专利名称：高纯度7-苯乙酰胺-3-氯甲基头孢烷烯酸对甲氧苄酯粉末的制备方法
技术领域：
本发明属于杂环化合物。确切说，本发明涉及的是对高纯度7-苯乙酰胺-3-氯甲 基头孢烷烯酸对甲氧苄酯粉末的制备方法
背景技术：
7-苯乙酰胺-3-氯甲基头孢烷烯酸对甲氧苄酯(简称GCLE)化合物是一种重要的 头孢类抗菌素半合成中间体。利用GCLE可以合成几十种头孢产品，特别是第三、第 四代头孢产品，如头孢哌酮、头孢他啶、头孢曲松、头孢克肟、头孢吡肟、头孢布烯 等等。但是在现有技术中，该化合物往往以油状物形式存在，该油状物十分不稳定。 为了改进其稳定性，研究人员曾做过不少试尝。例如，2004年9月，在中国专利公 报上公开了一种对GCLE无定形体和晶体混合粉末的提纯方法(公开号为CN 1524861)，该方法是将GCLE粗品溶解于乙腈或含乙腈的混合溶剂(乙腈与二氯甲垸) 中析出。然而，采用这种方法产生的GCLE粉末有如下缺点，其一是将GCLE油状物变 成粉末，其工艺过程采用的是喷雾干燥法，这不仅需要一套较为复杂的干燥设备，增 加了运营成本，且生产过程毒性很大，对人体健康不利。其二是将油状物变成粉末过 程中无纯化效果，因此，产品的纯度无法提高。由于GCLE纯度低，会产生如下缺点(1 )、熔点偏低，通常98%含量的GCLE熔点在159-160°C ，而92%含量GCLE熔点只 有148-15(TC。由于GCLE 3位上有氯甲基结构，化学性质活泼。熔点偏低的GCLE 在潮湿、高温、日光照射下存放极容易变质。(2)、杂质(C)下游反应中不易除去。例如，在制备头孢克肟(D)时，(见下页结构 式)容易产生杂质(E)。该杂质的抗菌活性远远小于头孢克肟，因此必需严格控制杂 质(E)的产生，这样势必要求GCLE中条质(C)的含量要小。用以实现提高GCLE 含量的目的。
发明内容
针对上述缺点，本发明目的是克服上述已有技术的不足，利用纯化工艺通过去除 杂质的方法提供一种含量高、质量好、稳定性好，对下游原料药质量影响小的GCLE 产品。使其含量(或者称纯度)达到95-98%。且运营成本低廉。目前GCLE纯度之所以低，其主要原因是杂质在处理过程中较难除去，GCLE中 的杂质主要为多氯代杂质(B)和末氯代杂质(C)(见结构式)。其中杂质(B) 相对于(C)较易除去，关键是要除去杂质(C)。由于GCLE在高温情况下易变质， 因此在精制过程中要控制温度。温度不能过高，如过高，反而会产生其它杂质。难以 得到精制级的GCLE产品。(A) GCLE产品结构式 (B) GCLE中的多氯代杂质结构式(C) GCLE中的末氯代杂质结构式 (D)利用GCLE制备的头孢克肟结构式(E)头孢克肟中的杂质结构式本发明是基于上述的研究和反复实验，发现且证明溶剂和洗涤试剂可以明显除去 杂质(B)和杂质(C)。从而提高GCLE产品纯度。本发明的技术方案是将GCLE粗品加入二氧六环、甲苯或者其混合溶剂中溶解，溶解温度在20-6CTC，时间为0. 5-3小时，搅拌，冷却到0°C，时间4-6小时后过滤，再用二氧六环、甲苯或者其混合溶剂洗涤，其混合比例1: 10—10: 1(V/V),温度为0 8(TC，室温干燥得干品。条件是，当溶剂为二氧六环时，在搅拌冷却至O'C之前，向 其中加入甲苯或者甲苯与二氧六环的混合物，当溶剂为甲苯时，在搅拌冷却至O'C之 前，向其中加入甲苯或者甲苯与二氧六环的混合物。本发明附加技术特征是所述的溶解温度可在3(TC， 4(TC或者5(TC，时间1小 时，1.5小时，2小时或者2. 5小时。本发明另一附加技术特征是用二氧六环与甲苯混合溶剂洗涤，其混合比例h10—10: 1(V/V)，温度为0 8(TC，室温干燥得干品。