专利名称：4－羟基－2－氧代－1－吡咯烷乙酰胺冻干制剂及其制备方法
技术领域：
本发明是属于药物制剂领域，具体地说，涉及一种4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺冻干制剂及其制备方法。
背景技术：
4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺(又称奥拉西坦，Oxiracetam)是一个新的羟基氨基丁酸(GABOB)的环状衍生物，为脑复康(Piracetam)类促智药。具有使半衰老细胞活力增强，显著提高大脑记忆的作用，对老年性记忆和精神衰退有效。临床上适用于大脑功能不全，记忆力障碍，尤其老年痴呆症，此外，用于神经官能症，脑外伤，脑炎等症的康复治疗。近年来，国外研究人员又发现了4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺及其同类药的抗血小板凝聚和对红血球的药理特性，并且具有解毒和免疫作用。可以预见，4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺将会比目前畅销的脑复康具有更广阔的前景。目前该药物社会需求量较大，而剂型单一，只有胶囊剂，不能满足市场需求。并且胶囊剂有起效慢，服用时间长，不适用于急症抢救的弊端。
发明内容
为了克服已有技术的不足，本发明的目的在于提供一种4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺药物制剂，其性能稳定，见效快，作用强，易于运输和贮存，使用方便。
本发明的另一个目的在于提供一种制备上述4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺注射用药物制剂的方法，该方法简便易行，有利于大规模生产。
本发明人为了寻找起效快、作用强、性能稳定、方便运输储存的合适的制剂，并解决制备过程中药物的稳定性问题，做了大量深入的研究探索，发现采用冷冻干燥工艺及适当的条件来制备冻干制剂，可有效地解决制剂的稳定性及运输储存等问题，注射用见效快，药效好。
本发明提供一种4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺冻干制剂，其由含有4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺的溶液，经冷冻干燥后制得。所述的溶液优选控制pH值在4.5～7.5，更优选4.5～6.5之间。
所述溶液中还可含有药学上可接受的赋型剂。所述的药学上可接受的赋型剂是通常用于制备冻干制剂，取填充支架作用，使干燥的药物能保持一定的体积的物质，例如甘氨酸、乳糖、氯化钠、葡萄糖、山梨醇或其他药学上可接受的赋型剂或它们的混合物，优选甘氨酸。所述赋型剂的用量是通常制备冻干制剂所用的常规用量。
所述的溶液，可以是以水为溶剂的溶液，可以是以有机溶剂为溶剂的溶液，也可以以水和有机溶剂为溶剂的溶液。所述的有机溶剂可以是药学上可接受的有机溶剂。
所述的溶液可以包括药学上可接受的pH调节剂，以调节所述溶液的pH值。所述pH调节剂可以是至少一种药学上可接受的用于调节pH值的物质，可以是碱性化合物、缓冲系统和酸中的一种或一种以上的物质，例如磷酸缓冲液、氢氧化钠、磷酸、醋酸等，优选磷酸盐缓冲液。
本发明的4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺药物制剂中还可进一步的包括稳定剂、镇痛剂、和缓冲剂等常规药学上可接受的辅剂中的一种或一种以上的物质。
本发明提供的一种4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺冻干制剂，可由含有4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺或4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺和甘氨酸、乳糖、氯化钠、葡萄糖、山梨醇及其他药学上可接受的赋型剂中的一种或一种以上的赋型剂的溶液，经冷冻干燥后制得；所述溶液的pH值为4.5～7.5，更优选4.5～6.5；所述赋型剂的用量是通常制备冻干制剂所用赋型剂的常规用量；所述溶液以水和/或药学上可接受的有机溶剂为溶剂。所述溶液中可含10至60％，优选10至35％(重量百分比)4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺，0至50％，优选10至40％(重量百分比)赋型剂，以及余量的溶剂。所述的赋型剂优选甘氨酸。
本发明提供一种制备4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺药物冻干制剂的方法，包括(1)配制含有4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺的溶液，所述的溶液优选控制pH值4.5～7.5，更优选4.5～6.5之间；及(2)冷冻干燥第(1)步所得溶液。
