专利名称：：一种含有7,9-二羟基-15-羰基-16-贝壳杉烯-19,6-内酯的口服制剂的制作方法
技术领域：
：本发明涉及-种含有7，9-二羟基-15-拨基-16-贝壳杉烯-19务内酯的制剂，尤其涉及到一种含有7,9-羟基-15-羰基-16-贝壳杉烯-19，6-内酯的U服制剂。
背景技术：
：中药半边旗(Pter^L.)始载于《岭南采药录》，又名甘草蕨(《广州植物志》)、甘草凤尾蕨(《中国主要植物图说'蕨类》)、半边莲、半边蕨(《广西药植图志》)、半凤尾草(《南宁市药物志》)、半边风药(《贵州民间药物》)、凤凰尾巴草(《浙江天目山药植志》)、单边旗、半边梳(广州部队《常用中草药手册》)等。药用部位为风尾蕨科植物半边旗的带根全草，洗净，晒干而得，全年可采；性味辛、凉(《陆川本草》)。该药具有清热、消肿、解毒、止血、生肌、lh痢等作用(《南宁市药物志》)；民间用于治吐血、外伤出血、发背、疔疮、跌打损伤、目赤肿痛(《浙江天目山药植志》)、蛇咬伤(《岭南采药录》)等。近年来，半边旗的抗肿瘤作用逐渐受到重视。篇名为《半边旗5种成分体外细胞毒活性比较及构效关系分析》的研究结果表明由半边旗提取的化合物A(7，ll-二羟基-15-羰基-16-贝壳杉烯-19，6-内酯)、5F(ll-a-羟基-15-氧-16-贝壳杉烯-19-酸)、6F(7，9-二羟基-15-羰基-16>贝壳杉烯-19务内酯)具有显著的抗肿瘤作用。现己有专利号为.95119380.5发明专利授权，对含有化合物5F以及A的提取物进行了保护；专利号为02149680.3的发明专利公开了一种从凤尾蕨科植物中提取5F及A成分的新方法。并已有篇名为《ent-ll-a-羟基-15-氧代-16-贝壳杉烯-19-酸滴眼剂含量的UV测定》和《紫外分光光度法測定半边旗二萜类化合物5F滴眼液的含量》、《半边旗5F注射液的质量标准研究》公开了将5F制成滴眼液和注射液的制剂。化合物7,9-二羟基-15-羰基-16-贝壳杉烯-19,6-内酯具有显著的抗肿瘤活性，但仍未见任何将其制成临床适用剂型的公开资料。通过详细研究，本专利将7,9-二羟基-15-羰基-16"贝壳杉烯-19，6-内酯制成口服制剂，为临床医生和患者提供了一种新的抗肿瘤治疗药物，产品质量稳定可控、服用方便、安全有效、经济实用，产品外观好，抗肿瘤作用显著，在临床治疗中具有较高的使用价值。所述的7，9-二羟基-15崔基-16~贝壳杉烯-19,6-内酯的化学结构式为<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>
发明内容本发明所要解决的技术问题是提供一种含有7，9-二羟基-15-羰基-16-贝壳杉烯-19,6-内酯的口服制剂，该含有7,9-二羟基-15，基-16-贝壳杉烯-19,6-内酯的口服制剂质量稳定可控、服用方便、安全有效，经济实用.产品外观好，疗效显著。