本发明再一附加技术特征是用二氧六环与甲苯混合溶剂洗涤，其混合比例l:5 (V/V)，温度为50°C ，室温干燥得干品。本发明再一附加技术特征是将GCLE粗品加入二氧六环或甲苯或二者的混合溶 剂中溶解，溶解温度在20-6(TC，时间为0.5-3小时，冷却到0'C，搅拌5小时后过 滤，再用二氧六环与甲苯混合溶剂洗涤，室温干燥得干品。本发明再一附加技术特征是洗涤过程还可以单独选择甲苯或单独选择二氧六环 冲洗。通过上述技术方案，最后得到的GCLE精品纯度可达到95。/。 98呢之间，且稳定性 极好。本发明所产生的有益效果是(1) 、大辐度提高了GCLE的纯度，实验表明，当纯度提高到95% 98%时，可 提高熔点至159-16(TC，使合成的药品稳定好。在存放过程中不容易变质。尤其 在潮湿、高温以及日光照射下不易变质。(2) 、纯化设备简单，运营成本低廉。(3) 、因整个纯化过程是在环保环境下进行，工作环境好。对人体健康有利。
具体实施方式
实施1、100g克GCLE粗品(含量92. 0%),加二氧六环200ml加热到50°C，保温1小时， 于5(TC加入甲苯lOOOml，冷却到0°C,搅拌5小时，过滤，滤饼用二氧六环甲苯 [l:5v/v]50ml冲洗，室温下真空干燥，得干品90.2g，含量97. 2%。 实施2、IOO克GCLE粗品(含量:92%)，加二氧六环200ml，甲苯1000ml，加热到50°C 保温1小时，冷却到O'C，搅拌5小时，过滤，滤饼用二氧六环甲苯[l:5v/v]50ml 冲洗，室温下真空干燥，得干品90.5g，含量96.8%。 实施3、100g克GCLE粗品(含量92. 0%)，加二氧六环200ml，加热到3(TC保温1小时， 于3(TC加入甲苯1000ml，冷却到0'C，搅拌5小时，过滤，滤饼用二氧六环甲苯 [l:5v/v]50ml冲洗，室温下真空干燥，得干品90.6g，含量97.0%。 实施4、100克GCLE粗品(含量92%),加二氧六环200ml，甲苯1000ml，加热到30 'C保温1小时，冷却到0°C，搅拌5小时，过滤，滤饼用二氧六环甲苯[l:5v/v]50ml 冲洗，室温下真空干燥，得干品90.5g，含量96.7%。 实施5、100g克GCLE粗品(含量92.0%),加二氧六环300ml，加热到50'C保温1小时， 于50'C加入甲苯1000ml，冷却到0°C，搅拌5小时，过滤，滤饼用二氧六环甲苯 [l:5v/v]50ml冲洗，室温下真空干燥，得干品88.4g，含量98. 1%。 实施6、100克GCLE粗品(含量:92%),加二氧六环300ml，甲苯1000ml，加热到50 'C保温1小时，冷却到0'C，搅拌5小时，过滤，滤饼用二氧六环甲苯[3:lv/v]50ml 冲洗，室温下真空干燥，得干品89. lg，含量98.0%。 实施7、100g克GCLE粗品(含量92. 0%)，加二氧六环300ml，加热到50'C保温1小时， 冷却到0°C ，搅拌5小时，过滤，滤饼用二氧六环冲洗，室温下真空干燥，得干品80. 5g，含量98. 0%。 实施8、100g克GCLE粗品(含量92. 0%),加入甲苯1000ml，加热到50。C保温1小时， 冷却到O'C，搅拌5小时，过滤，滤饼用甲苯50ml冲洗，室温下真空干燥，得干品 92. 7g，含量95. 1%。 实施9、100g克GCLE粗品(含量92. 0%)，加二氧六环300ml，加热到20'C保温1小时， 于20'C加入甲苯1000ml，冷却到0'C，搅拌5小时，过滤，滤饼用二氧六环甲苯 [l:5v/v]50ml冲洗，室温下真空干燥，得干品88. 