专利名称：6-羟基-3,4二氢-2(1h)-喹啉酮的制备方法
技术领域：
本发明涉及式(I)化合物6_羟基-3, 4-二氢-2 U//)-喹啉酮的 制备方法，该化合物是医药及化工领域重要中间体。
背景技术：
6-羟基-3，4 二氢-2 (///)-喹啉酮是合成抗血栓剂、抗凝血激酶剂、 治疗脑循环障碍剂、冠状动脉血管舒张剂、磷酸二酯酶抑制剂、肾上 腺阻断剂、镇静剂、神经安定剂、血小板凝聚抑制剂和抗菌剂等重要 医药中间体和有机化工原料。另外，在农业方面还可用于合成除草剂。
已知该化合物可以按以下两种途径合成，第一种途径
本反应包括两个过程，第一个过程是通过分子内傅一克垸基化反 应成环，该步可以在100。C左右进行，产物为三氯化铝与成环产物的 络合物，粘度非常大，无法正常搅拌。第二个过程是脱保护反应，该 步需要在150 20(TC反应，虽然化合物(II )在120°C左右可以熔化， 但此时体系中仍然存在上述高粘度络合物和未反应的三氯化铝，使得 体系粘度极大，无法继续反应，通过快速升温可以稍微降低体系粘度，
但是三氯化铝在18(fC左右就会升华，而且仍然无法正常搅拌。基于
此，上述合成方法难以控制，无法工业化生产。虽然，已有通过向体 系中加入溶剂以降低体系粘度的相关研究，但最终都是选择有机溶 剂，使得反应过程副产物较多、产率较低、成本较高。 第二种合成方法如下
<formula>formula see original document page 4</formula>该方法反应过程涉及的硝化、还原等过程不易控制，而且有大量
的废弃物产生，反应的收率较低、成本较高，且对环境污染较为严重。
化合物(I )的医药及化工价值及良好的市场前景，寻找一种反应 过程容易控制、产品收率高、环境效益好的制备方法具有重要意义。
发明内容
本发明的目的在于提供一种绿色、廉价、简捷、无须复杂纯化过 程、高收率、高纯度的6-羟基-3,4 二氢-2 (///)-喹啉酮的制备方法。 本发明提供一种制备6-羟基-3,4 二氢-2 (///)-喹啉酮(式I化
<formula>formula see original document page 4</formula>合物)的方法，包括将路易斯酸、碱金属卤化物和式(ii)化合
<formula>formula see original document page 4</formula>
物混合、加热，发生固一固熔融反应的步骤，其中路易斯酸与式(II ) 化合物摩尔比为3: 1—5: 1，碱金属卤化物与路易斯酸摩尔比为0.4: 1—1: 1。
本发明进一步地提供一种制备6-羟基-3,4二氢-2 (7//)-喹啉酮的
方法，路易斯酸选自氯化铝、溴化铝、氯化锌或氯化铁。
本发明进一步地提供一种制备6-羟基-3,4二氢-2 (7/7)-喹啉酮的 方法，碱金属卤化物选自氯化锂、氯化钠、氯化钾、溴化锂、溴化钠 或溴化钾中的一种或几种的混合物。
本发明的方法是通过向体系中加入碱金属卤化物解决了上述反 应过程中体系高粘度(导致反应无法控制与进行)和三氯化铝易升华 的问题，使得整个反应过程非常稳定，容易控制，可以实现工业化生 产，并且避免了有机溶剂的使用，同时产品产率与品质也有所提高， 而且整个合成过程符合绿色化学的理念。
具体实施例方式
以下实施例在于详细说明本发明，而非限制本发明。 实施例l
将10g (0.05mol)式II化合物、25g (0.19mol)三氯化铝、7.10g (0.12mol)氯化钠加入250mL三口烧瓶，混合均匀，机械搅拌，升 温至160 7(TC保温反应2小时，降温至60°C，加入50mL浓盐酸 和100g碎冰的混合物，缓慢搅拌，析出砖红色固体，冷却至室温， 抽滤，纯水洗涤至中性，得到粗品。将上述粗品用乙醇重结晶，活性 炭脱色，得到式I化合物类白色晶体6.2g，产率81.2%。
