专利名称：一种柚皮苷缓释片及其制备方法
技术领域：
本发明涉及一种柚皮苷缓释片及其制备方法，属于制药技术领域。
背景技术：
柚皮苷为二氢黄酮类，主要存在于芸香科植物葡萄柚、橘、橙的果皮和果 肉中，柚皮苷也是中草药骨碎补、枳实、枳壳、橘红的主要有效成分。柚皮苷
可用于治疗急、慢性支气管炎。但柚皮苷的不足之处是半衰期短(约2小时)， 病人需要频繁服药(每日三 四次)。不过，如此频繁的剂量对患者来说是麻烦 的，降低了患者的顺应性，并且易引起血药浓度的波动，影响了柚皮苷药物的 疗效。
缓释片用药后能在较长时间内持续释放药物以达到长效作用，同时避免了 普通制剂所共有的峰谷现象，保证了用药的安全有效性，且使用方便。但现有 技术中将柚皮苷制备成为缓释片尚无先例，国内外尚无该药的缓释剂型。
发明内容
本发明的目的是为了解决因普通片半衰期短而造成的血药浓度波动大、服 药次数多等技术问题，提供了一种提高疗效、使用方便、改善患者用药顺应性 和依从性的、更加适合长期用药的患者用于治疗呼吸道疾病的柚皮苷缓释片。
本发明的另一目的在于提供了一种适用于工业化生产的柚皮苷缓释片的制 备方法。
一种柚皮苷缓释片，于是由柚皮苷、缓释骨架材料、填充剂、润滑剂和其
他常规药用辅料制成，其中柚皮苷、缓释骨架材料和填充剂的质量比为1: (0.08
0.5): (0.17 0.58)，润滑剂的量为所述柚皮苷、缓释骨架材料和填充剂总质量 的0.5% 5%。
所述缓释骨架材料优选亲水凝胶缓释骨架材料；所述填充剂为乳糖、预交化淀粉或微晶纤维素中的一种或两种以上的任意重量比例的混合物；所述润滑 剂为硬脂酸镁、微粉硅胶(本发明中的微粉硅胶就是二氧化硅)或滑石粉中的 一种或两种以上的任意重量比例的混合物。所述亲水凝胶缓释骨架材料选自羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠或卡 波姆中的一种或两种以上的任意重量比例的混合物；所述羟丙基甲基纤维素优 选粘度为4000 — 15000mPa.s的羟丙基甲基纤维素。本发明中的优选缓释骨架材料为羟丙基甲基纤维素，选用甲氧基含量为 19.0% 24.0%，羟丙氧基含量为4.0% 12.0%的羟丙基甲基纤维素，其粘度范 围在4000 — 15000mPa.s(毫帕斯卡*秒)之间可较好地实施本发明，在适宜的选用 配方的情况下，粘度最高可达100000mPa s。本发明的柚皮苷缓释片也可以是包衣片。本发明的柚皮苷缓释片的制备方法，是将柚皮苷、缓释骨架材料、填充剂、 润滑剂和其他常规药用辅料按常规制备片剂的方法制成缓释片，具体的说，是 将柚皮苷、填充剂和亲水凝胶缓释骨架材料研磨混合均匀，加入润滑剂后直接 压片或干法制粒后加入润滑剂压片或先加入常用黏合剂制粒、干燥，再加入润 滑剂压片。与现有技术相比，本发明具有以下有益效果本发明的柚皮苷缓释片将羟丙基甲基纤维素与柚皮苷混合，在用量相同的情况下，粘度增加会使缓释作用有一定的增加；与填充剂中的乳糖、微晶纤维 素共同作用能改善释放曲线和使柚皮苷释放完全。本发明选用了粘度为 15000mPa.S的羟丙基甲基纤维素，能更好地实施本发明。药物释放度试验显示，本发明的柚皮苷缓释片的释放速率达到药物缓释制 剂要求，它与现有的剂型相比，具有缓释作用，服用后维持较长的释放和吸收 时间，可避免血药浓度的"峰谷"现象，又能维持治疗疾病应有的血药浓度和 时间，每日服药1一2次即可，因而可降低副作用和保证疗效。而且因服药次数 少，使用方便，适合需要长期用药的患者。本发明的柚皮苷缓释片采用常规片剂制备工艺制备得到，可直接压片，干 法制粒压片或湿法制粒压片，都能得到的产品色泽均匀，光洁，不变色，均能 达到本发明所述的缓释效果，制备方法简便，使用的辅料易得，经济，在一定范围内有很多配方和工艺可供选择，适用于工业化生产。
具体实施方式
