专利名称：一种非等比例顺式舍曲林盐酸盐混合物的分离方法
技术领域：
本发明涉及一种顺式舍曲林盐酸盐混合物的分离方法，具体地说， 涉及一种非等比例顺式舍曲林盐酸盐混合物的分离方法。
背景技术：
顺式舍曲林盐酸盐混合物含有适于作为抗抑郁药性质的药物活性
成分。盐酸舍曲林(1S-顺)-4- (3， 4-二氯苯基)-1， 2， 3， 4-四氢 一N-甲基-l-萘胺盐酸盐，具有下式的结构
ci
舍曲林盐酸盐
在专利US4536518中公开了从舍曲酮(sertralone)合成舍曲林-l-亚胺，再经过还原、分离得到顺式舍曲林盐酸盐外消旋体，然后对顺 式舍曲林盐酸盐外消旋体进行游离、通过D— (一)扁桃酸拆分、精 制得到舍曲林扁桃酸盐，最后对舍曲林扁桃酸盐进行游离并与盐酸成 盐得到舍曲林盐酸盐。
在专利US4536518中的实施例2，对顺式舍曲林外消旋体盐酸盐 进行游离拆分得到舍曲林扁桃酸盐，通过计算其收率仅为41.2%，说 明拆分母液中仍含有顺式一 (+)舍曲林14.97%没有得到有效的利用， 昂贵的物料白白地丢弃，既浪费了资源，又严重的污染了环境。
发明内容
本发明针对顺式舍曲林混合物的母液中含有一定量的舍曲林有效 活性成分，采用简单安全易于工业化的手段进行分离，得到了顺式外 消旋体舍曲林盐酸盐和顺式一 (一)舍曲林盐酸盐，从而达到充分利 用资源的绿色工艺要求。
在此基础上，本发明研究人员对非等比例顺式舍曲林盐酸盐混合 物进行全面的研究，发现只要顺式一 (+ )舍曲林盐酸盐和顺式一 (一) 舍曲林盐酸盐非等比例的混合物均取得良好效果。
为了实现本发明目的，本发明提供了 一种非等比例顺式舍曲林盐 酸盐混合物的分离方法，该方法包括如下步骤
在甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇或其任意比例混合物的水溶液中， 将顺式一 (+ )舍曲林盐酸盐与顺式一 (一)舍曲林盐酸盐非等比例的 混合物在40'C至溶液的回流温度范围内保温搅拌1 16小时，通过过 滤分离得到顺式外消旋体舍曲林盐酸盐，滤液降温结晶得到顺式一(+ ) 舍曲林盐酸盐或顺式一 (一)舍曲林盐酸盐。
其中，在甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇或其任意比例混合物的水溶
液中，水的质量百分数为3~15%。
lkg顺式一 (+)舍曲林盐酸盐与顺式一 (一)舍曲林盐酸盐非等 比例的混合物采用2 12升上述甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇或其任意 比例混合物的水溶液。
本发明非等比例顺式舍曲林盐酸盐混合物的分离方法，采用简单 安全易于工业化的手段对顺式舍曲林盐酸盐混合物分离，充分利用了 资源。
具体实施例方式
下面给出的实施例用于阐述本发明，并不以任何方式限制本发明。 实施例l
将50kg顺式舍曲林盐酸盐混合物(顺式_ ( + )舍曲林盐酸盐-顺式一 (一)舍曲林盐酸盐=15:85)和250L甲醇水溶液(水的质量百 分数为3%)投入500L的反应锅中，搅拌加热至4(TC保温10小时， 在此温度下，趁热过滤，滤饼千燥，得顺式外消旋体舍曲林盐酸盐14kg; 滤液降温结晶，过滤干燥，得顺式一 (一)舍曲林盐酸盐32.5kg。
实施例2
将50kg顺式舍曲林盐酸盐混合物(顺式一 (+ )舍曲林盐酸盐
顺式一 (一)舍曲林盐酸盐=10:90)和300L正丙醇水溶液(水的质量 百分数为15%)投入500L的反应锅中，搅拌加热至6(TC保温8小时， 在牝温度下，趁热过滤，滤饼干燥，得顺式外消旋体舍曲林盐酸盐 9',6kg;滤液降温结晶，过滤干燥，得顺式一(一)舍曲林盐酸盐36.7kg。
实施例3
将50kg顺式舍曲林盐酸盐混合物(顺式一 (+ )舍曲林盐酸盐
顺式一 (一)舍曲林盐酸盐=5:95)和150L乙醇和异丙醇(体积比50:50)
水溶液(水的质量百分数为12%)投入500L的反应锅中，搅拌加热 至50'C保温16小时，在此温度下，趁热过滤，滤饼干燥，得顺式外 消旋体舍曲林盐酸盐4.4kg;滤液降温结晶，过滤干燥，得顺式一 (一) 龠曲林盐酸盐42.4kg。
实施例4
将50kg顺式舍曲林盐酸盐混合物(顺式_ ( + )舍曲林盐酸盐
