专利名称：甲硝唑双层叠合缓释片及其制备方法
技术领域：
本发明涉及甲硝唑缓释制剂及其制备方法。
背景技术：
甲硝唑为低分子5-硝基咪唑类药物，系抗阿米巴及抗滴虫药。临床用于各种阿米巴病及滴虫病，也用于各种厌氧菌所致的败血症、心内膜炎、下呼吸道感染、腹腔内感染、妇科、中枢神经系统、骨、关节和皮肤软感染等。在某些污染或可能污染的手术中，如选择性结肠直肠手术，还可作为术后感染的预防用药。
甲硝唑对大多数厌氧菌具强大抗菌作用，但对需氧菌和兼性厌氧菌无作用。抗菌谱包括脆弱类杆菌和其他类杆菌属、梭形杆菌、产气芽胞杆菌、真杆菌、消化球菌属和消化链球菌属等，其杀菌浓度稍高于抑菌深度。
现在临床上应用的甲硝唑制剂主要有普通片、注射剂、外用的甲硝唑泡腾片、复方甲硝唑栓剂、凝胶剂及外用洗剂等。但甲硝唑口服制剂普遍存在着胃肠道反应大、服用次数多的缺点。
发明内容
本发明正是针对现有技术不足而提供的一种甲硝唑双层叠合缓释片。本发明的甲硝唑双层叠合缓释片分为两层，速释层在体内迅速释放，短时间内在人体中达到有效的抑菌浓度，起效迅速；缓释层缓慢释放，可维持血药浓度平稳，从而使药品半衰期延长，达到安全、高效、低毒，服用方便的目的。
本发明的技术方案如下一种甲硝唑双层叠合缓释片，它由两层叠合组成，其中，层一为缓释层，由甲硝唑、缓释骨架、粘合剂、润滑剂组成，层二为速释层，由甲硝唑、填充剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂组成，缓释层中甲硝唑的含量与速释层中甲硝唑的含量的质量比为1∶0.36-2.75。
以甲硝唑双层叠合缓释片1000片质量计算其中，速释层中含甲硝唑550-200g，崩解剂重量为20-55g，填充剂重量为60-165g，粘合剂重量为8-25g；缓释层中含甲硝唑200-550g，缓释骨架重量为25-100g，粘合剂重量为5-50g。
在上述工艺中，本发明主要采用山榆酸甘油酯、羟丙基纤维素(HPMC)、乙基纤维素多种或一种等作为缓释骨架。
本发明通过筛选不同类型、不同比例的粘合剂如羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)K30、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)K90的一种或多种作为粘合剂。
本发明的甲硝唑双层叠合缓释片选用硬脂酸镁、微粉硅胶、滑石粉中的一种或多种作为润滑剂。
本发明的甲硝唑双层叠合缓释片的生产工艺如下(1)将原、辅料均置于60℃条件下干燥4小时，过80目筛备用，(2)混粉的制备缓释层配料取甲硝唑、缓释骨架、粘合剂按等量递增法混合过60目筛，混匀，得混粉①，速释层配料取甲硝唑、赋形剂、崩解剂、粘合剂按等量递增法混合过60目筛，混匀，得混粉②，(3)软材及湿颗粒的制备分别取混粉①和②，加入20％的稀乙醇溶液，捏合制软材，过20目筛制湿粒，(4)干燥及压片将湿粒置50℃-60℃烘箱干燥3-4小时，过18目筛整粒后，得干颗粒，分别称重后，加入润滑剂，混匀，将缓释层、速释层的颗粒分别置于双层压片机的两个料斗中，在双层压片机上压制成片。
上述的甲硝唑双层叠合缓释片也可以采用干法压片，即上述的生产工艺的步骤3和步骤4改用如下步骤(3)分别取混粉①和②，干法制粒；(4)压片将颗粒整粒后，分别称重，加入润滑剂，混匀，将缓释层、速释层的颗粒分别置于双层压片机的两个料斗中，在双层压片机上压制成片。
本发明的甲硝唑双层叠合缓释片的有益效果是1.本发明之所以设计为双层片，主要是考虑到单层缓释片虽然延长了药物的释放时间，但也存在着释放速度变慢，药物浓度不能及时达到有效抑菌浓度，不能立即达到治疗效果的缺点。
本发明在研究过程中进行了一系列的实验研究，最终选择了双层叠合片的形式，因为这样既可以保证迅速达到有效的抑菌浓度，又可以较长时间维持有效的血药浓度。
2.在双层片中甲硝唑剂量的分配也是通过实验，比较不同的缓释骨架甲硝唑的释放速度和不同设计方案的释放曲线(见表1和图1)和血药浓度曲线(见图2)的情况，最终确定了合理的配比。使得本发明既可以迅速起效又可以维持较长时间的有效血药浓度。
四
。
图1为不同缓释材料体外释放曲线图；图2为本发明的甲硝唑双层叠合缓释片服用后，甲硝唑的血药浓度-时间曲线图。
