专利名称：3-芳基香豆素衍生物及其制备方法和用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及香豆素衍生物，特别涉及3-芳基香豆素衍生物及其制备方 法和用途。
背景技术：
香豆素(Coumarin， 2H-1-苯并吡喃-2-酮，结构如式1所示)是一类天 然产物的基本结构，广泛存在于自然界中。研究表明，香豆素类化合物具有 明显的生理活性，如抗肿瘤、抗HIV、抗真菌、抗血管硬化、抗氧化、增强 人体免疫力等(华西药学杂志，2001， 16 (4): 285-288;合成化学，2003， 12 (4): 340-347)。香豆素类化合物不仅能直接抑制癌细胞，而且可以通 过增强机体免役力产生抗癌作用。
天然二苯乙烯(结构如式1所示)是一类具有高生理活性的化合物，在 自然界中以顺式和反式两种立体构型存在，其中反式二苯乙烯类代表化合物 有白藜戸醇、紫檀芪、氧化白藜芦醇等。白藜芦醇具有防癌抗癌、抗血栓、 降血脂、抗氧化、抗自由基、抗炎等多种有益作用(The International Journal of Biochemistry & Cell Biology, 2005， 37:1709 - 1726; J Med Chem, 2003, 46: 3546-3554 ; Nature' 2003， 425:191-196; Nature, 2006， 444: 337-342);紫檀芪药理作用除与白藜芦醇有部分相似之外，还具有较强的 抗真菌活性、抗肿瘤活性、降血脂及PPARa激动活性等(J Agric Food Chem. 2005， 53， 3403-3407);氧化白藜芦醇是一种很好的酪氨酸激酶抑制 剂，还具有抗HIV、抗炎、抗氧化、抗凋亡和神经保护作用。
异黄酮(isoflavone，结构如式1所示)是一类具有06-(:3-(:6基本母核 的天然产物，由A、 B、 C三部分组成，A和B为取代的苯环，C环是a， p—不饱和的羰基六元环，与A环形成一个苯并大吡喃酮环。异黄酮类化合 物可用于多种疾病包括肿瘤、心血管系统疾病、内分泌系统疾病和骨质疏松 症等的预防和治疗；还与黄酮类化合物有相似的生物活性，具有雌激素作用 和很强的杀菌作用；在抗糖尿病、抗癌、抗氧化和抗炎等方面也具有很好的 活性。3-芳基香豆素 反式二苯乙烯 异黄酮
式1
本发明涉及的3-芳基香豆素衍生物是在对二苯乙烯和香豆素类化合物 的结构修饰基础上得到。从结构上看，该类化合物是反式二苯乙烯和香豆素 的拼合物，也可看成是异黄酮类化合物的同分异构体。鉴于反式二苯乙烯、 香豆素、异黄酮类化合物均具有广泛而重要的药理活性，本发明所涉及的 3-芳基香豆素类化合物的化学结构与反式二苯乙烯类衍生物、香豆素类衍生 物及异黄酮类化合物具有高度的相似性。将几种活性分子有机的拼合于一个 分子结构中，符合现代药物设计的原理和方法。因此，3-芳基香豆素衍生物 的生物活性可能与上述几类化合物具有高度相关性，非常值得关注。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术中存在的缺点，提供两类3-芳基香豆 素衍生物。
本发明的另一 目的在于提供上述两类3-芳基香豆素衍生物的制备方法。 本发明的再一 目的在于提供上述两类3-芳基香豆素衍生物在制备抗肿 瘤、抗血管异常增生、抗氧化、抗衰老、降血糖的药物方面的用途。 本发明的目的通过下述技术方案实现 一类3-芳基香豆素衍生物，其结构用下述式2表示
<formula>formula see original document page 5</formula>
式2
式2中，Ri R2、 R3、 R4、 R5、 Rs为H、 OCH3或OAc，且至少有一 个为OAc。另一类3-芳基香豆素衍生物，其结构用下述式3表示
