专利名称：一种合成取代苯并(1,4)二氧六环衍生物的方法
技术领域：
本发明属于医药中间体的合成技术领域，涉及一种医药中间体取代苯并(1,4)二氧六环衍 生物的合成方法，所述方法以取代2-氟苯酚为原料，经过醚化反应将酚羟基功能化和在碱金 属化合物的作用下将氟功能化为酚羟基或取代苯氧醚等反应，最后经过合环反应得到目标产 物取代苯并(l ,4)二氧六环衍生物。
背景技术：
取代苯并(1，4)二氧六环衍生物在许多领域都有广泛的用途，可作为制药中间体，如右图 所示的氟取代的苯并(1,4)二氧六环衍生物，可用于作肾上腺素受体 拮抗剂，治疗神经变形疾病和相关产品，对于认知和记忆紊乱、注 意力不集中和睡眠不足、Alzheimer疾病、帕金森病、Huntington疾 病、肌萎縮侧索硬化症、皮质一纹状体一脊髓变性病等诸多疾病有 显著疗效。
从已见报道合成文献中(US 4224333，EP0004494，J. Heterocycl. Chem. 1994,31(4)，1011-16， US4241097， GerPat2126169)可见取代苯并(1，4)二氧六环衍生物的合成方法一般是用取代的 邻苯二酚为原料与(3 —卤代乙基化合物反应得到的，反应式如下<formula>formula see original document page 4</formula>
此合成方法最大的缺点是由于取代邻苯二酚的两个酚羟基的化学性质很接近，很容易得
到两个羟基位相反的环氧六环结构产物，即R2、 R3和R4、 R5位置相反的异构体结构，如 5-氟苯并(l,4)二氧六环-2-酮(式中Rl为氟，R2、 R3为羰基，R4、 R5均为氢)与其异构体 8-氟苯并(l,4)二氧六环-2-酮，含量一般接近l:l。即使通过优化反应条件，使某一羟基位置产 物占优，优势构型最多也不会超过70%。这不仅大幅降低了反应收率，同时由于两个羟基位
相反的环氧六环结构产物的性质非常接近，很难分离，纯度也很难提高，所以整个合成反应 收率很低， 一般低于30%。这对于取代苯并(1,4)二氧六环衍生物的合成和应用很不利，急需 得到解决。
本发明主要利用苯环上取代的氟容易在强碱性金属化合物的条件下容易脱落并形成酚羟 基或苯氧醚结构的特点，使用容易得到的、价格便宜的取代的2-氟苯酚为原料，经过醚化反
应将酚羟基功能化反应、在碱金属化合物的作用下氟功能化为酚羟基或取代苯氧醚反应和取
代的1,2-二苯氧醚的醚键断裂反应，最后闭环得到目标产物取代苯并(1,4)二氧六环衍生物。
本发明取代苯并(1,4)二氧六环衍生物的新合成方法的原料易得，利用酚羟基的定位可以 定量高选择性的得到目标产物，避免了文献方法带来的异构体导致的收率低和分析纯化难等 问题，无需复杂的分离提纯过程就可以得到高纯度的目标产物。本发明中的方法虽然步骤增 多，但反应原料便宜易得、各步反应均易于实现，反应条件温和，产率和产品纯度较高，因 此非常适合于工业化生产。
其中Ri表示芳香苯环上的取代基，可以为H、卤素、硝基、氰基、碳数为l-4的烷基、碳数 为l-4的烷氧基、碳数为l-4的烷酰基、碳数4-7的环烷基、芳香基或苯并芳香基；n表示芳 香苯环上取代基的数目，为0 4; R2和R3可以分别为H、卤素、硝基、氰基、取代羰基、 烷氧基、苯氧基、取代的亚甲基，羰基的取代基包括氢、卤素、羟基、氨基、垸胺基、烷基、 芳香基，亚甲基取代基团包括氢、卤素、羟基、环氧基和烷氧基；也可以共同(即R2和R3 一起成为双键取代基)为羰基、取代的乙烯基，乙烯基上取代基包括卤素、羟基、氨基、垸 胺基、垸基、芳香基和烷氧基。R4和Rs可以分别为H、卤素、硝基、氰基、取代羰基、垸氧 基、苯氧基、取代的亚甲基，羰基的取代基包括氢、卤素、羟基、氨基、烷胺基、烷基、芳 香基，亚甲基取代基团包括氢、卤素、羟基、环氧基和烷氧基；也可以共同(即R4和R4 — 起成为双键取代基)为羰基、取代的乙烯基，乙烯基上取代基包括卤素、羟基、氨基、烷胺 基、烷基、芳香基和烷氧基。
