外伤、烧伤、烫伤、溃疡及皮肤皲裂等。治疗结果表明，白芨无明确的抗肿瘤作用，其胶质制剂作为血管栓塞剂时，无明显抗肿瘤功效，不具备扶正和提高免疫功能的作用。
中草药天冬有较明确的抗肿瘤作用，临床上长期而广泛用于多种肿瘤的治疗，且疗效较显著。
发明内容
本发明的目的是提供一种抗肿瘤血管栓塞剂(简称天冬胶剂)。本发明的另一目的是提供抗肿瘤血管栓塞剂的制备方法。
本发明以天冬提取物为主要成分，加含碘的溶液制成抗肿瘤血管栓塞剂。
以中药材天冬提取物细粉为溶质，以含碘溶液为溶剂，制成中药天冬胶质制剂(天冬胶剂)，每100毫升天冬胶质制剂中含30克至75克天冬提取物细粉。
所述天冬提取物细粉由中药材天冬中提取。
所述含碘溶液可以是临床上使用的各种含碘造影剂。
本发明所涉及的中药材天冬为中国药典2000年版一部所收载中药，并符合药典质量要求。所述的中药天冬，是天冬的块根及根茎，其主要化学成分含甾体皂甙，又含7个寡糖(oligosaccharide)I～VII，分别为多种低聚糖，还含有葡萄糖，果糖，蔗糖(sucrose)，β-谷甾醇(β-sitosterol)，5-甲氧基甲基糖醛(5-methoxymenthyl furfural)以及瓜氨酸(citrulline)、天冬酰胺(asparagine)、丝氨酸(serine)等多种氨基酸。从块根抑瘤有效部位中分离出4种多糖天冬多糖(asparagus polysaccharide)A、B、C、D。
现代药理研究表明，天冬水提物具有抑制实体型S180小鼠肿瘤生长的作用，其总多糖对小鼠肉瘤S180有明显抑制作用。有研究用天冬水提物使荷瘤BALB/c小鼠瘤块(S180，H22)重量减少，使S180腹水型昆明种小鼠平均存活时间延长，提示天冬具有抗肿瘤作用，天冬还具有抗氧化和反突变作用。临床上已长期用于治疗乳腺癌、恶性淋巴瘤、白血病、肺癌等。天冬属五种药用植物，均有抑制肿瘤的作用，其中以羊齿天冬为最强。
本发明通过下述方法和步骤制备，取天冬饮片(市售)，水煎两次，第一次加10倍量水，水煎45分钟；第二次加8倍量水，水煎30分钟，煎液合并过120目筛，滤液浓缩至相当于每毫升含1.5g生药的溶液，加95％乙醇使含醇量至80％，冷藏48h，滤过，滤渣60℃烘干。烘干物打成细粉。取30至75克上述细粉，加入含碘溶液至100毫升，溶胀，分装，得成品天冬胶剂。100℃流通蒸汽消毒1小时，即得。
经实验检测，上述天冬胶剂具有如下优点1、一般性状肉眼观察为褐色，具有粘滞性，其粘滞度随天冬提取物细粉浓度而变化。符合作为动脉栓塞剂的特性。加入含碘溶液后，X线下可显影，解决了动脉栓塞时X线下可监视注入药量的问题，符合介入使用的要求。天冬胶与生理盐水、水溶性抗癌药物有良好的相溶性，有利于在介入治疗中，取高浓度天冬胶剂与水剂抗肿瘤药混合成最佳浓度的天冬胶-抗癌药混合物，或取略低浓度的天冬胶剂与粉剂水溶性抗肿瘤药混合成最佳浓度的天冬胶-抗癌药混合物，注入靶组织血管，起到缓释抗癌药的效果。
2、实验表明，天冬胶剂0.3ml、0.5ml在1小时之后肉眼判断无明显溶血现象；紫外分光光度计检测溶血度均小于5％。根据现行卫生部《药品标准》和所查阅的文献，规定供试品的溶液0.3ml在1小时出现溶血反应或溶血度大于5％的制剂不宜作静脉注射。故本发明生物相容性好，符合溶血度标准，可作为血管内注射剂使用。
