专利名称：一种合成4-羟基香豆素及其衍生物的方法
技术领域：
本发明涉及以苯酚和米氏酸(Meldrum， s acid，丙二酸亚异丙酯)为原料， 一锅法合成4-羟基香豆素及其衍生物的方法。技术背景4一羟基香豆素及其衍生物是一类具有某些生物活性，同时也是合成许多 医药、农药、染料的中间体。它可制备抗凝血灭鼠剂(如灭鼠灵杀鼠迷等)、 抗真菌剂和治疗心血管疾病药物(如硝苄香豆素、双香豆素、新抗凝等抗凝血 剂)。医学报道指出，4一羟基香豆素在抗癌药物的研究上，也极具有研究价值。 4一羟基香豆素及其衍生物还可用来合成蟛蜞菊内酯类化合物，蟛蜞菊内酯是 中草药墨旱莲的一种主要成分,它具有止血，治吐血、尿血、便血等功效。现有合成4-羟基香豆素的方法方法1:<formula>formula see original document page 4</formula>方法2:<formula>formula see original document page 4</formula><formula>formula see original document page 5</formula>本发明目的在于提供一种合成4-羟基香豆素及其衍生物的方法。该方法反应条件温和，在常压下进行，操作条件简单，原料易得，污染少，产率从 中等到优良，不需要催化剂。为实现上述目的，本发明采用的第一种技术方案如下以苯酚或其衍生 物和米氏酸为原料，经薄层法监测，反应完全后，减压除去丙酮；中间产物不需分离，直接和伊藤试剂(Eaton's Reagent)进行分子内脱水，闭环反应， 最后加水析出沉淀，过滤，重结晶得到最终产物，即4-羟基香豆素及其衍生 物，反应式如下其中取代基R可以为一种或多种供电子基团或吸电子基团，苯酚及其衍生物、米氏酸和伊藤试剂比例为l.Ommol : l.Ommol : l-3mL;米氏酸的开环反应温 度为80-10(TC，反应时间为0.5-3小时；加入伊藤试剂发生的分子内闭环反应 温度为60-70°C，反应时间为1-5小时。上述的合成4-羟基香豆素及其衍生物的方法，所述的取代基R供电子基 团可以为烷基，垸氧基，还可以为苯环；吸电子基团可以为溴，或碘的取代 基。上述的合成4-羟基香豆素及其衍生物的方法，所述的反应物苯酚衍生物 可为苯硫酚或对甲苯硫酚。上述的合成4-羟基香豆素及其衍生物的方法，中间的副产物丙酮可回收 利用，进一步实现清洁生产。为实现上述目的，本发明采用的第二种技术方案如下以苯酚或其衍生 物和米氏酸为原料，经薄层法监测，反应完全后，减压除去丙酮；中间产物 不需分离，直接和多聚磷酸进行分子内脱水，闭环反应，最后加水析出沉淀， 过滤，重结晶得到最终产物，即4-羟基香豆素及其衍生物，反应式如下<formula>formula see original document page 7</formula>其中取代基R可以为一种或多种供电子基团或吸电子基团，苯酚或其衍生物、米氏酸和多聚磷酸比例为l.Ommol : l.Ommol : l-2g;米氏酸的开环反应温度 为90-10(TC，反应时间为3-9小时；加入多聚磷酸发生的分子内闭环反应所需 温度为110-120°C，反应时间为3-7小时。上述的合成4-羟基香豆素及其衍生物的方法，所述的取代基R供电子基 fe可以为烷基，烷氧基，还可以为苯环；吸电子基团可以为溴，或碘的取代上述的合成4-羟基香豆素及其衍生物的方法，所述的苯酚衍生物为邻甲 基苯酚或对甲氧基苯酚或溴苯酚或苯硫酚。所述的合成4-羟基香豆素及其衍生物的方法，中间的副产物丙酮可回收 利用，进一步实现清洁生产。本发明的优点1. 本发明为常压反应，温度要求不高，设备投资少，操作简便安全。2. 本发明成本低，原料简单，易得，苯酚及其衍生物和米氏酸直接混合加热反应，无须加入催化剂。3. 指苯酚及其衍生物和米氏酸反应所得中间产物产率较高，无须分离， 即可进行下一步的反应。4. 本发明为一锅法合成，工艺流程简单，收率较高。5. 本发明经济性好，可合成多种4-羟基香豆素及其衍生物，包括4-羟基硫代香豆素。6. 本发明反应工艺难度低，操作简便，产物分离容易，通过简单的相分 离就可分开；且产物只需重结晶即可得到纯品。7. 本发明对环境友好。反应腐蚀小，三废处理负担明显减少，达到了清 洁生产的要求，有利于大规模工业生产。8. 本发明中产生的唯一副产物丙酮作为一种有机溶剂，还可以回收利用， 经济效益好。