发明内容
本发明中合成的取代苯并(1,4)
氧六环衍生物具有以下结构:
本发明以取代的2-氟苯酚(化合物I)为原料经过中间体2-氟苯氧醚和取代的l,2-二苯氧醚，
然后得到去保护得到轻基苯氧醚(化合物in)合成取代苯并(i,4)二氧六环衍生物(化合物IV),
式中Ri R5的定义同式(I):
1. 醚化反应。酚羟基通过与含有活性基团的醚化反应物在碱性条件下发生酚羟基醚化反 应，生成相应取代的取代氟苯氧醚(如化合物11)。所述具有活性基团的醚化反应物具体可为
溴乙酸、烯丙基溴、氯代乙醇、环氧乙烷、1，2-二溴乙垸、四氟-l,2-二溴乙烷、环氧丙垸、a， 0-二溴丙酰胺、环氧氯丙垸，2，3-二溴丁二醇二乙醚、3-碘代-l,2 —丙二醇，优选为溴乙 酸、1,2-二溴乙垸、a， 0-二溴丙酰胺和环氧氯丙垸。醚化反应物的活性基团包括溴、氯、碘、 环氧基等，如用P —溴代乙酸与化合物I反应就可以得到取代的P-(2-氟苯氧基)乙酸。反应所 用碱包括氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、三乙胺、三乙醇胺、二乙醇胺，优选氢氧 化钠。取代的2-氟苯氧醚的取代基R^为羟基、溴、氯和环氧基等参与闭环反应的活性基团， 优选羟基，可以在合适的条件下直接闭环。 一般将化合物I、醚化反应物和碱在溶剂中反应， 反应溶剂包括甲醇、乙醇、异丙醇、丁醇、乙腈、苯、甲苯、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜等， 优选甲醇。反应温度和反应时间因为分子结构和功能化反应的性质，分别从一40'C到IO(TC， 从15分钟到24小时不等。
2. 取代氟转化反应。将氟取代化合物(如化合物H)用碱金属或碱金属化合物处理，得到 对应的氟位置转换的苯氧醚。碱金属包括金属钠、钾和锂；碱金属化合物包括金属钠、钾和 锂的异丙醇、叔丁醇、苄醇和取代苄醇化合物，碱金属的氢化物和碱金属的三甲基硅氮化合 物，具体包括氢化钠、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾、特丁基理、异丙醇钾、三甲基硅氮基钾 等，优选氢化钠、叔丁醇钾和三甲基硅氮基钾。反应溶剂为四氢呋喃、二氧六环、二甲基甲 酰胺、甲苯、异丙醇、叔丁醇、苄醇等中的一种和多种，优选四氢呋喃。反应温度为一8(TC 到IOO'C，优选一20'C到30°C。反应时间从15分钟到24小时不等。
当化合物II中的R6为垸基羟基时，化合物II用上述碱金属或碱金属化合物处理可以直 接得到化合物IV。
3. 二苯氧醚的脱除反应。得到的取代二苯氧醚然后通过处理，包括催化氢化、氢卤酸等 处理方法(《基础有机化学》邢其毅、徐瑞秋、周政、裴伟伟，高等教育出版社，1993年第2 版)得到脱除一个苯氧醚键的取代单苯氧醚苯酚化合物III。
3. 闭环反应。在一定条件下，化合物III的活性基团R6， &为溴、氯、碘、环氧基、羟 基、酯氧基、酐氧基的活性基团，发生闭环反应，生成闭环化合物IV。反应条件包括碱性条 件的氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、三乙胺、三乙醇胺、二乙醇胺，优选氢氧化钠； 酸性条件包括硫酸、磷酸、酸性树脂和酸性分子筛、对甲苯磺酸和三氟化硼，优选碳酸钠和 对甲苯磺酸。反应温度为0。C到140°C，优选50。C到ll(TC。反应时间从1小时到48小时不 等。