顺式一(一)舍曲林盐酸盐=40:60)和250L甲醇和正丙醇(体积比5:95) 水溶液(水的质量百分数为13%)投入500L的反应锅中，搅拌加热 至5(TC保温10小时，在此温度下，趁热过滤，滤饼干燥，得顺式外 消旋体舍曲林盐酸盐38.5kg;滤液降温结晶，过滤干燥，得顺式一 (一) 舍曲林盐酸盐9.8kg。
实施例5
将50kg顺式舍曲林盐酸盐混合物(顺式_ ( + )舍曲林盐酸盐
顺式'(一)舍曲林盐酸盐=95:5)和600L甲醇、乙醇和异丙醇(体积 比20:40:40)水溶液(水的质量百分数为8%)投入1000L的反应锅中， 搅拌加热至回流温度保温1小时，在此温度下，趁热过滤，滤饼干燥， 得顺式外消旋体舍曲林盐酸盐4.3kg;滤液降温结晶，过滤干燥，得顺 式一(+)舍曲林盐酸盐38.6kg。
实施例6
将50kg顺式舍曲林盐酸盐混合物(顺式一 (+ )舍曲林盐酸盐
顺式一(一)舍曲林盐酸盐=80:20)和500L甲醇、乙醇和正丙醇(体 轵比10:80:10)水溶液(水的质量百分数为7%)投入1000L的反应锅 中，搅拌加热至回流温度保温2小时，在此温度下，趁热过滤，滤饼 干燥，得顺式外消旋体舍曲林盐酸盐19kg;滤液降温结晶，过滤干燥， 得顺式一 (+)舍曲林盐酸盐28kg。
^ ^50kg顺式舍曲林盐酸盐混合物(顺式_ ( + )舍曲林盐酸盐 顺式一 (一)舍曲林盐酸盐=12:88)和500L甲醇、乙醇、正丙醇和异 丙醇(体积比20:20:20:40)水溶液(水的质量百分数为11%)投入1000L 的反应锅中，搅拌加热至回流温度保温6小时，在此温度下，趁热过 滤，滤饼干燥，得顺式外消旋体舍曲林盐酸盐11.5kg;滤液降温结晶， 过滤干燥，得顺式一 (一)舍曲林盐酸盐34.3kg。
实施例8
将50kg顺式舍曲林盐酸盐混合物(顺式--(+ )舍曲林盐酸盐
顺式一 (一)舍曲林盐酸盐=12:88)和300L甲醇、乙醇(体积比80: 20)水溶液(水的质量百分数为5%)投入500L的反应锅中，搅拌加热 至6(TC保温15小时，在此温度下，趁热过滤，滤饼干燥，得顺式外 消旋体舍曲林盐酸盐11.4kg;滤液降温结晶，过滤干燥，得顺式一 (一) 舍曲林盐酸盐37.5kg。
虽然，上文中已经用一般性说明及具体实施方案对本发明作了详 尽的描述，但在本发明基础上，可以对之作一些修改或改进，这对本 领域技术人员而言是显而易见的。因此，在不偏离本发明精神的基础 上所做的这些修改或改进，均属于本发明要求保护的范围。
权利要求
1.一种非等比例顺式舍曲林盐酸盐混合物的分离方法，其特征在于，该方法包括如下步骤在甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇或其任意比例混合物的水溶液中，将顺式-(+)舍曲林盐酸盐与顺式-(-)舍曲林盐酸盐非等比例的混合物在40℃至溶液的回流温度范围内保温搅拌1～16小时，通过过滤分离得到顺式外消旋体舍曲林盐酸盐，滤液降温结晶得到顺式-(+)舍曲林盐酸盐或顺式-(-)舍曲林盐酸盐。
2. 根据权利要求1所述的非等比例顺式舍曲林盐酸盐混合物的分 离方法，其特征在于，在甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇或其任意比例 混合物的水溶液中，水的质量百分数为3 15%。
3. 根据权利要求1或2所述的非等比例顺式舍曲林盐酸盐混合物 的分离方法，其特征在于，lkg非等比例顺式舍曲林盐酸盐混合物采 用2 12弁上述甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇或其任意比例混合物的水 溶液。
全文摘要
本发明提供了一种非等比例顺式舍曲林盐酸盐混合物的分离方法，该方法包括在甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇或其任意比例混合物的水溶液中，将顺式-(+)舍曲林盐酸盐与顺式-(-)舍曲林盐酸盐非等比例的混合物在40℃至溶剂的回流温度范围内保温搅拌1～16小时，通过过滤分离得到顺式外消旋体舍曲林盐酸盐，滤液降温结晶得到顺式-(+)舍曲林盐酸盐或顺式-(-)舍曲林盐酸盐。该方法采用简单安全易于工业化的手段对顺式舍曲林盐酸盐混合物分离，充分利用了资源。
文档编号C07C209/00GK101100431SQ20071012333
公开日2008年1月9日 申请日期2007年6月22日 优先权日2007年6月22日
发明者万永明, 沈如恩, 洪华斌, 王云德, 陈志荣, 陶激扬 申请人:浙江新东港药业股份有限公司