以下结合具体实施例对本发明作进一步的详细阐述。本实验的释放度测定依照中华人民共和国药典2005版二部附录XD第一法实施例l配方:柚皮苷羟丙基甲基纤维素 卡波姆羧甲基纤维素钠乳糖淀粉微晶纤维素硬脂酸镁微粉硅胶12g 0.2g 0.4 0.4glg 3g 3g0.07g 0.03g制法将上述物料共同混合均匀，95%乙醇制粒，干燥，加润滑剂后压片。 制备100片。经过释放度测定，其结果显示该缓释片2小时，4小时与8小时的 释放量分别为标示量的10 35%、 35 55%、 75%以上，达到缓释制剂释放度要 求。实施例2配方柚皮苷 12g 羟丙基甲基纤维素 0.6g 卡波姆 0.4 乳糖 2g5淀粉 5g 硬脂酸镁 0.07g微粉硅胶 0.03g 制法将上述物料共同混合均匀，95%乙醇制粒，干燥，加润滑剂后压片。 制备100片。经过释放度测定，其结果显示该缓释片2小时，4小时与8小时的 释放量分别为标示量的10 35%、 35 55%、 75%以上，达到缓释制剂释放度要 求。实施例3配方柚皮苷 12g 卡波姆 lg 微晶纤维素 2g 硬脂酸镁 0.075g 制法将上述物料共同混合均匀，95%乙醇制粒，干燥，加润滑剂后压片。 制备100片。经过释放度测定，其结果显示该缓释片2小时，4小时与8小时的 释放量分别为标示量的10 35%、 35 55%、 75%以上，达到缓释制剂释放度要 求。实施例4配方柚皮苷 12g 或羧甲基纤维素钠 lg 乳糖 2g 硬脂酸镁 0.3g 微粉硅胶 0.45g制法将上述物料共同混合均匀，95%乙醇制粒，干燥，加润滑剂后压片。 制备100片。经过释放度测定，其结果显示该缓释片2小时，4小时与8小时的释放量分别为标示量的10 35%、 35 55%、 75°/。以上，达到缓释制剂释放度要求。
实施例5
配方柚皮苷 12g羟丙基甲基纤维素 6g淀粉 2g硬脂酸镁 O.lg制法将上述物料共同混合均匀，95%乙醇制粒，干燥，加润滑剂后压片。制备100片。经过释放度测定，其结果显示该缓释片2小时，4小时与8小时的释放量分别为标示量的10 35%、 35 55%、 75%以上，达到缓释制剂释放度要求。
实施例6
配方柚皮苷 12g羧甲基纤维素钠 6g微晶纤维素 2g硬脂酸镁 lg制法将上述物料共同混合均匀，95%乙醇制粒，干燥，加润滑剂后压片。制备100片。经过释放度测定，其结果显示该缓释片2小时，4小时与8小时的释放量分别为标示量的10 35%、 35 55%、 75%以上，达到缓释制剂释放度要求。
实施例7
配方柚皮苷 12g
卡波姆 6g淀粉 7g硬脂酸镁 0.125g
制法将上述物料共同混合均匀，95%乙醇制粒，干燥，加润滑剂后压片。
制备100片。经过释放度测定，其结果显示该缓释片2小时，4小时与8小时的释放量分别为标示量的10 35%、 35 55%、 75%以上，达到缓释制剂释放度要求。
配方柚皮苷 12g羧甲基纤维素钠 6g淀粉 7g硬脂酸镁 1.25g制法将上述物料共同混合均匀，95%乙醇制粒，干燥，加润滑剂后压片。制备100片。经过释放度测定，其结果显示该缓释片2小时，4小时与8小时的释放量分别为标示量的10 35%、 35 55%、 75%以上，达到缓释制剂释放度要求。
实施例9
配方柚皮苷 12g羟丙基甲基纤维素 2g乳糖 6g硬脂酸镁 O.lg制法将上述物料共同混合均匀，95%乙醇制粒，干燥，加润滑剂后压片。其中羟丙基甲基纤维素采用粘度为15000mPa.S，制备100片。经过释放度测定，其结果显示该缓释片2小时，4小时与8小时的释放量分别为标示量的10 35%、35 55%、 75%以上，达到缓释制剂释放度要求。实施例10配方柚皮苷 12g
羟丙基甲基纤维素 4g
乳糖 4g
硬脂酸镁 O.lg制法将上述物料共同混合均匀，95%乙醇制粒，干燥，加润滑剂后压片。