4. 反应顺序。在一般反应过程中，取代2-氟苯酚的酚羟基位先醚化，后将2—位氟转化 为羟基后再闭环得到各类取代苯并(1，4)二氧六环衍生物，参考下面反应式中第一行的5-氟苯 并(l,4)二氧六环-2-酮的合成路线。在需要时，可以先将取代2-氟苯酚的酚羟基位先醚化保护 起来，醚化保护取代基包括叔丁基、异丙基、苄基、取代苄基、苯基和取代苯基等。后将2-位氟转化为羟基后醚功能化，再脱除保护基团后闭环得到各类取代苯并(1,4)二氧六环衍生物， 参考下面反应式中下行的5-氟苯并(l,4)二氧六环-4-酮的合成路线。
OH OH
经过上述步骤的反应，可以高选择性的在取代的2-氟苯酚的两个反应位在酚羟基和氟 反应位上分别引入二氧六环的结构，得到任意需要的各类取代苯并(1,4)二氧六环衍生物，尤 其适用于不对称结构的各类取代苯并(1,4)二氧六环衍生物的合成。本发明避免了以前各种方 法带来的因异构体导致的收率低和分析纯化难等问题，同时反应原料便宜易得、各步反应均 易于实现，反应条件温和，产率和产品纯度较高，因此非常适合于工业化生产。
以下实施例对本发明进行详细说明，但本发明涵盖的范围并不仅限于此
实施例1
5-氟-l,4-苯并二氧六环-2-碳酰胺的合成
qh OCH2BrCHCONH2 OCH2BrCHCONH2 OCH2BrCHCONH2 F
<formula>formula see original document page 8</formula>
将52 g 2,6-二氟苯酚(400 mmol)禾[]115 g 2,3-二溴丙酰胺(500 mmol， 1.25 eq.)溶于400mL无 水乙醇中，氮气保护，缓慢加入17.6 g(440 mmol, 1.1 eq.)氢氧化钠。加完后，缓慢升温到60 'C反应3 h。反应混合物蒸干溶剂，水洗，丙酮重结晶得到86 g近无色浅黄色固体，收率85°/0。
将53 g(200 mmol)上述产物溶于500mL无水四氢呋喃中，冷却到O'C缓慢滴加200 mL (25 g， 220mmol， 1.1 eq.)叔丁醇钾溶液，溶液颜色变为棕色。滴加完全后，缓慢升温到室温，蒸 除溶剂，加入200mL二氯甲垸，氯化铵水溶液和纯水洗涤后干燥。溶液直接催化氢化，得到 48g产品。
将27 g(lOO mmol)上述合成产品溶于200 mL乙腈中，加入21 g(200 mmol)无水碳酸钠， 加热回流反应6h。过滤，蒸除溶剂，热乙醇重结晶得到17 g 5-氟-l，4-苯并二氧六环-2-碳酰 胺。反应总收率65%)。熔点167°C， 'H NMR (400 MHz, CDC13): 4.23 (dd, J=7.2和11.6Hz, 1H， 3位氢)4.62 (dd， J=2.4和11.6 Hz, 1H, 3位氢);.4.72 (dd, J=2.4和7.2 Hz, 1H, 2位氢)； 6.11 (broad s, 1H, NH); 6.52 (broad s, 1H, NH); 6.86-6.71 (m, 3H,芳环氢)。
实施例2
2-羟甲基-7,8-二氯-l,4-苯并二氧六环的合成
<formula>formula see original document page 8</formula>
将2-氟-5， 6-二氯苯酚18 g(lOO mmol)溶于200 mL无水乙醇中，加入氯苄15 g(120隱ol)， 加热升温，缓慢滴加40%氢氧化钠溶液11 mL(115 mmol)，加热回流反应3 h。蒸除溶剂， 100 mL 二氯甲烷溶解，分别酸洗、水洗、干燥、蒸除溶剂。剩余物用己烷重结晶得到2_氟-5, 6-二氯苯基节基醚23 g，收率85%。