动物实验结果表明，20-30克小鼠，可以耐受腹腔注射0.2ml天冬胶剂，实验小鼠的一般状况、体重、血常规、肝肾功能均无显著的异常表现，病理检查肝脏有散在灶性坏死区，及肝组织内广泛分布的细胞凋亡小体，表明本发明有诱导肝脏细胞凋亡的作用，在治疗原发性肝癌上将起一定作用，其他脏器(肾、脾、心、肺、脑等)均未见有病理变化。
正常大鼠肝动脉内注入适量天冬胶剂0.2ml以下后可引起肝脏内散在的缺血梗死灶，而且大鼠可以存活。
荷原发性肝癌大鼠肝动脉内注射后，肝动脉和肿瘤组织内有药物分布，且肿瘤结节内有大量梗死灶，表明本天冬胶剂无论对正常大鼠还是对荷原发性肝癌大鼠肿瘤组织栓塞效果均好，为良好的末梢型血管栓塞剂。
3、天冬胶剂通过导管顺利，首次能排出2/3(导管内仅存留5F的0.320ml和6F导管的0.408ml)；2次2ml生理盐水冲洗后导管内仅存留5F导管的0.013和6F导管的0.040ml。天冬胶对导管内壁有一定的黏附性，但少量生理盐水冲洗即可排空导管。
4、含水溶性抗癌药的天冬胶剂有缓慢释放抗癌药作用。
5、天冬胶剂在2至3周内，可以被生物吸收降解，符合介入治疗的要求，有利于介入治疗的多次进行。
本发明天冬胶剂在抗肿瘤的同时，还具有其他中药栓塞剂所没有的功效，能改善肝功能和扶正、提高机体的免疫功能，并具有及抗菌作用，可减少被栓塞器官的感染，是一种良好的末梢型抗肿瘤栓塞剂。本发明的制备方法，能高效率地保留药材中的有效成分，简化中药制剂的制备，保护环境，有利于大生产的操作。
具体实施例方式
实施例1制备抗肿瘤血管栓塞剂(天冬胶剂)按所述制备方法制备天冬提取物细粉，取天冬提取物细粉15克，先加入含碘溶液——非离子型造影剂典比乐，(上海博莱科信谊药业有限责任公司产品)30毫升，其中每毫升含300毫克碘，放置24至48小时，天冬提取物细粉充分溶胀后，再加入典比乐至50毫升，混匀，分装，100℃流通蒸汽消毒1小时，即得成品抗肿瘤血管栓塞剂。
实施例2制备抗肿瘤血管栓塞剂(天冬胶剂)按所述制备方法制备天冬提取物细粉，取天冬提取物细粉75克，先加入含碘溶液——非离子型造影剂典比乐(上海博莱科信谊药业有限责任公司产品)60毫升，其中每毫升含300毫克碘，放置24至48小时，天冬提取物细粉充分溶胀后，再加入典比乐至100毫升，混匀，分装，100℃流通蒸汽消毒1小时，即得成品抗肿瘤血管栓塞剂。
实施例3抗肿瘤血管栓塞剂(天冬胶剂)对大鼠肝动脉的栓塞作用实验将本发明天冬胶剂注入大鼠肝动脉，对正常大鼠可造成大鼠肝动脉阻塞而引起部分肝脏组织局部梗死，对荷原发性肝癌大鼠可见天冬胶制剂在肿瘤部位积聚，病理上表现为肝癌内多发梗死灶，表明本发明天冬胶剂是一种良好的末梢型血管栓塞剂。
实验方法如下1.正常大鼠选250克左右的正常Wistar大鼠，剖腹作肝动脉穿刺，注入本天冬胶制剂0.2毫升，浓度为每100毫升含天冬提取物细粉50克，在X线下可见天冬胶制剂分布于整个肝动脉内。关腹后观察，分别于3小时、8小时、24小时和72小时4个时间段各处死3只动物，解剖后肉眼可见大鼠肝脏边缘部分表面及剖面均可见多处小楔状白色坏死区。显微镜下可见注射天冬胶制剂栓塞后8、24、72小时，即可见散在分布于肝脏组织内的大片不规则梗死区。