其中羟丙基甲基纤维素采用粘度为4000111 &.5，制备100片。经过释放度测定，其结果显示该缓释片2小时，4小时与8小时的释放量分别为标示量的10 35%、35 55%、 75%以上，达到缓释制剂释放度要求。实施例11
配方柚皮苷 12g羟丙基甲基纤维素 3g乳糖 4g硬脂酸镁 O.lg
制法将上述物料共同混合均匀，95%乙醇制粒，干燥，加润滑剂后压片。
其中粘度为4000mPa.s的羟丙基甲基纤维素2g，粘度为15000mPa.s的羟丙基甲基纤维素lg，制备100片。经过释放度测定，其结果显示该缓释片2小时，4小时与8小时的释放量分别为标示量的10 35%、 35 55%、 75%以上，达到缓释制剂释放度要求。实施例12
配方柚皮苷 12g羟丙基甲基纤维素 2g
羧甲基纤维素钠 lg
乳糖 5g
O.lg
9制法将上述物料共同混合均匀，95%乙醇制粒，干燥，加润滑剂后压片。
其中羟丙基甲基纤维素采用粘度为15000mPa.S，羟丙基甲基纤维素和羧甲基纤维素钠各1.5g)，制备100片。经过释放度测定，其结果显示该缓释片2小吋，4小时与8小时的释放量分别为标示量的10 35%、 35 55%、 75%以上，达到缓释制剂释放度要求。实施例13
配方柚皮苷 12g
羟丙基甲基纤维素 lg
卡波姆 1.5g
乳糖 6.5g
硬脂酸镁 O.lg制法将上述物料共同混合均匀95%乙醇制粒，干燥，加润滑剂后压片。其中羟丙基甲基纤维素采用粘度为4000mPa.s，羟丙基甲基纤维素和卡波姆各0.75g，制备100片。经过释放度测定，其结果显示该缓释片2小时，4小时与8小时的释放量分别为标示量的10 35%、 35 55%、 75%以上，达到缓释制剂释放度要求。实施例14
配方柚皮苷
羟丙基甲基纤维素乳糖
预交化淀粉微晶纤维素
12g2g2g2g2gO.lg
制法将柚皮苷和粘度为15000mPa.S羟丙基甲基纤维素混合均匀，再加入乳糖、预交化淀粉和微晶纤维素中的一种混合均匀，用95%乙醇制粒，干燥，
加润滑剂后压片。共制备3批，各100片。试验结果显示，乳糖、MCC的加入
能明显提高释放速率，且缓释片片面较好。而预胶化淀粉作为填充剂时，释放曲线的线性较好，但其缓释片片面光洁度稍差。
实施例15
配方柚皮苷 12g
羟丙基甲基纤维素 2g
乳糖 3g
微晶纤维素 3g
硬脂酸镁 O.lg制法将柚皮苷和粘度为15000mPa.S羟丙基甲基纤维素混合均匀，再加入乳糖和微晶纤维素混合均匀，用95%乙醇制粒，干燥，加润滑剂后压片。其中乳糖和微晶纤维素各3g，制备100片。试验结果显示，缓释片色泽均匀，光洁，且达到缓释制剂释放度要求。实施例16
配方柚皮苷 12g羟丙基甲基纤维素 2g乳糖 6g硬脂酸镁 0.1g或0.2g制法将上述物料共同混合均匀，95%乙醇制粒，干燥，加润滑剂后压片。其中羟丙基甲基纤维素采用粘度为15000mPa.s，按上述配比制备2批，各100片。试验结果显示，硬脂酸镁加入量不同对缓释片的片重差异及释放度无明显影响。实施例17配方柚皮苷
羟丙基甲基纤维素
乳糖
微粉硅胶
12g2g6g
0.1g或0.2g
制法将上述物料共同混合均匀，95%乙醇制粒，干燥，加润滑剂后压片。其中羟丙基甲基纤维素采用粘度为15000mPa.s，按上述配比制备2批，各100片。试验结果显示，微粉硅胶加入量不同对缓释片的片重差异及释放度无明显影响。
i例18
配方柚皮苷
羟丙基甲基纤维素乳糖
12g.5g
O.lg
制法将上述物料共同混合均匀，95%乙醇制粒，干燥，加润滑剂后压片。
其中羟丙基甲基纤维素采用粘度为150000mPa.S，制备100片。经过释放度测定，其结果显示该缓释片2小时，4小时与8小时的释放量分别为标示量的29%、51%、75°/。以上，达到缓释制剂释放度要求。实施例19
配方柚皮苷
羟丙基甲基纤维素
乳糖
硬脂酸镁
!2g!.5g6.5g
O.lg
制法将上述物料共同混合均匀，加入润滑剂后直接压片或干法制粒后加入润滑剂压片或用95%乙醇制粒，干燥，加润滑剂后压片。共制备3批，各IOO