<formula>formula see original document page 6</formula>式3
式3中，F^、 R2、 R3、 R4、 R5、 Re为H、 0013或OH，且至少有一 个为OH，或其药学上可接受的盐。
上述3-芳基香豆素衍生物的制备方法，包括下述步骤
(1) 以取代苯乙酸(结构式4)和取代2-羟基苯甲醛(结构式5)为 原料，在三乙胺和乙酸酐存在条件下加热，发生Perkin縮合和关环反应， 反应温度为100~140°C，反应时间为5 12小时，然后分离纯化，得到结构 为式2的3-芳基香豆素衍生物；
(2) 在弱碱性条件下，将步骤1制备得到的结构为式2的3-芳基香豆 素衍生物水解脱去乙酰基，然后分离纯化，得到结构为式3的3-芳基香豆 素衍生物。
步骤1中，取代苯乙酸与取代2-羟基苯甲醛的摩尔比为1: 1 1.2;取
代苯乙酸与三乙胺的摩尔比为1: 2 3;三乙胺与乙酸酐的摩尔比为1: 1 4。
步骤1中，所述分离纯化是将反应物倒入水中搅拌，析出固体，然后静 置抽滤，水洗滤饼至滤液近中性，将滤饼晾干后再用有机溶剂重结晶。步骤
1的产率为50% 85%。
步骤2中，所述弱碱性条件为K2C03、 CH30H和H20组成的体系。 步骤2中，所述步骤1制备得到的结构为式2的3-芳基香豆素衍生物
<2〇03的摩尔比为1: 2~4; CH3OH: H20的体积比为1: 1 2;结构为式
2的3-芳基香豆素衍生物CH30H的体积比1: 10 12。 步骤2中，在水解反应时进行搅拌，反应5 8小时。 步骤2中，所述分离纯化是将反应物倒入冰水中，在搅拌下加浓盐酸酸
化，析出固体，然后静置抽滤，水洗滤饼至滤液近中性，将滤饼晾干后再用
有机溶剂重结晶。步骤2的产率为90% 98%。本发明的合成路线如下:
<formula>formula see original document page 7</formula>
一种药物组合物，其活性组分是结构式2或结构式3所述的3-芳基香 豆素衍生物，还含有一种或多种惰性无毒可药用载体。
本发明的3-芳基香豆素衍生物可用于制备抗肿瘤、抗血管异常增生、 抗氧化、抗衰老、降血糖的药物。
本发明与现有技术相比具有如下优点和效果
(1) 提供了两类兼具反式二苯乙烯、香豆素及异黄酮结构特征的新的
结构类型；这两类3-芳基香豆素结构类型的化合物具有与反式二苯乙烯、 香豆素及异黄酮相关的生物活性；
(2) 提供了两类3-芳基香豆素类化合物的合成方法，具有收率较高、 操作简便等优点。
具体实施例方式
下面结合实施例对本发明做进一步详细的描述，但本发明的实施方式不 限于此。
实施例1
(1) 3-(3'，4', 5'-三甲氧基苯基)-7-甲氧基-8-乙酰氧基香豆素的制备 在装有温度计、回流冷凝管的50ml三口瓶中加入3， 4， 5—三甲氧基 苯乙酸2.26g(10mmo1)， 2, 3-二羟基~4-甲氧基苯甲醛1.68g(10mmo1)，三 乙胺2.53g(25mmo1),乙酸酐5.10g(50mmo1),在120。C下搅拌6h, TLC
监测反应进程，反应停止后，将反应液倒入水中搅拌，析出大量固体，静置后抽滤，水洗滤饼至滤液近中性，滤饼晾干后有机溶剂重结晶即得3-(3'，4'， 5'-三甲氧基苯基)-7-甲氧基-8-乙酰氧基香豆素纯品3.40g，产率85%。
1HNMR (400MHz, CDCI3): 5:7.71 (s， 1H， 4画H), 7.38 (d， 1H， J=8,8Hz, 5-H)， 6.92 (d， 1H， J=8.8Hz， 6-H), 6.86 (s, 2H， 2'，6'國ArH)， 3.92 (s， 3H, 7-OCH3)， 3.89 (s, 6H， 3',5'-OCH3), 3.87 (s， 3H, 4'-OCH3), 2.42 (s, 3H, OAc); Ms, m/Z: 400(M+), 358(M画Ac)， 343(M-Ac-CH3).