7g，含量97. 9%。 实施10、100g克GCLE粗品(含量92. 0%)，加二氧六环300ml，加热到4(TC保温1小时，于 40'C加入甲苯lOOOml，冷却到0'C，搅拌5小时，过滤，滤饼用二氧六环甲苯 [l:5v/v]50ml冲洗，室温下真空干燥，得干品88. 2g，含量98. 0%。 实施11、100g克GCLE粗品(含量92.0%)，加二氧六环300ml，加热到5(TC保温2小时， 于5(TC加入甲苯1000ml，冷却到0'C，搅拌5小时，过滤，滤饼用二氧六环甲苯 [l:5v/v]50ml冲洗，室温下真空干燥，得干品86. 5g，含量97. 6%。 实施12、100g克GCLE粗品(含量92.0%)，加二氧六环300ml，加热到50。C保温3小时， 于5(TC加入甲苯1000ml，冷却到0'C，搅拌5小时，过滤，滤饼用二氧六环甲苯 [l:5v/v]50ml冲洗，室温下真空干燥，得干品83. 2g，含量97. 0%。 实施13、100g克GCLE粗品(含量92. 0%),加二氧六环400ml，加热到50。C保温1小时， 于5(TC加入甲苯1000ml,冷却到0°C，搅拌5小时，过滤，滤饼用二氧六环甲苯 [l:5v/v]50ml冲洗，室温下真空干燥，得干品86. 7g，含量98. 6%。 实施14、100g克GCLE粗品(含量92. 0%)，加二氧六环400ml，加热到50。C保温0. 5小时， 于50'C加入甲苯1000ml，冷却到0'C，搅拌5小时，过滤，滤饼用二氧六环甲苯 [l:5v/v]50ml冲洗，室温下真空干燥，得干品87.9g，含量97. 5%。 实施15、100g克GCLE粗品(含量92.0%)，加二氧六环300ml，加热到40。C保温0. 5小时， 于2(TC加入甲苯1000ml，冷却到0'C，搅拌5小时，过滤，滤饼用二氧六环甲苯 [l:5v/v]50ml冲洗，室温下真空干燥，得干品89. 2g，含量97. 7%。 实施16、100g克GCLE粗品(含量92.0%)，加二氧六环400ml，加热到60。C保温2小时， 于6(TC加入甲苯1000ml，冷却到0'C，搅拌5小时，过滤，滤饼用二氧六环甲苯 [l:5v/v]50ml冲洗，室温下真空干燥，得干品86. 5g，含量98. 1%。上述各实施例所采用的二氧六环和甲苯来源于国药集团化学试剂有限公司生产 的、标准为AR级(分析纯)产品。上述各实施例所得到GCLE含量是通过HPLC (液相色谱仪)检测的。具体检测如下 一、规格测试项目规格测试方法外观白色革淡昔色结晶件粉末目测熔点159-160。C熔点仪测量水份《0. 5%K. F含量》97. 0%HPLC样品保存2-8'C二、测试方法1.熔点硅油加热至低于熔距1(TC的温度左右，放入样品管，以3'C/分钟的速率升温至低于最初熔距3。C时，以2'C/分钟的速率测定样品熔距。 2.水份20ml无水甲醇于水份测定瓶中，K.F试剂滴定至终点。加入5克样品，K. F试剂滴定至终点，计算水份。 3、含量用HPLC检测。 色谱条件色谱柱Hypersil 0DS C18， 250X4. 6mm， 5 u m流动相 缓冲液乙腈甲醇=350: 550: 200。(均使用色谱级)缓冲液配制称取5克磷酸二氢钾，溶于1000ml水中，用稀释氢氧化钠溶液调节pH至7. 0。 检测器 UV230nm 流 速 1. 3ml/min进样量 20 uL运行时间 10min标准品溶液称取25mg标准品置于100mL量瓶，用8-10mL乙腈溶解，流动相稀 释至刻度。