本发明解决其技术问题采用的技术方案-一种含有7，9-二羟基-15魂基-16"贝壳杉烯-19,6-内酯的口服制剂，以7,9-二羟基-15-羰基-16-贝壳杉烯-19，6-内酯为活性成分，其余成分为辅料，其原料重量份配比为7，9-二羟基-15-羰基-16-贝壳杉烯-19，6-内酯1100份，辅料1500份；所述的口服制剂，包括片剂、胶囊剂、滴丸、颗粒剂、胶丸、干混悬剂、混悬凝胶剂或散剂中的任何一种；所述的辅料选自填充剂、崩解剂、粘合剂、表面活性剂、衝控释材料、包囊材料、湿润剂、润滑剂、助崩剂、混悬剂、助悬剂、助流剂、矫味剂、泡腾剂、吸附剂、包衣材料、包合材料、溶剂中的一种或任何几种的组合。上述的片剂为普通片、薄膜衣片、肠溶片、胃溶片、分散片、口腔崩解片、泡腾片中的任何一种；所述的辅料为填充剂、崩解剂、表面活性剂、粘合剂或其它辅料；其原料重量份配比为7,9-二羟基-15-羰基-16-贝壳杉烯-19，6-内酯1~100份填充剂0.3~150份崩解剂0.3~125份表面活性剂0.01-25份粘合剂0.19~100份其它辅料0.2-100份。上述的片剂为控释片、缓释片中的任何一种；所述的辅料为填充剂、粘合剂、表面活性剂或衝控释材料；其原料重量份配比为7,9-二羟基-15-羰基-16-贝壳杉烯-19，6-内酯1~100份填充剂粘合剂表面活性剂衝控释材料上述的胶囊剂为硬胶囊；所述的辅料为填充剂、量份配比为7，9-二羟基-15-親基-16-贝壳杉烯-19，6~内酯填充剂崩解剂表面活性剂粘合剂其它辅料0.4~200份0.19-125份0.01~25份-0.4~150份。崩解剂、表面活性剂、粘合剂或其它辅料其原料重1~100份0.3~150份0.4~150份0.01~25份0.19100份0.1~75份。上述的胶囊剂为软胶囊；所述的辅料为填充剂、包囊材料或其它辅料；其原料重量份配比为67,9-二羟基-15-羰基-16-贝壳杉烯-19务内酯1~100份填充剂0.5-225份包囊材料0.5~225份其它辅料0~50份。上述的口服制剂为胶囊剂，所述的胶囊剂为缓释胶囊或控释胶囊中的任何一种；所述的辅料为填充剂、衝控释材料和其它辅料，其原料重量份配比为7，9-二羟基-15-羰基-16-贝壳杉烯-19,6-内酯1~100份填充剂0.5-200份缓/控释材料0.5~200份其它辅料0~100份。上述的口服制剂为滴丸，所述的辅料为填充剂、包囊材料或其它辅料，其原料重量份配比为7，9-二羟基-15-羰基-16-贝壳杉烯-19，6-内酯1~100份填充剂0~200份包囊材料0.8~200份其它辅料0~100份。上述的口服制剂为颗粒剂，所述的辅料为填充剂、崩解剂、表面活性剂、粘合剂或其它辅料；其原料重量份配比为7，9-二羟基-15-羰基-16-贝壳杉烯-19，6-内酯1-100份填充剂0.3~100份崩解剂0.2~100份表面活性剂0.01~25份粘合剂0.19~75份其它辅料0.3-200份。上述的填充剂为乳糖、蔗糖、葡萄糖、糊精、甘露醇、山梨醇、硫酸钙、葡萄糖酸钙、磷酸氢钙、磷酸钙、碳酸钙、碳酸氢钙、淀粉、羧甲基淀粉及其钠盐、预胶化淀粉、十六烷醇、L-精氨酸、各种粘度聚乙烯醇、聚乙二醇、聚羧乙烯、纤维素及其衍生物中的任选一种或几种的组合。上述的粘合剂为明胶、阿拉伯胶、麦芽糖、聚乙烯吡咯烷酮、各种粘度聚乙烯醇、聚乙二醇中的任选一种或几种的组合。上述的表面活性剂为十二烷基硫酸钠、泊洛沙姆、普流罗尼克、吐温抑、溴化十六烷三甲胺、月桂醇硫酸钠、硬脂醇硫酸钠、聚氧乙烯衍生物、蔗糖酯、山梨醇脂肪酯、大豆磷脂中的任选一种或几种的组合。