12片。试验结果显示，直接压片、干法制粒压片和湿法制粒压片制备得到的产品 色泽均匀，光洁，不变色，均能达到本发明所述的缓释效果。
实施例20
配方柚皮苷 4g
乳糖 4.8g
淀粉 11.2g
L-HPC 0.2g
硬脂酸镁 O.lg 制法将上述物料共同混合均匀，用10%淀粉浆制粒，干燥，加润滑剂后压 100片。与实施例14中湿法制粒所得缓释片，进行溶出度比较。试验结果显示， 普通片在1小时基本溶出完全，而本发明于12小时基本释放完全。 实施例21
配方柚皮苷 12g
羟丙基甲基纤维素 1.2g
乳糖 6g
硬脂酸镁 0.096g
制法将上述物料共同混合均匀，加入润滑剂后直接压片或干法制粒后加 入润滑剂压片或用95%乙醇制粒，干燥，加润滑剂后压片。共制备3批，各IOO 片。试验结果显示，直接压片、干法制粒压片和湿法制粒压片制备得到的产品 色泽均匀，光洁，不变色，均能达到本发明所述的缓释效果。 实施例22
本发明的动物体内药物代谢动力学实验方法如下将6只健康beagl犬，雌雄 各半,随机分成2组，禁食12h后，进行实验。对照组给予口服柚皮苷普通片 (40mg/片)，每日三次，每次2片；实验组给予口服实施例1制得的柚皮苷缓 释片(120mg/片)，每日2次，每次l片；分别在给药l、 2、 3、 4、 5、 6、 7天后，取血清测定柚皮苷得血药浓度，结果表明对照组和实验组在各个时间点 得药时曲线下面积(AUC)均无显著差别，提示本发明按照每日两次，每次一 片口服给药能够达到理想得血药浓度，具有良好的治疗效果。
权利要求
1、一种柚皮苷缓释片，其特征在于是由柚皮苷、缓释骨架材料、填充剂、润滑剂和其他常规药用辅料制成，其中柚皮苷、缓释骨架材料和填充剂的质量比为1(0.08～0.5)(0.17～0.58)，润滑剂的量为所述柚皮苷、缓释骨架材料和填充剂总质量的0.5％～5％。
2、 根据权利要求l所述的柚皮苷缓释片，其特征在于所述缓释骨架材料 为亲水凝胶缓释骨架材料；所述填充剂为乳糖、预交化淀粉、微晶纤维素中的 一种或两种以上的任意重量比例的混合物；所述润滑剂为硬脂酸镁、微粉硅胶、滑石粉中的一种或两种以上的任意重量比例的混合物。
3、 根据权利要求2所述的柚皮苷缓释片，其特征在于所述亲水凝胶缓释骨架材料选自羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、卡波姆中的一种或两种以 上的任意重量比例的混合物。
4、 如权利要求3所述的柚皮苷缓释片，其特征在于所述羟丙基甲基纤维 素为粘度为4000 — 15000 mPa. s的羟丙基甲基纤维素。
5、 如权利要求l所述的柚皮苷缓释片，其特征在于所述柚皮苷缓释片为 包衣片。
6、 权利要求1一5所述的任何一种柚皮苷缓释片的制备方法，是将柚皮苷、 缓释骨架材料、填充剂、润滑剂和其他常规药用辅料按常规制备片剂的方法制 成缓释片。
全文摘要
本发明涉及柚皮苷缓释片及其制备方法。所述柚皮苷缓释片是柚皮苷、缓释骨架材料、填充剂、润滑剂和其他药用辅料制成，其中柚皮苷、缓释骨架材料和填充剂的质量比为1∶(0.08～0.5)∶(0.17～0.58)，润滑剂的量为前述物质总质量的0.5％～5％。本发明的柚皮苷缓释片的释放速度达到药用缓释制剂要求，与现有的剂型相比，服用后维持较长的释放和吸收时间，可避免血药浓度的“峰谷”现象，又能维持治疗疾病应有的血药浓度和时间，每日服药1-2次即可，因而可降低副作用和保证疗效，而且因服药次数少，使用方便，更加适合需要长期用药的患者。
文档编号A61K31/7048GK101518519SQ200910038419
公开日2009年9月2日 申请日期2009年4月3日 优先权日2009年4月3日
发明者忠 吴, 维 彭, 李沛波, 王永刚, 秦士慧, 苏薇薇 申请人:中山大学