五、体实施方式实施例1.甲硝唑双层叠合缓释片的制备首先，将原、辅料均置于60℃条件下干燥4小时，备用；然后，缓释层备料取甲硝唑550g、山榆酸甘油酯100g、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)K30 50g按等量递增法混合均匀，过60目筛，加入20％稀乙醇溶液适量制软材，过20目筛制湿粒，50℃-60℃干燥3-4小时，过18目筛整粒，称重，得缓释层颗粒料；速释层备料取甲硝唑200g、微晶纤维素60g、交联聚维酮20g、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)K30 8g按等量递增法混合均匀，过60目筛；加入20％稀乙醇溶液适量制软材，过20目筛制湿粒，50℃-60℃干燥3-4小时，过18目筛整粒，称重，得速释层颗粒料；压片在缓释层、速释层中分别加入1％硬脂酸镁混匀，将缓释层、速释层的颗粒料分别置于双层压片机的两个料斗中，在双层压片机上压制成1000片，每片含甲硝唑750mg。服用后甲硝唑的血药浓度曲线见图2。
实施例2.甲硝唑双层叠合缓释片的制备首先，将原、辅料均置于60℃条件下干燥4小时，备用；然后，缓释层备料取甲硝唑550g、羟丙基甲基纤维素(HPMC)100g、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)K30 15g按等量递增法混合均匀，过60目筛，加入20％稀乙醇溶液适量制软材，过20目筛制湿粒，50℃-60℃干燥3-4小时，过18目筛整粒，称重，得缓释层颗粒料；速释层备料取甲硝唑200g、微晶纤维素60g、交联聚维酮20g、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)K30 8g按等量递增法混合均匀，过60目筛；加入20％稀乙醇溶液适量制软材，过20目筛制湿粒，50℃-60℃干燥3-4小时，过18目筛整粒，称重，得速释层颗粒料；压片在缓释层、速释层颗粒料中分别加入1％滑石粉混匀；压片将缓释层颗粒料、速释层颗粒料分别置于双层压片机的两个料斗中，在双层压片机上压制成1000片，每片含甲硝唑750mg。
实施例3首先，将原、辅料均置于60℃条件下干燥4小时，备用；然后，缓释层备料取甲硝唑550g、乙基纤维素70g、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)K30 15g按等量递增法混合均匀，过60目筛，得混粉①；速释层备料取甲硝唑200g、微晶纤维素60g、交联聚维酮20g、乙基纤维素12g按等量递增法混合均匀，过60目筛，得混粉②；将混粉①、混粉②分别干法制粒；压片在缓释层、速释层颗粒料中分别加入1％微粉硅胶，混匀，将缓释层、速释层颗粒料分别置于双层压片机的两个料斗中，在双层压片机上压制成1000片，每片含甲硝唑750mg。
实施例4.甲硝唑双层叠合缓释片的制备首先，将原、辅料均置于60℃条件下干燥4小时，备用；然后，缓释层备料取甲硝唑500g、羟丙基甲基纤维素(HPMC)70g、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)K30 35g按等量递增法混合均匀，过60目筛，加入20％稀乙醇溶液适量制软材，过20目筛制湿粒，50℃-60℃干燥3-4小时，过18目筛整粒，称重，得缓释层颗粒料；速释层备料取甲硝唑250g、微晶纤维素60g、交联聚维酮20g、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)K30 8g按等量递增法混合均匀，过60目筛；加入20％稀乙醇溶液适量制软材，过20目筛制湿粒，50℃-60℃干燥3-4小时，过18目筛整粒，称重得速释层颗粒料；压片在缓释层、速释层颗粒料中分别加入1％滑石粉，混匀，将缓释层、速释层颗粒料分别置于双层压片机的两个料斗中，在双层压片机上压制成1000片，每片含甲硝唑750mg。服用后甲硝唑的血药浓度曲线见图2。