所述的第(1)步骤中所述的溶液，可以是以水和/或有机溶剂为溶剂的溶液。所述的有机溶剂可以是药学上可接受的有机溶剂。所述的溶液还可含有药学上可接受的赋型剂，可以是将所述4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺与赋型剂可分别或一起溶于注射用水和/或其他溶剂中，或是所述4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺加入含所述赋型剂的溶液中，或是所述赋型剂加入含所述4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺的溶液中。
所述的第(1)步骤中，可以在所得溶液中加入常规药学上可接受的辅剂，例如稳定剂、镇痛剂、和/或缓冲剂等。
在所述第(2)步的冷冻干燥步骤前，所述含有4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺或4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺和赋型剂的溶液可按照常规方法除去杂质、除去热原、脱色、过滤除菌。
所述第(2)步的冷冻干燥步骤可以是常规的或已知的冷冻干燥工艺步骤。所述的冷冻干燥工艺在无菌条件下进行的，可根据临床制剂的需求和具体的生产设备，按照常规或已知的方法调整冻干周期。
本发明提供一种制备4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺药物冻干制剂的方法，还可包括以下步骤(1)配制含有4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺或含有4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺和药学上可接受的赋型剂的溶液，所述溶液pH值优选为4.5～7.5，更优选4.5～6.5之间；(2)在第(1)步骤所得物中用活性炭脱色，除去热原，过滤除菌；以及(3)冷冻干燥第(2)步所得溶液。
所述第(2)步骤中，所述活性炭用量可以是0.05％～5％，优选0.1％～2％。加入活性炭后，可在25℃～60℃下搅拌10～30分钟，过滤脱炭。所述过滤除菌可以用0.22μm微孔滤膜过滤。
所述第(3)步骤的冷冻干燥可按照以下方法进行(1)预冻预先分别将冻干箱内的温度降至0℃～-60℃左右，把分装好的待冻干溶液放入冻干箱内隔板上进行预冻；(2)升华干燥将冻干箱内真空度升至13.33Pa(0.1mmHg柱)以下，关闭冷冻机，缓缓加热，冷凝器温度下降至-30℃，进行升华干燥12～15小时；及(3)再干燥将干燥温度控制在10℃～30℃，直至待冻干制品温度接近板温。冷凝器温度下降至-30℃以下，再干燥10～15小时。
在制备本发明制剂的过程中应避免诸如铁等金属离子的接触，其有可能影响制剂的颜色，并使药物含量下降。
本发明的4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺冻干粉制剂在使用之前，可以把冻干制剂溶解于注射用水或其他注射液。所述的注射液可以是常规的注射液，如用于静脉输注的等渗水性介质，例如5％葡萄糖注射液或0.9％氯化钠注射液。根据治疗过程和病人的状况，使用本发明的4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺冻干粉制剂的用量一般每日以使4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺的量在大约0.8～1.0g为宜。
本发明提供的注射用4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺药物制剂，性能稳定，在使用时溶解迅速充分，使用很方便。该制剂满足了人们对不同剂型的需求，其见效快，作用强，主要用于脑缺氧急救，使一些重病患者得到及时抢救，为患者解除病痛。克服了目前的单一胶囊制剂的缺点。本发明制剂只需要密闭保存即可，这为制剂的运输和储存提供了便利。并且本发明制备方法简便易行，有利于大规模生产。
具体实施例方式
下面将通过实施例对本发明作进一步的描述，这些描述并不是对本发明内容作进一步的限定。本领域的技术人员应理解，对本发明的技术特征所作的等同替换，或相应的改进，仍属于本发明的保护范围之内。
实施例1-4