上述的崩解剂为微晶纤维素、纯木质纤维素、海藻酸、瓜耳树胶、交联聚乙烯批咯烷爾、离子交换树脂中的任选一种或几种的组合。上述的包囊材料为明胶、甘油、阿拉伯胶、虫胶、纤维素及其衍生物、聚乙烯醇、聚丙烯酸、聚乙二7醇、聚乳酸、聚乙烯、聚酰胺、硬脂酸及其酯中的任何一种或几种的组合。上述缓腔释材料为蜂蜡、硬脂酸及其酯、巴西棕榈蜡、氢化蓖麻油、蓖麻蜡、氢化大豆磷脂、虫胶、明胶、海藻酸钠、甲壳胺、支链淀粉、琼脂、角叉菜胶、瓜耳胶、纤维素衍生物、丙烯酸树脂类、聚乙烯类高分子材料中的任何一种或几种的组合。上述的其它辅料为润滑剂、湿润剂、吸附剂、泡腾剂、溶剂、助溶剂、矫味剂、混悬剂、助悬剂、助崩剂、助流剂、包衣材料、包合材料中的一种或任何儿种的组合。上述的润滑剂为硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸锌、滑石粉、单硬脂酸甘油酯、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、聚乙二醇8000、苯甲酸钠、己二酸、富马酸、硼酸、氯化钠、油酸钠、三乙酸甘油酯、聚氧乙烯单硬脂酸酯、单月桂醇硫酸镁中的任何一种或几种的组合。上述的湿润剂为水、乙醇、丙二醇、异丙醇等，可任选中的任何一种或几种组合。上述的吸附剂为二氧化硅、交联聚乙烯吡咯烷酮、微粉硅胶、高岭土、碱式碳酸镁、轻质氧化镁、氢氧化铝干燥凝胶中的任何一种或几种的组合。上述的泡腾剂为磷酸二氢钠、焦磷酸二氢钠、亚硫酸氢钠、碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸氢钾、甘氨酸碳酸钠、倍半碳酸钠、枸橼酸、酒石酸、富马酸、硼酸、马来酸中的任何一种或几种的组合。上述的溶剂包括为水、乙醇、丙二醇、异丙醇、植物油、矿物油等，可任选中的任何一种或几种组合。卜-述的助溶剂为聚山梨酯类、普流罗尼克、聚乙二醇、聚乙烯醇、丙一醇、乙醇、甘油、无机碱及其强酸盐、无机酸、有机酸及其钠盐、酰胺及胺类、聚维酮、碳酸氢钠、碳酸钠、亚硫酸氢钠、依地酸二钠、氢氧化钠、硼酸钠、蜂胶中的任何一种或几种的组合。上述的矫味剂为甜菊素、果糖、葡萄糖、果葡糖浆、蜂蜜、阿斯巴坦、蛋白糖、木糖醇、甘露醇、乳糖、山梨醇、麦芽糖醇、甘草甜素、甘茶叶素、环己氨基磺酸钠、香蕉香精、菠萝香精、桔子香精、薄荷香精、茴香、香兰素、拧檬香精、櫻桃香精、玫瑰香精中的任何一种或几种的组合上述的混悬剂为辛苯氧基聚乙氧乙醇、山梨醇酐聚乙二醇单油酸酯、聚氧乙烯单硬脂酸酯、聚烷基苯磺酸钠、月桂基硫酸酯钠、西黄耆胶、果胶、瓜耳树胶、微粉硅胶、海藻酸钠、硅藻土中的任何一种或儿种组合。所述的助悬剂为辛苯氧基聚乙氧乙醇、四丁酚醛、山梨醇酐聚乙二醇单油酸酯、聚氧乙烯单硬脂酸酯、聚氧乙烯衍生物、吐温80、聚烷基苯磺酸钠、月桂基硫酸酯钠、阿拉伯胶、聚乙烯吡咯烷酮、西黄耆胶、果胶、明胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、瓜耳树胶、微粉硅胶、硅酸铝镁、羟乙基纤维素、高岭土、海藻酸钠、硅藻土、氢氧化铝中的任何一种或几种的组合。