实施例5.甲硝唑双层叠合缓释片的制备首先，将原、辅料均置于60℃条件下干燥4小时，备用；然后，缓释层备料取甲硝唑500g、乙基纤维素70g、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)K90 15g按等量递增法混合均匀，过60目筛，干法制粒，整粒，称重，缓释层颗粒料；速释层备料取甲硝唑250g、微晶纤维素60g、交联聚维酮20g、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)K30 8g按等量递增法混合均匀，过60目筛，干法制粒，整粒，称重，得速释层颗粒料；压片在缓释层颗粒料、速释层颗粒料中，分别加入1％滑石粉，混匀；将缓释层、速释层颗粒料分别置于双层压片机的两个料斗中，在双层压片机上压制成1000片，每片含甲硝唑750mg。
实施例6.甲硝唑双层叠合缓释片的制备首先，将原、辅料均置于60℃条件下干燥4小时，备用；然后，缓释层备料取甲硝唑450g、山榆酸甘油酯60g、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)K30 15g按等量递增法混合均匀，过60目筛；加入20％稀乙醇溶液适量制软材，过20目筛制湿粒，50℃-60℃干燥3-4小时，过18目筛整粒，称重，得缓释层颗粒料；速释层备料取甲硝唑300g、微晶纤维素90g、交联聚维酮30g、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)K30 12g按等量递增法混合均匀，过60目筛；加入20％稀乙醇溶液制软材，过20目筛制湿粒，50℃-60℃干燥3-4小时，过18目筛整粒，称重，得速释层颗粒料；压片在缓释层、速释层颗粒料中分别加入1％硬脂酸镁，混匀，将缓释层、速释层颗粒料分别置于双层压片机的两个料斗中，在双层压片机上压制成1000片，每片含甲硝唑750mg。服用后甲硝唑的血药浓度曲线见图2。
实施例7.甲硝唑双层叠合缓释片的制备首先，将原、辅料均置于60℃条件下干燥4小时，备用；然后，缓释层备料取甲硝唑450g、羟丙基纤维素(HPMC)60g、羧甲基纤维素钠10g按等量递增法混合均匀，过60目筛，干法制粒，整粒，得缓释层颗粒料；速释层备料取甲硝唑300g、微晶纤维素90g、交联聚维酮30g、乙基纤维素16g按等量递增法混合均匀，过60目筛，干法制粒，整粒，得速释层颗粒料；压片在缓释层、速释层中分别加入1％硬脂酸镁，混匀，将缓释层、速释层颗粒料分别置于双层压片机的两个料斗中，在双层压片机上压制成1000片，每片含甲硝唑750mg。
实施例8.甲硝唑双层叠合缓释片的制备首先，将原、辅料均置于60℃条件下干燥4小时，备用；然后，缓释层备料取甲硝唑350g、山榆酸甘油酯50g、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)K30 10g按等量递增法混合均匀，过60目筛，加入20％稀乙醇溶液适量制软材，过20目筛制湿粒，50℃-60℃干燥3-4小时，过18目筛整粒，称重，得缓释层颗粒料；速释层备料取甲硝唑400g、微晶纤维素120g、交联聚维酮40g、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)K30 16g按等量递增法混合均匀，过60目筛，加入20稀乙醇溶液适量制软材，过20目筛制湿粒，50℃-60℃干燥3-4小时，过18目筛整粒，称重，得速释层颗粒料；压片在缓释层、速释层中分别加入1％硬脂酸镁，混匀，将缓释层、速释层颗粒料分别置于双层压片机的两个料斗中，在双层压片机上压制成1000片，每片含甲硝唑750mg。
实施例9.甲硝唑双层叠合缓释片的制备首先，将原、辅料均置于60℃条件下干燥4小时，备用；然后，缓释层备料取甲硝唑350g、乙基纤维素40g、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)K30 10g按等量递增法混合均匀，过60目筛；加入20％稀乙醇溶液制软材，过20目筛制湿粒，50℃-60℃干燥3-4小时，过18目筛整粒，称重，得缓释层颗粒料；速释层备料取甲硝唑400g微晶纤维素120g、交联聚维酮40g、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)K30 16g按等量递增法混合均匀，过60目筛；加入20％稀乙醇溶液适量制软材，过20目筛制湿粒，50℃-60℃干燥3-4小时，过18目筛整粒，称重，得速释层颗粒料；压片在缓释层、速释层中分别加入1％硬脂酸镁，混匀，将缓释层、速释层颗粒料分别置于双层压片机的两个料斗中，在双层压片机上压制成1000片，每片含甲硝唑750mg。服用后甲硝唑的血药浓度曲线见图2。