具体实施例方式下面通过实施例，详述本发明，然而本发明不限于下述的实施例。 实施例1:以苯酚或其衍生物和米氏酸(Meldrum， sacid)为原料，经薄层法(TLC) 监测，反应完全后，减压除去中间的副产物丙酮，丙酮可回收利用，进一步 实现清洁生产；中间产物不需分离，直接和伊藤试剂(Eaton'sReagent)进行 分子内脱水，闭环反应，最后加水析出沉淀，过滤，重结晶得到最终产物， 即4-羟基香豆素及其衍生物，反应式如下其中取代基R可以为一种或多种供电子基团或吸电子基团，所述的取代基R 供电子基团可以为甲基，乙基，叔丁基等烷基，甲氧基，乙氧基等烷氧基， 还可以为苯环；吸电子基团可以为溴，或碘的取代基。苯酚及其衍生物、米氏酸和伊藤试剂比例为l.Ommol : l.Ommol : 3mL;米氏酸的开环反应温度为IO(TC，反应时间为3小时；加入伊藤试剂发生的分 子内闭环反应温度为60-7(TC，反应时间为l-5小时。所述的反应物苯酚衍生 物可为苯硫酚可对甲苯硫酚。 实施例2在10mL圆底烧瓶中加入苯酚(1.0mmol)，米氏酸(l.Ommol)混合，在IO(TC 条件下加热搅拌3个小时，冷却至室温。真空抽滤，除去残留的丙酮；并将 丙酮回收利用。加入3mL伊藤试剂，在70。C条件下加热搅拌5个小时，冷却 至室温，边搅拌边加入20mL水，再冷却至室温，过滤得粗产品，用3-5mL 乙醇和l-3mL水重结晶得4-羟基香豆素，黄色固体，产率60.5% ，熔点 213.0-214.3 。C。实施例3在10mL圆底烧瓶中加入对叔丁基苯酚(1.0mmol)，米氏酸(1.0mmol)混合， 在10(TC条件下加热搅拌3小时，冷却至室温。真空抽滤，除去残留的丙酮； 并将丙酮回收利用。加入3mL伊藤试剂，在70。C条件下加热搅拌1小时，冷 却至室温，边搅拌边加入20mL水，再冷却至室温，过滤得粗产品，用3-5mL 乙醇和l-3mL水重结晶得4-羟基-6-叔丁基基香豆素，黄色粉末，产率82.6% ， 熔点216.0-218.2。C。实施例4在10mL圆底烧瓶中加入2，4-二叔丁基苯酚(l.Ommol)，米氏酸(l.Ommol) 混合，在10(TC条件下加热搅拌3小时，冷却至室温。真空抽滤，除去残留的 丙酮；并将丙酮回收利用。加入3mL伊藤试剂，在6(TC条件下加热搅拌2小 时，冷却至室温，边搅拌边加入20mL水，再冷却至室温，过滤得粗产品，用 3-5mL乙醇和l-3mL水重结晶得4-羟基-6， 8-二叔丁基香豆素，黄色固体， 产率78.2%，熔点262.2-263.5。C。实施例5在10mL圆底烧瓶中加入a-萘酚(l.Ommol)，米氏酸(l.Ommol)混合，在 9(TC条件下加热搅拌2小时，冷却至室温。真空抽滤，除去残留的丙酮；并 将丙酮回收利用。加入3mL伊藤试剂，在7(TC条件下加热搅拌1小时，冷却 至室温，边搅拌边加入20ml水，过滤得粗产品，用3-5mL乙醇和l-3mL水 重结晶得4-羟基-苯并[h]香豆素，黄色固体，产率81.2%，熔点278.8-280.0 。C。实施例6在lOmL圆底烧瓶中加入对溴苯酚(l.Ommol)，米氏酸(l.Ommol)混合， 在10(TC条件下加热搅拌3小时，冷却至室温。真空抽滤，除去残留的丙酮； 并将丙酮回收利用。