2.荷原发性肝癌大鼠将用二乙基亚硝胺(diethylnitrosamine，DENA，购自Sigma公司)诱发肝癌15周的荷原发性肝癌大鼠剖腹作肝动脉穿刺，注入本天冬胶制剂(浓度同上)0.3毫升，在X线下可见天冬胶制剂主要分布于原发癌肿瘤结节内。关腹后观察，分别于3小时、6小时、12小时3个时间段各处死4只动物，解剖后肉眼可见肝癌大鼠肝表面见弥漫细小肝硬化结节和数个较大的肝癌结节或肿块，部分结节表面呈白色，与缺血有关。显微镜下可见注射天冬胶制剂栓塞后3-12小时，在肝癌灶内均有散在的梗死灶。
实施例4抗肿瘤血管栓塞剂(天冬胶剂)的体外药物缓释作用实验将含5-氟脲嘧啶天冬胶剂(其中每100ml含65g天冬提取物细粉，2500mg 5-氟脲嘧啶)1毫升、5-氟脲嘧啶注射液(每100ml中含5-氟脲嘧啶2500mg)1毫升各6份放入透析袋(截流分子量为14000)中，加密封夹后分别放入250毫升双蒸水中，分别于1、2、4、24小时和0.5、1、2、4小时从上述瓶中各取1ml作为高效液相色谱法检测5-氟脲嘧啶浓度的样品，结果显示，含5-氟脲嘧啶天冬胶剂的5-氟脲嘧啶释放速度明显慢于5-氟脲嘧啶注射液，表明天冬胶剂药物缓释作用，可以作为抗肿瘤药的载体使用。。
表1是5-氟脲嘧啶累积释放率测定结果。
表1
权利要求
1.一种抗肿瘤血管栓塞剂，其特征是以天冬提取物为主要成分，加含碘的溶液制成抗肿瘤血管栓塞剂，所述天冬提取物是采用中药材天冬，经提取制备得天冬提取物细粉。
2.按权利要求1所述的抗肿瘤血管栓塞剂，其特征是所述栓塞剂以天冬提取物细粉为溶质，以含碘溶液为溶剂，制成胶质制剂，其中每100毫升胶质制剂含30克至75克天冬提取物细粉。
3.按权利要求1或2所述的抗肿瘤血管栓塞剂，其特征是所述含碘溶液可以是临床上使用的各种含碘造影剂。
4.按权利要求1或2所述的抗肿瘤血管栓塞剂，其特征是所述栓塞剂其中每100毫升胶质制剂含天冬提取物细粉30克，其中含碘溶液是非离子型造影剂典比乐。
5.按权利要求1或2所述的抗肿瘤血管栓塞剂，其特征是所述栓塞剂其中每100毫升胶质制剂含天冬提取物细粉75克，其中含碘溶液是非离子型造影剂典比乐。
6.权利要求1所述的抗肿瘤血管栓塞剂的制备方法，通过下述步骤，取天冬饮片，水煎两次，第一次加10倍量水，水煎45分钟；第二次加8倍量水，水煎30分钟，煎液合并过120目筛，滤液浓缩至相当于每毫升含1.5g生药的溶液，加95％乙醇使含醇量至80％，冷藏48h，滤过，滤渣60℃烘干。烘干物打成细粉得天冬提取物细粉；取上述天冬提取物细粉，先加入含碘溶液非离子型造影剂典比乐，其中每毫升含300毫克碘，放置24至48小时，所述细粉溶胀后，再加入典比乐至100毫升，混匀，分装，100℃流通蒸汽消毒1小时，得成品。
全文摘要
本发明属中药领域，具体涉及一种有抗肿瘤药效的中药胶质制剂血管栓塞剂及其制备方法。本发明采用中药材天冬，经提取制备得提取物细粉，加入含碘溶液制成天冬胶剂。经实验表明，本发明栓塞剂低毒、有良好的组织相容性；与水溶性抗肿瘤药相溶性好、有药物缓释作用；可在2至3周内被生物降解；注入肝动脉后可引起局部血管的梗塞而致组织坏死；还具有直接抑制肿瘤药效和扶正，提高免疫的功能，是一种良好的末梢型抗肿瘤栓塞剂。本发明的制备方法，能高效率地保留药材中的有效成分，简化中药制剂的制备，保护环境，有利于大生产的操作。
文档编号A61K9/02GK1593550SQ20041002549
公开日2005年3月16日 申请日期2004年6月25日 优先权日2004年6月25日
发明者张闽光, 耿坚, 刘力, 黄学菁, 刘瑾, 邢东玮, 唐岚 申请人:上海中医药大学附属曙光医院