实施例10.甲硝唑双层叠合缓释片的制备首先，将原、辅料均置于60℃条件下干燥4小时，备用；然后，缓释层备料甲硝唑200g、羟甲基纤维素钠30g、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)K30 5g按等量递增法混合均匀，过60目筛；加入20％稀乙醇溶液制软材，过20目筛制湿粒，50℃-60℃干燥3-4小时，过18目筛整粒，称重，得缓释层颗粒料；速释层备料取甲硝唑550g、微晶纤维素165g、交联聚维酮55g、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)K3015g按等量递增法混合均匀，过60目筛；加入20％稀乙醇溶液制软材，过20目筛制湿粒，50℃-60℃干燥3-4小时，过18目筛整粒，称重，得速释层颗粒料；压片在缓释层、速释层颗粒料中分别加入1％的硬脂酸镁，混匀，将缓释层、速释层颗粒料分别置于双层压片机的两个料斗中，在双层压片机上压制成1000片，每片含甲硝唑750mg。服用后甲硝唑的血药浓度曲线见图2。
表1不同缓释材料释放甲硝唑的累积百分比(％)
权利要求
1.一种甲硝唑双层叠合缓释片，其特征是它由两层叠合组成，其中，层一为缓释层，由甲硝唑、缓释骨架、粘合剂、润滑剂组成，层二为速释层，由甲硝唑、填充剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂组成，缓释层中甲硝唑的含量与速释层中甲硝唑的含量的质量比为1∶0.36-2.75。
2.根据权利要求1所述的甲硝唑双层叠合缓释片，其特征是所述的缓释骨架是山榆酸甘油酯、羟丙基纤维素或乙基纤维素中的一种或多种的混合物。
3.根据权利要求1所述的甲硝唑双层叠合缓释片，其特征是所述的粘合剂是羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮K30、聚乙烯吡咯烷酮K90的一种或多种的混合物。
4.根据权利要求1所述的甲硝唑双层叠合缓释片，其特征是所述的润滑剂是硬脂酸镁、微粉硅胶、滑石粉中的一种或多种的混合物。
5.一种权利要求1所述的甲硝唑双层叠合缓释片的生产工艺，其特征是它包括如下步骤(1)将原、辅料均置于60℃条件下干燥4小时，过80目筛备用，(2)混粉的制备缓释层配料取甲硝唑、缓释骨架、粘合剂按等量递增法混合过60目筛，混匀，得混粉①，速释层配料取甲硝唑、赋形剂、崩解剂、粘合剂按等量递增法混合过60目筛，混匀，得混粉②，(3)软材及湿颗粒的制备分别取混粉①和②，加入20％的稀乙醇溶液，捏合制软材，过20目筛制湿粒，(4)干燥及压片将湿粒置50℃-60℃烘箱干燥3-4小时，过18目筛整粒后，得干颗粒，分别称重后，加入润滑剂，混匀，将缓释层、速释层的颗粒分别置于双层压片机的两个料斗中，在双层压片机上压制成片。
6.根据权利要求5所述的生产工艺，其特征是步骤3和步骤4改用如下步骤(3)分别取混粉①和②，干法制粒；(4)压片将颗粒整粒后，分别称重，加入润滑剂，混匀，将缓释层、速释层的颗粒分别置于双层压片机的两个料斗中，在双层压片机上压制成片。
全文摘要
一种甲硝唑双层叠合缓释片，它由两层叠合组成，其中，层一为缓释层，由甲硝唑、缓释骨架、粘合剂、润滑剂组成，层二为速释层，由甲硝唑、填充剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂组成，缓释层中甲硝唑的含量与速释层中甲硝唑的含量的质量比为1∶0.36－2.75。本发明的甲硝唑双层叠合缓释片既可以保证迅速达到有效的抑菌浓度，又可以较长时间维持有效的血药浓度。本发明公开了其生产工艺。
文档编号A61P31/10GK1593404SQ20041004139
公开日2005年3月16日 申请日期2004年7月16日 优先权日2004年7月16日
发明者杨鹏辉 申请人:南京亿华药业有限公司