(2) 3-(3'， 4', 5'-三甲氧基苯基)-7-甲氧基-8-羟基香豆素的制备
在装有温度计、回流冷凝管的50ml三口瓶中加入3-(3'，4'， 5'-三甲氧基 苯基)-7-甲氧基-8-乙酰氧基香豆素0.50g(1.25mmo1) ， K2C03 0.79g(5mmo1)，水10mL,甲醇5mL，室温搅拌5h，反应完全后，将反应 液倒入大量冰水中，搅拌下加浓盐酸酸化，析出大量固体，静置一段时间后 抽滤，水洗滤饼至滤液近中性，滤饼晾干后有机溶剂重结晶即得3-(3', 4', 5'-三甲氧基苯基)-7-甲氧基-8-羟基香豆素纯品0.40g，去乙酰化产率为90%。
1HNMR (400MHz, CDCI3): 5:7.71 (s, 1H, 4國H)， 7.06 (d， 1H, J=8.8Hz， 5國H)， 6.89 (s， 2H' 2',6'國ArH)， 6.87 (d, 1H， J=8.8Hz， 6-H)， 3.99 (s, 3H， 7-OCH3)， 3.90 (s， 6H， 3',5'-OCH3), 3.87 (s， 3H, 4'-OCH3); m/Z: 358(M+)， 343(M-CH3).
实施例2
(1) 3-(3'， 4'， 5'-三甲氧基苯基)-7-甲氧基-8-乙酰氧基香豆素的制备 在装有温度计、回流冷凝管的50ml三口瓶中加入3， 4， 5—三甲氧基
苯乙酸2.26g(10mmo1)， 2， 3-二羟基~4-甲氧基苯甲醛1.68g(10mmo1),三 乙胺2.53g(25mmo1)，乙酸酐6.12g(60mmo1)，在140。C下搅拌5h, TLC
监测反应进程，反应停止后，将反应液倒入水中搅拌，析出大量固体，静置 一段时间后抽滤，水洗滤饼至滤液近中性，滤饼晾干后有机溶剂重结晶即得 3-(3'， 4'， 5'-三甲氧基苯基)-7-甲氧基-8-乙酰氧基香豆素纯品3.28g，产率 82%。
(2) 3-(3',4'， 5'-三甲氧基苯基)-7-甲氧基-8-羟基香豆素的制备 在装有温度计、回流冷凝管的50ml三口瓶中加入3-(3'， 4', 5'-三甲氧基
苯基)-7-甲氧基-8-乙酰氧基香豆素0.50g(1.25mmo1) , K2C03 0.345g(2.5mmo1)，水10 mL，甲醇6mL，室温搅拌5h，反应完全后，将 反应液倒入大量冰水中，搅拌下加浓盐酸酸化，析出大量固体，静置一段时
8间后抽滤，水洗滤饼至滤液近中性，滤饼晾干后有机溶剂重结晶即得3-(3'， 4'， 5'-三甲氧基苯基)-7-甲氧基-8-羟基香豆素纯品0.42g，产率为93%。
实施例3
3-(3'，4'，5'-三甲氧基苯基)-7-乙酰氧基香豆素的制备
在装有温度计、回流冷凝管的50ml三口瓶中加入3， 4， 5—三甲氧基 苯乙酸2.26g(10mmo1)， 2， 4-二羟基苯甲醛1.38g(10mmo1)，三乙胺 2.53g(25mmo1)，乙酸酐10.2g(100mmo1)，在140。C下搅拌5h， TLC监测 反应进程，反应停止后，将反应液倒入水中搅拌，析出大量固体，静置一段 时间后抽滤，水洗滤饼至滤液近中性，滤饼晾干后有机溶剂重结晶即得 3-(3'，4'，5'-三甲氧基苯基)-7-乙酰氧基香豆素纯品3.00g，产率81%。
1HNMR (400MHz， CDCI3): 5:7.76 (s， 1H， 4-H)， 7.53 (d， 1H， J=8.4Hz， 5國H)， 7.14(d， 1H， J=2.0Hz, 8國H)， 7.05 (dd， 1H，山8.4Hz， J2=2.0Hz, 6画H)， 6.91 (s， 2H， 2，，6'墨ArH)' 3.91 (s， 6H, 3，'5'-OCH3), 3.88 (s, 3H, 4'-OCH3)， 2.33(s， 3H， 7-OAc); Ms， m/Z: 370(M+)， 328(M画Ac)' 313(M-Ac-CH3). (2) 3-(3'，4',5'-三甲氧基苯基)-7-羟基香豆素的制备