样品溶液称取25mg待测样品置于lOOmL量瓶，用8-10mL乙腈溶解，流动相稀 释至刻度。注射溶剂一针，注射标准样品溶液二针，注射待测样品溶液2针，RSD应小于1%。用空白流动相校准后的样品溶液色谱图中，面积百分比法计算百分含量，取平均 值。计算方法AT WS 含量= X X PAS WTAT:标准品溶液主峰峰面积(平均值)AS:样品溶液主峰峰面积(平均值)WS:标准品称取量WT:样品称取量P: GCLE标准品的纯度 上述所列举的实施例仅供说明本发明之用，而并非是对本发明的限制，有关技术 领域的普通技术人员，在不脱离本发明的精神和范围的情况下，所作出的各种变化， 所有等同的技术方案也应属于本发明保护的范畴。
权利要求
1、一种7-苯乙酰胺-3-氯甲基头孢烷烯酸对甲氧苄酯的制备方法，其特征是将GCLE粗品加入二氧六环、甲苯或者其混合溶剂中溶解，溶解温度在20-60℃，时间为0.5-3小时，搅拌，冷却到0℃，时间4-6小时后过滤，再用二氧六环、甲苯或者其混合溶剂洗涤，其混合比例1∶10→10∶1(V/V)，温度为0～80℃，室温干燥得干品，条件是，当溶剂为二氧六环时，在搅拌冷却至0℃之前，向其中加入甲苯或者甲苯与二氧六环的混合物，当溶剂为甲苯时，在搅拌冷却至0℃之前，向其中加入甲苯或者甲苯与二氧六环的混合物。
2、 根据权利要求1所述的7-苯乙酰胺-3-氯甲基头孢垸烯酸对甲氧节酯的制备 方法，其特征是所述的溶解温度可在3(TC， 4(TC或者5(TC，时间1小时，1. 5小 时，2小时或者2.5小时。
3、 根据权利要求1所述的7-苯乙酰胺-3-氯甲基头孢烷烯酸对甲氧节酯的制备 方法，其特征是用二氧六环与甲苯混合溶剂洗涤，其混合比例h 10—10: 1(V/V)， 温度为0 8(TC，室温干燥得干品。
4、 根据权利要求3所述的7-苯乙酰胺-3-氯甲基头孢垸烯酸对甲氧苄酯的制备 方法，其特征是用二氧六环与甲苯混合溶剂洗涤，其混合比例1: 5(V/V),温度为 5(TC，室温干燥得干品。
5、 根据权利要求1所述的7-苯乙酰胺-3-氯甲基头孢垸烯酸对甲氧苄酯的制备 方法，其特征是将GCLE粗品加入二氧六环或甲苯或二者的混合溶剂中溶解，溶解 温度在20-6(TC，时间为0.5-3小时，冷却到O'C，搅拌5小时后过滤，再用二氧六 环与甲苯混合溶剂洗涤，室温干燥得干品。
6、 根据权利要求3所述的7-苯乙酰胺-3-氯甲基头孢垸烯酸对甲氧苄酯的制备 方法，其特征是洗涤过程还可以单独选择甲苯或单独选择二氧六环冲洗。
全文摘要
本发明涉及一种高纯度7-苯乙酰胺-3-氯甲基头孢烷烯酸对甲氧苄酯(简称GCLE)的制备方法。该方法是将GCLE粗品加入二氧六环溶剂中溶解，溶解温度在20-60℃，时间为0.5-3小时，加入甲苯低温搅拌，冷却到0℃，时间4-6小时后过滤，再用二氧六环与甲苯混合溶剂洗涤，其混合比例1∶10→10∶1(V/V)，温度为0～80℃，室温干燥即得干品。实施本发明所产生的有益效果是大辐度提高了GCLE的纯度，纯度可以由目前的92％提高到95％-98％。实验表明，当纯度提高到95％～98％时，可提高熔点至159-160℃，使合成的药品稳定好。在存放过程中不容易变质。尤其在潮湿、高温以及日光照射下不易变质。纯化设备简单，降低运营成本。整个纯化过程是在环保环境下进行，工作环境好。对人体健康有利。
文档编号C07D501/00GK101333224SQ20071012317
公开日2008年12月31日 申请日期2007年6月29日 优先权日2007年6月29日
发明者坚 岑, 进 沈, 邹华军, 顾华平 申请人:宁波人健药业有限公司