上述的助流剂为微粉硅胶。上述的包衣材料为纤维素及其衍生物、丙烯酸树脂类、乙烯聚合物中的任何一种或几种的组合。上述的包合材料为e—环糊精。本发明含有7,9-二羟基-15-羰基-16-贝壳杉烯-19，6-内酯的口服制剂的制备工艺是本发明含有7，9-二羟基-15-羰基-16-贝壳杉烯-19,6-内酯的口服普通片的制备工艺，以7,9-二径基-15-羰基-16-贝壳杉烯-19，6-内酯为活性成分，其余成分为填充剂、崩解剂、表面活性剂、粘合剂，加湿润剂混匀制粒、干燥、整粒后，加入助流剂混匀，压片，制成口服普通片。将该口服普通片包薄膜衣或肠溶衣可以进一步制成薄膜衣片或肠溶片。其原料重量份配比为7，9-二羟基-15-羰基-16-贝壳杉烯-19，6-内酯1~100份填充剂0.3~150份崩解剂0.3-125份表面活性剂0.01~25份粘合剂0.19~100份湿润剂0.1~50份助流剂0.1~50份优选原料重量份配比为7，9-二羟基-15-羰基-16-贝壳杉烯-19，6-内酯1~20份填充剂1~50份崩解剂1~50份表面活性剂0.1~5份粘合剂1~25份湿润剂1~25份助流剂1~10份本发明含有7，9-二羟基-15-羰基-16>贝壳杉烯-19，6-内酯的口服含片、咀嚼片、舌下片的制备工艺，以7,9-二羟基-15-羰基-16-贝壳杉烯-19，6-内酯为活性成分，其余成分为填充剂、粘合剂，加入矫味剂混合均匀后制软材，制粒，干燥，整粒后压片，制成含片、7，9-二羟基-15-羰基-16-贝壳杉烯-19，6-内酯填充剂粘合剂矫味剂优选原料重量份配比范围7，9-二羟基-15-羰基-16-贝壳杉烯-19,6-内酯填充剂粘合剂矫味剂咀嚼片、舌下片。其原料重量份配比为1~100份0.5~200份0.3~200份0.2~100份1~10份2~50份1~25份1~25份本发明含有7,9-二羟基-15-羰基-16-贝壳杉烯-19，6>内酯的口服分散片、口腔崩解片的制备工艺，其特征9在于以7，9-二羟基-15-羰基-16-贝壳杉烯-19,6-内酯为活性成分，其余成分为填充剂、崩解剂、表面活性剂、粘合剂，加矫味剂、助崩剂混匀后压片，制成分散片、口腔崩解片。其原料重量份配比为7，9-二羟基-15-羰基-16-贝壳杉烯-19,6-内酯1~100份填充剂0.4~150份崩解剂0.3~100份、表面活性剂0.01~50份粘合剂0.19~100份矫味剂0.1-50份助崩剂0.1~50份优选原料重量份配比范围7，9-二羟基-15-羰基-16-贝壳杉烯-19，6-内酯1~20份填充剂1~50份崩解剂1~50份、表面活性剂0.1~25份粘合剂0.9-25份矫味剂1~10份助崩剂1~10份本发明含有7，9-二羟基-15-羰基16-贝壳杉烯-19,6-内酯的口服泡腾片的制备工艺，以7，9-二羟基-15-羰基-16>贝壳杉烯-19，6-内酯为活性成分，其余成分为填充剂、崩解剂、表面活性剂、粘合剂，加其它辅料泡腾剂混合均匀，压片，制成泡腾片。