在装有温度计、回流冷凝管的50ml三口瓶中加入3-(3',4'，5'-三甲氧基 苯基)-7-乙酰氧基香豆素0.46g(1.25mmo1)， K2CO30.46g(3.3mmol)，水10 mL，甲醇5mL，室温搅拌5h，反应完全后，将反应液倒入大量冰水中，搅 拌下加浓盐酸酸化，析出大量固体，静置一段时间后抽滤，水洗滤饼至滤液 近中性，滤饼晾干后有机溶剂重结晶即得3-(3'，4'，5'-三甲氧基苯基)-7-羟基 香豆素纯品0.37g，产率为90%。
1HNMR (400MHz' CDCI3): 5:7.73 (s， 1H， 4画H)' 7.41 (d， 1H' J=8.4Hz， 5-H)， 6.89 (s， 2H， 2'，6'画ArH)， 6,88(d， 1H, J=2.0Hz， 8-H)， 6.81 (dd， 1H， 山-8.4Hz， J2=2.0Hz, 6-H)， 3.89 (s, 6H, 3'，5'-OCH3), 3.87 (s, 3H， 4'-OCH3); Ms， m/Z: 328 (M+)， 313 (M-CH3).
实施例4
(1) 3-(3',4'，5'-三甲氧基苯基)-7-乙酰氧基香豆素的制备 在装有温度计、回流冷凝管的50ml三口瓶中加入3， 4， 5—三甲氧基 苯乙酸2.26g(10mmo1)， 2， 4-二羟基苯甲醛1.38g(10mmo1)，三乙胺 3夠(30mmo1)，乙酸酐5,10g(50mmo1)，在120。C下搅拌6h， TLC监测反
9应进程，反应停止后，将反应液倒入水中搅拌，析出大量固体，静置一段时 间后抽滤，水洗滤饼至滤液近中性，滤饼晾干后有机溶剂重结晶即得
3-(3'，4',5'-三甲氧基苯基)-7-乙酰氧基香豆素纯品2.88g，产率78%。 (2) 3-(3',4'，5'-三甲氧基苯基)-7-羟基香豆素的制备 在装有温度计、回流冷凝管的50ml三口瓶中加入3-(3',4'，5'-三甲氧基 苯基)-7-乙酰氧基香豆素0.46g(1.25mmo1)， K2CO3 0.345g(2.5mmol)配制的 50%水溶液，甲醇10mL，室温搅拌5h，反应完全后，将反应液倒入大量冰 水中，搅拌下加浓盐酸酸化，析出大量固体，静置一段时间后抽滤，水洗滤 饼至滤液近中性，滤饼晾干后有机溶剂重结晶即得3-(3'，4'，5'-三甲氧基苯 基)-7-羟基香豆素纯品0.38g，产率为93%。
实施例5
3-(4'-乙酰氧基苯基)-7-甲氧基-8-乙酰氧基香豆素的制备 在装有温度计、回流冷凝管的50ml三口瓶中加入4一羟基苯乙酸 1.52g(10mmo1)， 2， 3-二羟基-4-甲氧基苯甲醛2.02g(12mmo1)，三乙胺 2.53g(25mmo1)，乙酸酐3.06g(30mmo1)，在100。C下搅拌12h， TLC监测 反应进程，反应停止后，将反应液倒入水中搅拌，析出大量固体，静置一段 时间后抽滤，水洗滤饼至滤液近中性，滤饼晾干后有机溶剂重结晶即得3-(4'-乙酰氧基苯基)-7-甲氧基-8-乙酰氧基香豆素纯品1.84g，产率50%。
1HNMR (400MHz， CDCI3): 5:7.70 (s， 1H， 4國H)， 7.65 (d， 2H， J=8.4Hz， 2'，6'-ArH), 7.34(d， 1H， J=8.8Hz， 5画H), 7.13(d， 1H， J=8.4Hz， 3'，5'-ArH)， 6.90(d， 1H， J=8.4Hz， 6画H), 3.88(s, 3H, 7-OCH3) 2.41 (s， 3H， 8-OAc)， 2.30(s, 3H， 4'-OAc); Ms， m/Z: 368(M+), 326(M-Ac)， 312(M-Ac-CH3).