取适量的4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺(天津资福医药)及适量甘氨酸(北京健力药业有限公司)、加入适量注射水，搅拌使完全溶解，分别用磷酸-磷酸二氢钠缓冲溶液、NaOH溶液控制PH值为4、5.7、5.7、7.5，加入注射用水至全量，得到每毫升含4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺333mg，甘氨酸70mg的溶液。分别按照0.05、0.5、1、2％(g/ml)的用量加入活性炭，分别在20、25、30、40℃下搅拌50、30、20、15分钟，脱炭过滤，所得滤液用0.22μm微孔滤膜精滤除菌。在无菌条件下将所得溶液置无菌西林瓶中，置冷冻干燥机内按照实施例8的方法冷冻干燥分别约22、25、28、30小时后，无菌密封，即得本发明的4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺冻干粉制剂A、B、C、D实施例5取适量4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺，加入适量注射用水，搅拌使其完全溶解，溶液pH值约7.0左右，得到每毫升各含4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺150mg、900mg的溶液。按照1％(g/ml)的用量加入活性炭，30℃下搅拌30分钟，脱炭过滤，所得滤液用0.22μm微孔滤膜精滤除菌。在无菌条件下将所得溶液置无菌西林瓶中，置冷冻干燥机内冷冻干燥分别约25小时后，无菌密封，即得本发明的4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺冻干粉制剂E、F。
实施例6取适量4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺及山梨醇，加入适量注射用水，搅拌使其完全溶解。加入NaH2PO4溶液调溶液pH值至6.5左右，得到每毫升含4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺333mg和山梨醇80mg的溶液。按照2％(g/ml)的用量加入活性炭，25℃下搅拌30分钟，脱炭过滤，所得滤液用0.22μm微孔滤膜精滤除菌。在无菌条件下将所得溶液置无菌西林瓶中，置冷冻干燥机内冷冻干燥28小时后，无菌密封，即得本发明的4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺冻干粉制剂G。
实施例7
取适量4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺及甘氨酸或乳糖(进口)，加入适量注射用水，搅拌使其完全溶解，得到每毫升含4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺200mg及甘氨酸500mg的溶液和4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺333mg及乳糖60mg的溶液。按照1％(g/ml)的用量加入活性炭，30℃下搅拌30分钟，脱炭过滤，所得滤液用0.22μm微孔滤膜精滤除菌。在无菌条件下将所得溶液置无菌西林瓶中，置冷冻干燥机内冷冻干燥分别约25小时后，无菌密封，即得本发明的4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺冻干粉制剂H、I。
实施例8将实施例1至4所得溶液按照以下方法冷冻干燥，制备本发明的4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺冻干粉制剂预冻预先分别将冻干箱内的温度降至-20℃、-25℃、-30℃、-40℃左右，把分装好的待冻干溶液放入冻干箱内隔板上进行预冻。
升华干燥将冻干箱内真空度升至13.33Pa(0.1mmHg柱)以下，关闭冷冻机。通过隔板下的加热系统缓缓加热，将隔板适当加热至10℃左右，以供给冰的升华所需的热量，冷凝器温度下降至-30℃以下，进行升华干燥15、11、13、12小时。
再干燥将干燥温度分别控制在15℃、20℃、30℃、10℃，板温控制在30℃以下，直至制品温度与板温重合，即达干燥的终点。冷凝器温度下降至-33℃，再干燥11、10、13、15小时。
实施例9对实施例1-7制得的本发明制剂的溶解性能进行考察。本发明制剂A、B、C、D、E、F、G、H、I在加入注射用水后，均能很好地溶解，所得溶液的澄清度均合格。
实施例10对实施例1～7制得的本发明制剂的含量限度、性状、酸度、水分、有关物质、热原、无菌、装量差异、澄明度、含量测定等进行考察。
(1)含量限度经测定制剂B的三批样品含量，结果标示量在90.0％～110.0％，故确定制剂B含4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺(C6H10N2O3)应为标示量的90.0％～110.0％。
(2)性状根据制剂A至I样品外观实测情况，为白色或类白色粉末或疏松块状物。
(3)酸度，本发明制剂B、C的pH值为4.5～6.5。经测定其三批样品的pH值，均在该范围内。
(4)溶液的澄清度与颜色，本发明制剂为白色或疏松块状物，其水溶液的颜色不深于黄色5号，水溶液澄清。
(5)采用中国药典2000年版二部附录水分测定法第一法—卡氏水分测定法来测定本品的水分，经测定本发明制剂的水分，均未超过2.0％。