取2-氟-5， 6-二氯苯基苄基醚27 g(100隱ol)和无水处理的2-氯-l，3-丙二醇22 g(200 mmol)溶于无水THF中，氮气保护，冷却到0。C缓慢加入4,8 g(200 mmol)氢化钠，溶液颜色变 为棕色。加完后，缓慢升温到70。C，保温反应2h，加入40X氢氧化钠溶液10mL(115隱o1)， 继续反应lh。反应液倒入400mL纯水中，200mL乙醚萃取3次，合并有机相，水洗、干燥、
蒸除溶剂，正己烷重结晶，得到1-(2，3-环氧丙氧基)-2-苄氧基-3,4-二氯苯28 g，收率86 %，熔点65°C。
16g(50mmol)l-(2,3-环氧丙氧基)-2-苄氧基-3，4-二氯苯溶于200mL乙酸乙酯中，加入 3g5。/。钯炭，常压加氢催化。反应完成后，过滤，蒸除溶剂得到粗品1-(2, 3-环氧丙氧基)-5， 6-二氯苯酚13 g。
将上述粗产品溶于200 mL无水乙醇中，升温并缓慢滴加40X氢氧化钠溶液5mL，反应3 h。蒸除溶剂，用IOO mL二氯甲烷溶解，酸洗和水洗，干燥后蒸除溶剂得到粗品11 g，柱层 析分离纯化后得到纯品2-羟甲基-7,8-二氯-1，4-苯并二氧六环8 g。熔点55°C。元素分析 <:911803(:12 (分子量235.07):计算值％， C 45.99， H3.43, Cl 30.16;发现值％， C 46.01， H3.54， Cl 30.01。 雇R (400 MHz, CDC13): 2.14(1H, t, J=6 Hz)， 3.82~3.96(2H, m)， 4.36~4.05(3H,m)， 6,72,6.94(2 x 1H, d, J=9Hz)。
实施例3
7-甲基-l,4-苯并二氧六环-2-酮的合成
将63 g2-氟对甲苯酚(500mmol)和60g氯代乙酸甲酯(600 mmol， 1.2 eq.)溶于400mL无水 乙醇中，氮气保护，缓慢滴加90mL40M(1000 mmo1, 2eq.)氢氧化钠溶液。加完后，缓慢升 温到6(TC反应3h。反应混合物蒸干溶剂，水/丙酮重结晶得到100 g近无色固体，真空干燥 24h后剩余90g，收率88%。
将52 g(250 mmol)上述产物悬浮于500mL无水DMF中，冷却到(TC缓慢滴加250 mL (34 g， 30Ommo1， 1.2 eq.)叔丁醇钾溶液，溶液颜色变为棕色。滴加完全后，缓慢升温到室温，蒸 除溶剂，加入200mL 二氯甲烷，氯化铵水溶液和纯水洗涤后干燥。溶液直接用浓氢溴酸处理， 得到46g产品。
将46 g(250 mmol)上述合成产品溶于200 mL苯中，加入4 g对甲苯磺酸，加热回流分水 反应6h。反应完成后水洗，蒸除溶剂，用甲苯重结晶得到31 §7-甲基-1,4-苯并二氧六环-2-酮。反应总收率66%)。熔点55°C， NMR (400 MHz, CDC13): 2.35 (3H,s，甲基氢)，4.72 (2H， s， 3位氢)；6.43 (1H， s); 6.92 (1H, dd, J=9Hz); 6.96 (1H, dd, J=9Hz)。
权利要求
1.一种取代苯并(1，4)二氧六环衍生物的合成方法，其特征在于该方法是以取代2-氟苯酚为原料通过以下反应步骤合成取代苯并(1，4)二氧六环衍生物a)醚化反应，在一定条件下将酚羟基功能化为苯氧醚；b)取代氟转化反应，在碱金属化合物的作用下将氟功能化为酚羟基或功能化；c)闭环反应，在一定条件下，利用苯氧醚基上的活性基团与其苯环邻位上的羟基或氟发生闭环反应，生成闭环的目标产物取代苯并(1，4)二氧六环衍生物。