实施例6
3-(4'-乙酰氧基苯基)-7， 8-二乙酰氧基香豆素的制备
在装有温度计、回流冷凝管的50ml三口瓶中加入4一羟基苯乙酸 1.52g(10mmo1)， 2, 3， 4-三羟基苯甲醛1.54g(10mmo1)，三乙胺 4.05g(40mmo1)，乙酸酐7.14g(70mmo1)，在115。C下搅拌9h, TLC监测反
应进程，反应停止后，将反应液倒入水中搅拌，析出大量固体，静置一段时 间后抽滤，水洗滤饼至滤液近中性，滤饼晾干后有机溶剂重结晶即得3-(4'-乙酰氧基苯基)-7， 8-二乙酰氧基香豆素纯品2.57g，产率65%。，HNMR (400MHz， CDCI3): 5:7.75 (s, 1H， 4-H), 7.67 (dd' 2H， 山8.8Hz, J2=2.0Hz， 2'，6'國ArH), 7.50(d， 1H, J=8.4Hz， 5-H)， 7.15(dd, 1H， 山8.4Hz， J2=2.0Hz， 3'，5'國ArH)， 7.12(d， 1H' J=8,4Hz， 6-H)， 2.40(s, 3H， 4'-OAc) 2.32(s, 3H, 8-OAc)， 2.30(s， 3H， 7國OAc); Ms， m/Z: 396(M+)， 354(M画Ac)， 312(M-2Ac)， 270(M國3Ac).
实施例7
3-(4'-甲氧基苯基)-7-乙酰氧基香豆素的制备
在装有温度计、回流冷凝管的50ml三口瓶中加入4一甲氧基苯乙酸 1.66g(10mmo1) ， 2， 4-二羟基苯甲醛 1.38g(10mmo1)，三乙胺 2.53g(25mmo1)，乙酸酐8.16g(80mmo1)，在130。C下搅拌6h， TLC监测反 应进程，反应停止后，将反应液倒入水中搅拌，析出大量固体，静置一段时 间后抽滤，水洗滤饼至滤液近中性，滤饼晾干后有机溶剂重结晶即得3-(4'-甲氧基苯基)-7-乙酰氧基香豆素纯品2.17g，产率70%。
1HNMR (400MHz, CDCI3): 5:7.72 (s， 1H, 4-H)， 7.64 (dd， 2H， 山8.8Hz, J2=2.0Hz， 2'，6'-ArH), 7.50(d, 1H, J=8.4Hz， 5國H)， 7.11(d， 1H, J=2.0Hz， 8画H)， 7.04(dd， 1H， J^8.4Hz， J2=2.0Hz， 6画H)， 6.95 (dd, 2H, 山8.8Hz， J2=2.0Hz, 3'，5'陽ArH), 3.83 (s' 3H， 4'-OCH3)， 2.33(s' 3H, 7國OAc); Ms， m/Z: 310(M+)' 268(M画Ac), 253(M-Ac-CH3).