实施例2
将250g U.17mo1)式II化合物、624g (4.68mol)三氯化铝、177g G.04mo1)氯化钠加入5L三口烧瓶，混合均匀，机械搅拌，升温至
170 180。C保温反应2小时，降温至140°C，将体系缓慢倒入1250rnL 浓盐酸和2500g碎冰的混合物中，缓慢搅拌，析出砖红色固体，冷却 至室温，抽滤，纯水洗涤至中性，得粗品。将上述粗品用乙醇重结晶， 活性炭脱色，得到式I化合物类白色晶体168.0g，产率88.0%。
实施例3
将10g (0.05mol)式II化合物、25g (0.19mol)三氯化铝、8.95g (0.12mol)氯化钾加入250mL三口烧瓶，混合均匀，机械搅拌，升 温至160 170。C保温反应2小时，降温至60。C，加入50mL浓盐酸 和100g碎冰的混合物，缓慢搅拌，析出砖红色固体，冷却至室温， 抽滤，纯水洗涤至中性，得到粗品。将上述粗品用乙醇重结晶，活性 炭脱色，得到式I化合物类白色晶体6.1g，产率79.4%。
实施例4
将150g (0.70mol)式II化合物、374g (2.81 mol)三氯化铝、45.39g (0.61mol)氯化钾禾口 46.62g (0.80mol)氯化钠加入3L三口烧瓶， 混合均匀，机械搅拌，升温至160 170。C保温反应2小时，降温至 60°C，加入750mL浓盐酸和1500g碎冰的混合物，缓慢搅拌，析出 砖红色固体，冷却至室温，抽滤，纯水洗涤至中性，得到粗品。将上 述粗品用乙醇重结晶，活性炭脱色，得到式I化合物类白色晶体 92.1g，产率80.1%。
实施例5
将10g(0.05mol)式II化合物、40.00g(0.15mol)三溴化铝、4.68g (0.08mol)氯化钠加入250mL三口烧瓶，混合均匀，机械搅拌，升 温至160 170。C保温反应1小时，降温至60°C，加入80mL浓盐酸 和200g碎冰的混合物，缓慢搅拌，析出砖红色固体，冷却至室温， 抽滤，纯水洗涤至中性，得到粗品。将上述粗品用乙醇重结晶，活性 炭脱色，得到式I化合物类白色晶体6.4g，产率83.7%。
实施例6
将10g C0.05mo1)式II化合物、40.00g (0.15mol)三溴化铝、9.26g (0.09mol)溴化钠加入250mL三口烧瓶，混合均匀，机械搅拌，升 温至160 170。C保温反应1小时，降温至60°C，加入80mL浓盐酸 和200g碎冰的混合物，缓慢搅拌，析出砖红色固体，冷却至室温， 抽滤，纯水洗涤至中性，得到粗品。将上述粗品用乙醇重结晶，活性 炭脱色，得到式I化合物类白色晶体6.4g，产率83.7%。
权利要求
1. 一种制备6-羟基-3，4二氢-2(1H)-喹啉酮(式I化合物)的方法，包括将路易斯酸、碱金属卤化物和式(II)化合物混合、加热，发生固—固熔融反应的步骤，其中路易斯酸与式(II)化合物摩尔比为31—51，碱金属卤化物与路易斯酸摩尔比为0.41—11。
2. 权利要求l所述的方法，其中所述的路易斯酸选自氯化铝、溴化 铝、氯化锌或氯化铁。
3. 权利要求l所述的方法，其中所述碱金属卤化物为氯化锂、氯化 钠、氯化钾、溴化锂、溴化钠或溴化钾中的一种或几种的混合物。
全文摘要
本发明涉及6-羟基-3，4二氢-2(1H)-喹啉酮(式I化合物)的制备方法，该化合物是医药及化工领域重要中间体。
文档编号C07D215/00GK101391980SQ200710122130
公开日2009年3月25日 申请日期2007年9月21日 优先权日2007年9月21日
发明者张宏涛, 焦育红, 谌伦华 申请人:北京德众万全药物技术开发有限公司