加入3mL伊藤试剂，在7(TC条件下加热搅拌5小时，冷 却至室温，边搅拌边加入20ml水，过滤得粗产品，用3-5mL乙醇和l-3mL 水重结晶得6-溴-4-羟基香豆素，黄色固体，产率56.3%，熔点276.2-278.3 。C。 '在10mL圆底烧瓶中加入苯硫酚或对甲苯硫酚(l.Ommol)，米氏酸 (l.Ommol)混合，在9(TC条件下加热搅拌1小时，冷却至室温。真空抽滤，除 去丙酮；并将丙酮回收利用。加入3mL伊藤试剂，在7(TC条件下加热搅拌3 个小时，冷却至室温，边搅拌边加入20mL水，再冷却至室温，过滤得粗产 品，用3-5mL乙醇和l-3mL水重结晶得4-羟基硫代香豆素，白色晶体，产率 47.6%，熔点212.2-213.5t:.实施例8以苯酚或其衍生物和米氏酸为原料，经薄层扫描法监测，反应完全后， 减压除去中间的副产物丙酮；丙酮可回收利用，进一步实现清洁生产；中间 产物不需分离，直接和84%多聚磷酸(PPA)进行分子内脱水，闭环得到最 终产物，即4-羟基香豆素及其衍生物，反应式如下射取代基R可以为一种或多种供电子基团或吸电子基团，所述的取代基R 供电子基团可以为甲基、乙基、叔丁基等烷基，甲氧基、乙氧基等烷氧基，还可以为苯环；吸电子基团可以为溴，或碘的取代基。苯酚或其衍生物、米氏酸和84%多聚磷酸(PPA)比例为l.Ommol : l.Ommol : l-2g;米氏酸的开 环反应温度为卯-10(TC，反应时间为3-9小时；加入84%多聚磷酸(PPA)发 生的分子内闭环反应所需温度为110-120°C，反应时间为3-7小时。 实施例9在10mL圆底烧瓶中加入苯酚(1.0mmol)，米氏酸(l.Ommol)混合，在100°C 条件下加热搅拌3个小时，冷却至室温。真空抽滤，除去残留的丙酮；并将 丙酮回收利用。加入2g PPA，在11(TC条件下加热搅拌9个小时，冷却至室 温，边搅拌边加入20-25mL水，再冷却至室温，过滤得粗产品，用3-5mL 乙酸和l-3mL水重结晶得4-羟基香豆素，黄色固体，产率54.9%。实施例10在lOmL圆底烧瓶中加入邻甲基苯酚(l.Ommol)，米氏酸(l.Ommol)混合， 在10(TC条件下加热搅拌3小时，冷却至室温。真空抽滤，除去残留的丙酮， 并将丙酮回收利用。加入2g84M多聚磷酸(PPA)，在ll(TC条件下加热搅拌 7小时，冷却至室温，加入3mLlmol/LHCl，边搅拌边用2mol/L NaOH调PH 至3-5，再冷却至室温，过滤得粗产品，用3-5mL乙酸和l-3mL水重结晶得 4-羟基-8-甲基香豆素，黄色粉末，产率69.3%，熔点231.1-233.4°C。实施例11在10mL圆底烧瓶中加入对甲氧基苯酚(l.Ommol)，米氏酸(l.Ommol)混 合，在10(TC条件下加热搅拌3小时，冷却至室温。真空抽滤，除去残留的丙 酮，并将丙酮回收利用。加入2g84。/。多聚磷酸(PPA)，在11(TC条件下加热 搅拌7小时，冷却至室温，加入15-25mL水，再冷却至室温，过滤得粗产品， 用3-5mL乙酸和l-3mL水重结晶得4-羟基-6-甲氧基香豆素，黄色粉末，产率 72.6%，熔点254.4-254.7°C。实施例12在10mL圆底烧瓶中加入对溴苯酚(l.Ommol)，米氏酸(l.Ommol)混合， 在10(TC条件下加热搅拌3小时，冷却至室温。真空抽滤，除去残留的丙酮，并将丙酮回收利用。加入2§84%多聚磷酸(PPA)，在11(TC条件下加热搅拌 7小时，冷却至室温，加入3mLlmol/LHCl，边搅拌边用2mol/LNaOH调PH 至3-5，再冷却至室温，过滤得粗产品，再冷却至室温，过滤得粗产品，用3-5mL 乙酸和l-3mL水重结晶得6-溴-4-羟基香豆素，黄色粉末，产率54.3%。实施例13在10mL圆底烧瓶中加入苯硫酚(l.Ommol)，米氏酸(l.Ommol)混合，在 9(TC条件下加热搅拌1小时，冷却至室温。真空抽滤，除去丙酮；并将丙酮 回收利用。加入2gPPA，在H(TC条件下加热搅拌8个小时，冷却至室温， 边搅拌边加入20-25mL水，再冷却至室温，过滤得粗产品，用3-5mL乙醇 和l-3mL水重结晶得4-羟基硫代香豆素，白色晶体，产率56.4%。