实施例8:抗肿瘤活性测试
体外抗肿瘤细胞增殖活性筛选一体外噻唑蓝法(MTT) 取处于对数生长期的5-8F人鼻咽癌、HepG2人肝癌细胞、SGC7901 人胃癌、SW480人结肠癌、HL-60人急性早幼粒白血病细胞。分别制备为 细胞悬液，细胞密度约2x105/ml，加入96孔板中，每孔细胞数约2000。 待细胞贴壁后，将3-(3',4'，5'-三甲氧基苯基)-7-乙酰氧基香豆素和3-(3'，4',5'-三甲氧基苯基)-7-甲氧基-8-乙酰氧基香豆素按终浓度倍比稀释加入各组中， 每组4个平行孔，设定0.1%二甲亚砜为溶剂对照。加药后置于37°C、5%C02 细胞培养箱中培养72小时。
实验终止前4小时每孔加入20pl的5mg/ml的MTT溶液，再培养4小 时，测定前彻底去培养液部分，每孔加入200iJl二甲亚砜，常温下振荡10min， 待生成的紫色结晶完全溶解后，用酶标仪在570nm/630nm双波长测定每孔
iiOD值。数值运用下式计算，求出细胞增殖抑制率(IR)IR-1-OD「/ODc(ODc:
对照组OD值；ODr:用药组OD值)，再计算IC5C)，结果用^土SD表示(表 1)。
表1部分3-芳基香豆素衍生物细胞增殖抑制活性
细胞株(IC5。 ， nM) ~" ^ HepG2^SW480 HL-60
123.7±36.5 67.6±0.9 >200 161.6±3.1 72.8±3.0
66.9±10.9 70.7±6.1 137.2±14.5 111.7±21.9 66.2±3.4
肿瘤细胞增殖抑制实验表明，本发明所涉及的化合物具有明显的细胞增 殖抑制作用。
实施 例9:抗氧化活性测试
准确称取二苯基苦味肼基自由基[DPPHJ 2.5mg，用甲醇定容到 100mL，配制成质量浓度为2.5X10^mg/mL标准溶液，置冰箱保存备用。 分别取0、 2、 4、 6、 8、 10mL标准溶液，用甲醇定容至10mL，最终浓度 分别为0、 5、 10、 15、 20、 25|jg/mL。测定上述标准溶液在515nm波长 的吸光度，制作标准曲线。
分别取适量的3-(3',4',5'-三甲氧基苯基)-7-羟基香豆素和3-(3',4',5'-三 甲氧基苯基)-7-甲氧基-8-羟基香豆素，以维生素C和芦丁作对照样。以甲醇 为溶剂，配制不同浓度的溶液，分别取0.1mL样液，加入3.9mL质量浓度 为25mg/L[DPPHJ标准液，以甲醇替代样液为空白。将混合液摇匀，用比 色皿，在515nm波长处，测定其在不同时间的吸光度值，根据标准曲线换 算成[DPPH']的质量浓度，计算[DPPH残留率。[DPPH']rem= [DPPH-]t /[DPPH']t=0 "00% ([DPPH']t为自由基清除过程中某一时刻DPPH'的质量 浓度，[DPP阡]t-o为DPPH'的原始质量浓度)。根据抗氧化剂添加量与 DPPH竭留率，绘制关系曲线，经回归分析后，计算出抗氧化剂的半抑制量
化合物
OCH3EC50，进而计算出抗氧化剂清除自由基的能力AEM/EC5o(表2》
表2部分3-芳基香豆素的抗氧化活性
抗氧化剂
半抑制量 (g/Kg)
清除能力 添加量 残留率达到稳定 AE(g/Kg) 的时间/min
h3co.
h3co'
h3co.
h3co.