2、 根据权利要求1的合成方法，其特征在于所述取代苯并(1,4)二氧六环衍生物具有以下结 构其中！^表示芳香苯环上的取代基，为H、卤素、硝基、氰基、碳数为1-4的烷基、碳数 为1-4的烷氧基、碳数为1-4的垸酰基、碳数4-7的环烷基、芳香基或苯并芳香基；n表示芳香苯环上取代基的数目，为0 4; R2和R3分别选自H、卤素、硝基、氰基、取代羰基、烷氧基、苯氧基、取代的亚甲基，羰基的取代基选自氢、卤素、羟基、氨基、烷胺基、 烷基、芳香基，亚甲基取代基团选自氢、卤素、羟基、环氧基和烷氧基；或者共同，即 R2和R3—起为羰基、取代的乙烯基，乙烯基上取代基选自卤素、羟基、氨基、烷胺基、 烷基、芳香基和垸氧基；R4和R5分别为H、卤素、硝基、氰基、取代羰基、垸氧基、苯 氧基、取代的亚甲基，羰基的取代基选自氢、卤素、羟基、氨基、烷胺基、垸基、芳香基，亚甲基取代基团选自氢、卤素、羟基、环氧基和烷氧基；或者共同，即R4和R4—起为羰基、取代的乙烯基，乙烯基上取代基包括卤素、羟基、氨基、烷胺基、烷基、芳香基和烷氧基。
3、根据权利要求1 2任一项所述的合成方法，其特征在于醚化反应是取代的氟苯酚通过与含有活性基团的醚化反应物在碱性条件下发生酚羟基醚化反应，生成相应取代的取代氟苯氧醚；醚化反应物的活性基团选自溴、氯、碘、环氧基。
4、根据权利要求3所述的合成方法，其特征在于醚化反应所用碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、三乙胺、三乙醇胺、二乙醇胺，优选氢氧化钠。
5、 根据权利要求1 4任一项所述的合成方法，其特征在于所述的取代氟苯氧醚转化反应 是将取代氟苯酚醚化物用碱金属或碱金属化合物处理，得到取代1,2-二苯氧醚；所述碱金 属选自金属钠、钾和锂；碱金属化合物选自金属钠、钾和锂的异丙醇、叔丁醇、苄醇和取 代苄醇化合物，碱金属的氢化物和碱金属的三甲基硅氮化合物，优选氢化钠、叔丁醇钾和 三甲基硅氮基钾。
6、 根据权利要求1 5任一项所述的合成方法，其特征在于当取代氟苯氧醚化物的功能基团P-碳上有羟基时，2-氟苯酚醚化物用用碱金属或碱金属化合物处理可直接进行合环反 应，得到取代苯并(1,4)二氧六环衍生物，所述碱金属选自金属钠、钾和锂；碱金属化合物 选自金属钠、钾和锂的异丙醇、叔丁醇、苄醇和取代苄醇化合物，碱金属的氢化物和碱金 属的三甲基硅氮化合物，优选氢化钠、叔丁醇钾和三甲基硅氮基钾。
7、 根据权利要求5所述的合成方法，其特征在于取代1,2-二苯氧醚通过处理，包括催化氢 化、氢卤酸等处理方法得到脱除一个苯氧醚键的取代单苯氧醚苯酚化合物。
8、 根据权利要求1 7任一项所述的合成方法，其特征在于所述的闭环反应是在碱性条件或酸性条件下进行的。碱性条件选用氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、三乙胺、三乙醇胺、二乙醇胺，优选氢氧化钠；酸性条件选用硫酸、磷酸、酸性树脂和酸性分子筛、 对甲苯磺酸和三氟化硼，优选碳酸钠和对甲苯磺酸。
全文摘要
本发明属于医药中间体的合成技术领域。本发明公开一种医药中间体取代苯并(1，4)二氧六环衍生物的合成方法。本发明所述方法以取代2-氟苯酚为原料，经过醚化反应将酚羟基功能化和在碱金属化合物的作用下将氟功能化为酚羟基或取代苯氧醚等反应，最后经过合环反应得到目标产物取代苯并(1，4)二氧六环衍生物。本发明利用酚羟基的定位可以定量高选择性地得到目标产物，避免了异构体导致的收率低和分析纯化难等问题，无需复杂的分离提纯过程就可以得到高纯度的目标产物。本发明原料便宜易得、各步反应均易于实现，反应条件温和，产率和产品纯度较高，非常适合于工业化生产。
文档编号C07D319/00GK101372483SQ200710120709
公开日2009年2月25日 申请日期2007年8月24日 优先权日2007年8月24日
发明者加 姚, 张雅丽, 邱明建, 陈朝晖 申请人:北京金源化学集团有限公司