权利要求
1.一种合成4-羟基香豆素及其衍生物的方法，其特征是以苯酚或其衍生物和米氏酸为原料，经薄层法监测，反应完全后，减压除去丙酮；中间产物不需分离，直接和伊藤试剂进行分子内脱水，闭环反应，最后加水析出沉淀，过滤，重结晶得到最终产物，即4-羟基香豆素及其衍生物，反应式如下其中取代基R可以为一种或多种供电子基团或吸电子基团，苯酚及其衍生物、米氏酸和伊藤试剂比例为1.0mmol∶1.0mmol∶1-3mL；米氏酸的开环反应温度为80-100℃，反应时间为0.5-3小时；加入伊藤试剂发生的分子内闭环反应温度为60-70℃，反应时间为1-5小时。
2. 根据权利要求1所述的合成4-羟基香豆素及其衍生物的方法，其特征 是所述的取代基R供电子基团可以为烷基，烷氧基，还可以为苯环；吸电 子基团可以为溴，或碘的取代基。
3. 根据权利要求1所述的合成4-羟基香豆素及其衍生物的方法，其特征 是所述的反应物苯酚衍生物可为苯硫酚或对甲苯硫酚。
4. 根据权利要求1所述的合成4-羟基香豆素及其衍生物的方法，其特征 是中间的副产物丙酮可回收利用。
5. 一种合成4-羟基香豆素及其衍生物的方法，其特征是以苯酚或其衍生物和米氏酸为原料，经薄层法监测，反应完全后，减压除去丙酮；中间产物不需分离，直接和多聚磷酸进行分子内脱水，闭环反应， 最后加水析出沉淀，过滤，重结晶得到最终产物，即4-羟基香豆素及其衍生 物，反应式如下<formula>formula see original document page 3</formula>其中-取代基R可以为一种或多种供电子基团或吸电子基团，苯酚或其衍生物、 米氏酸和多聚磷酸比例为l.Ommol : l.Ommol : l-2g;米氏酸的开环反应温度 为90-10(TC，反应时间为3-9小时；加入多聚磷酸发生的分子内闭环反应所需 温度为110-120°C，反应时间为3-7小时。
6、 根据权利要求5所述的合成4-羟基香豆素及其衍生物的方法，其特征 是所述的取代基R供电子基团可以为垸基，垸氧基，还可以为苯环；吸电 子基团可以为溴，或碘的取代基。
7、 根据权利要求5所述的合成4-羟基香豆素及其衍生物的方法，其特征 是所述的苯酚衍生物为邻甲基苯酚或对甲氧基苯酚或溴苯酚或苯硫酚。
8、 根据权利要求5所述的合成4-羟基香豆素及其衍生物的方法，其特征 是中间的副产物丙酮可回收利用。
全文摘要
一种合成4-羟基香豆素及其衍生物的方法，其具体工艺为以苯酚或其衍生物和米氏酸为原料，经薄层法监测，反应完全后，减压除去丙酮；中间产物不需分离，直接和伊藤试剂或多聚磷酸进行分子内脱水，闭环反应，最后加水析出沉淀，过滤，重结晶得到最终产物，即4-羟基香豆素及其衍生物；苯酚及其衍生物、米氏酸和伊藤试剂或多聚磷酸比例为1.0mmol∶1.0mmol∶1-3mL或1-2g；加入伊藤试剂发生的分子内闭环反应温度为60-70℃，反应时间为1-5小时；加入多聚磷酸发生的分子内闭环反应所需温度为110-120℃，反应时间为3-7小时。优点是原料易得，反应条件温和，操作条件简单，污染少，产率从中等到优良，不需要催化剂，收率较高。
文档编号C07D311/00GK101220016SQ20071030804
公开日2008年7月16日 申请日期2007年12月31日 优先权日2007年12月31日
发明者侯文端, 孙曙光, 岩 崔, 常明琴, 阳 李, 汤立军, 祥 王, 高文涛 申请人:渤海大学