130 0.77X10-2 26 200
0.5 1.2(中速抗
140 0.71X102 28 210
och3
vc
芦丁
110
170
0.91X10—2 30~240
0.59x10-2 50~400
0.5 1.5(中速抗
氧化)
0.5~1(快速抗氧 化)
2~3 (慢速抗氧 化)
抗氧化活性测试实验表明，本发明所涉及的化合物具有明显的抗氧化作用。
实施例10:药物组合物
制备每片含有10mg活性组分的100片片剂的配方:
3-(3，,4，，5，-三甲氧基苯基)-7-甲氧基-8-羟基香豆素...........................1.0g
羟丙基纤维素........................................................................0.2g
小麦淀粉..............................................................................1.0g
錯....................................................................................夠
硬脂酸镁..............................................................................0.3g
滑石粉.................................................................................0.3g
1权利要求
1、一种3-芳基香豆素衍生物，其结构式为式中，R1、R2、R3、R4、R5、R6为H、OCH3或OAc，且至少有一个为OAc。
2、 一种3-芳基香豆素衍生物，其结构式为:<formula>formula see original document page 2</formula>式中，R、 R2、 R3、 R4、 R5、 Re为H、 OCH3或OAc，且至少有一个式中，R" R2、 R3、 R4、 R5、 Re为H、 OCH3或OH，且至少有一个为 OH，或其药学上可接受的盐。
3、 一种权利要求1或2所述的3-芳基香豆素衍生物的制备方法，其特 征在于包括下述步骤(1) 以取代苯乙酸和取代2-羟基苯甲醛为原料，在三乙胺和乙酸酐存 在条件下加热，发生Perkin縮合和关环反应，反应温度为100~140°C，反 应时间为5 12小时，然后分离纯化，得到权利要求1所述的3-芳基香豆素 衍生物；(2) 在弱碱性条件下，将步骤1制备得到的权利要求1所述的3-芳基 香豆素衍生物水解脱去乙酰基，然后分离纯化，得到权利要求2所述的3-芳基香豆素衍生物。
4、 根据权利要求3所述的3-芳基香豆素衍生物的制备方法，其特征在于步骤1中，取代苯乙酸与取代2-羟基苯甲醛的摩尔比为1: 1 1.2;取 代苯乙酸与三乙胺的摩尔比为1: 2 3;三乙胺与乙酸酐的摩尔比为1: 1
5、根据权利要求3所述的3-芳基香豆素衍生物的制备方法，其特征在为OACo于步骤1中，所述分离纯化是将反应物倒入水中搅拌，析出固体，然后静 置抽滤，水洗滤饼至滤液近中性，将滤饼晾干后再用有机溶剂重结晶。
6、 根据权利要求3所述的3-芳基香豆素衍生物的制备方法，其特征在 于步骤2中，所述弱碱性条件为K2C03、 CH3OH和H20组成的体系。
7、 根据权利要求3所述的3-芳基香豆素衍生物的制备方法，其特征在 于步骤2中，所述步骤1制备得到的权利要求1所述的3-芳基香豆素衍生物K2C03的摩尔比为1: 2~4; CH3OH: 1~120的体积比为1: 1 2;所述步骤1制备得到的权利要求1所述的3-芳基香豆素质量CH3OH的体积比1: 10 12。
8、 根据权利要求3所述的3-芳基香豆素衍生物的制备方法，其特征在于步骤2中，所述分离纯化是将反应物倒入冰水中，在搅拌下加浓盐酸酸化，析出固体，然后静置抽滤，水洗滤饼至滤液近中性，将滤饼晾干后再用 有机溶剂重结晶。
9、 一种药物组合物，其特征在于活性组分是权利要求1或2所述的3-芳基香豆素衍生物，还含有一种或多种惰性无毒可药用载体。
10、 一种权利要求1或2所述的3-芳基香豆素衍生物的用途，其特征在于在制备抗肿瘤、抗血管异常增生、抗氧化、抗衰老、降血糖的药物中的应用。
全文摘要
本发明公开了两类3-芳基香豆素衍生物及其制备方法和用途，以取代苯乙酸和取代2-羟基苯甲醛为原料，在三乙胺和乙酸酐存在条件下加热，发生Perkin缩合和关环反应，得到一类含乙酰氧基的3-芳基香豆素衍生物；然后在碱性条件水解，可以进一步得到另一类含酚羟基的3-芳基香豆素衍生物。这两类3-芳基香豆素衍生物可用于制备抗肿瘤、抗血管异常增生、抗氧化、抗衰老、降血糖的药物。
文档编号A61P3/00GK101519394SQ20091003824
公开日2009年9月2日 申请日期2009年3月27日 优先权日2009年3月27日
发明者孙洪宜, 肖春芬, 永 邹, 文 魏 申请人:中国科学院广州化学研究所