(6)有关物质采用高效液相色谱法测定，系统适用性试验及酸、碱、氧化破坏性试验表明该系统能有效地使杂质与主药分离，且辅料对测定无干扰，采用自身对照法对杂质定量，供试品溶液如显杂峰，最大杂质峰的峰面积不大于对照溶液主峰峰面积的1.5倍。
(7)热原按照中国药典2000年版二部附录XID项下的方法检查，符合规定。
(8)无菌按照中国药典2000年版二部附录无菌项下的方法检查，本发明制剂均符合规定。
(9)澄明度按照中国药典2000年版二部附录注射剂项下的规定，应对本发明制剂进行澄明度的检查，参照卫生部部颁标准二部第二册澄明度检查项下的方法检查，均符合规定。
实施例11对实施例1～7制得的本发明制剂的稳定性能进行考察。
进行了影响因素试验(强光照射4800Lx，高温60℃及高湿RH92.5％)，加速试验(温度40℃±2℃，湿度RH75％±5％)，及长期试验(温度25℃±2℃，湿度RH60％±10％)，具体考察了外观颜色，酸度，溶液的澄清度与颜色，有关物质，含量测定。
试验结果如下(1)本发明制剂经影响因素试验考察10天结果表明各影响因素条件下，各项指标均稳定。(2)本发明制剂经加速试验考察6个月的结果表明各项指标均稳定，将本发明制剂遮光、密封，在阴凉干燥处放置，可保存两年。(3)本发明制剂经长期试验考察9个月，各项质量标准均符合申报质量标准草案。
由上述实验结果可知，本发明制剂工艺合理可行，质量稳定可靠。
权利要求
1.一种4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺冻干制剂，由含4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺的溶液，经冷冻干燥后制得；所述溶液的pH值在4.5～7.5范围内；所述溶液以水和/或药学上可接受的有机溶剂为溶剂。
2.根据权利要求1所述的制剂，其特征在于所述溶液的pH值在4.5～6.5范围内。
3.根据权利要求1所述的制剂，其特征在于所述的溶液还含有药学上可接受的赋型剂。
4.根据权利要求1所述的制剂，其特征在于所述的溶液还含有包括稳定剂、镇痛剂、和缓冲剂在内的常规药学上可接受的辅剂、药学上可接受的pH调节剂、以及药学上可接受的具有其他辅助功能的药物中的一种或一种以上的物质。
5.一种4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺冻干制剂，由4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺的溶液或4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺及药学上可接受的赋型剂的溶液，经冷冻干燥后制得；所述溶液的pH值为4.5～7.5；所述溶液以水和/或药学上可接受的有机溶剂为溶剂。
6.根据权利要求3或5所述的制剂，其特征在于所述的赋型剂是选自甘氨酸、乳糖、氯化钠、葡萄糖、山梨醇和其他药学上可接受的赋型剂中的一种或一种以上的物质。
7.根据权利要求5所述的制剂，其特征在于所述溶液中含10至60％(重量百分比)的所述4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺、0至50％(重量百分比)的所述的赋型剂和余量的所述溶剂；所述溶液的pH值为4.5～6.5。
8.根据权利要求6所述的制剂，其特征在于所述的赋型剂是甘氨酸。
9.一种制备4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺冻干制剂的方法，包括(1)配制含有4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺或含有4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺和药学上可接受的赋型剂的、其pH值为4.5～7.5的溶液；及(2)冷冻干燥第(1)步所得溶液。
10.根据权利要求9的方法，其特征在于在所述的第(2)步骤前，还包括将第(1)步骤所得溶液按照常规方法除去热原、过滤除菌的步骤。
全文摘要
本发明涉及一种4－羟基－2－氧代－1－吡咯烷乙酰胺冻干制剂及其制备方法，其由含有4－羟基－2－氧代－1－吡咯烷乙酰胺或4－羟基－2－氧代－1－吡咯烷乙酰胺和药学上可接受的赋型剂的溶液，经冷冻干燥后制得；所述溶液的pH值在4.5～7.5，优选4.5～6.5范围内。所述赋型剂可为选自甘氨酸、乳糖、氯化钠、葡萄糖、山梨醇中的一种或一种以上的物质。该溶液还可含有包括稳定剂、镇痛剂、和缓冲剂在内的常规药学上可接受的辅剂、药学上可接受的pH调节剂、和/或药学上可接受的具有其他辅助功能的药物。本发明冻干制剂性能稳定，见效快，作用强，便于使用、储存及运输，主要用于脑缺氧急救，使一些重病患者得到及时抢救。
文档编号A61K9/19GK1562000SQ20041002966
公开日2005年1月12日 申请日期2004年3月30日 优先权日2004年3月23日
发明者邵梅, 石秀伟 申请人:天津市资福医药科技开发有限公司