其原料重量份配比为7,9-二羟基-15-羰基-16-贝壳杉烯-19，6-内酯1~100份填充剂0.3-150份崩解剂0.3-100份表面活性剂0.01~50份粘合剂0.2-100份泡腾剂0.3-100份优选原料重量份配比为7,9-二羟基-15-羰基-16-贝壳杉烯-19，6-内酯1~20份填充剂1~50份崩解剂0.5~50份表面活性剂0.1~25份粘合剂0.5-25份泡腾剂1~50份本发明含有7，9-二羟基-15-羰基-16-贝壳杉烯-19，6-内酯的口服缓释片、速释片、控释片的制备工艺，以7，9-二羟基-15-羰基-16-贝壳杉烯-19，6-内酯为活性成分，其余成分为填充剂、表面活性剂、粘合剂，加其它缓释、速释、控释材料等辅料制软材，制粒，干燥，整粒，压片，制成缓释片、速释片、控释片。其原料重量份配比为7，9-二羟基-15-羰基-16-贝壳杉烯-19,6-内酯1~100份填充剂0.4~200份粘合剂0.19~125份表面活性剂0.01~25份缓/控释材料0.4~150份优选原料重量份配比范围7，9-二羟基-15魂基-16-贝壳杉烯-19，6-内酯1~30份填充剂1~100份粘合剂1~50份表面活性剂0.1~10份缓腔释材料1~50份本发明含有7，9-二羟基-15-羰基-16-贝壳杉烯-19,6-内酯的口服硬胶囊的制备工艺，以7，9-二羟基-15魂基-16-贝壳杉烯-19,6-内酯为活性成分，其余成分为崩解剂、填充剂、表面活性剂、粘合剂，加湿润剂制软材，制粒后，加助流剂混匀后填充入空心胶囊，制成硬胶囊。将制备的硬胶囊用包衣肠溶材料处理可进一步制成肠溶胶囊。其原料重量份配比为7,9-二羟基-15-羰基-16-贝壳杉烯-19，6-内酯卜IOO份填充剂0.3~150份崩解剂0.4~150份表面活性剂0.01~25份粘合剂0.1^100份湿润剂0.05~50份助流剂0.05~25份优选原料重量份配比为7，9-二|基-15-羰基-16-贝壳杉烯-19,6-内酯卜IOO份崩解剂5-100份填充剂5~100份表面活性剂0.1~10份粘合剂2~50份湿润剂1~25份11助流剂1~10份本发明含有7,9-二羟基-15-羰基-16-贝壳杉烯-19，6>内酯的口服软胶囊的制备工艺，以7，9-二羟基-15-羰基-16-贝壳杉烯-19，6-内酯为活性成分，用胶体磨使成25Mm，均匀分散于填充剂中，密封于球形或椭球形的软质胶囊中，制成软胶囊，用肠溶包衣材料处理可制得肠溶软胶囊。其原料重量份配比7，9-二羟基-15-羰基-16-贝壳杉烯-19务内酯1~100份填充剂0.6~250份包囊材料0.4~250份。优选原料重量份配比范围-7，9-二羟基-15-羰基-16-贝壳杉烯-19,6-内酯1~20份填充剂5~100份包囊材料2~50份。本发明含有7,9-二羟基-15-羰基-16-贝壳杉烯-19，6-内酯的口服缓泡释胶囊的制备工艺，以7，9-二羟基-15-羰基-16-贝壳杉烯-19,6>内酯为活性成分，其余成分为填充剂，使其分散于缓腔释材料中，制成一种缓/控释小丸，单独填充或与填充剂混合均匀，填充于空心胶囊中，制成缓腔释胶囊。其原料重量份配比范围7，9-—羟基-15-羰基-16-贝壳杉烯-19，6-内酯1~100份填充剂0.3~200份缓/控释材料0.4~300份优选原料重量份配比范围7,9-二羟基-15-羰基-16-贝壳杉烯-19,6-内酯5~20份填充剂5~20份缓/S释材料1~10份本发明含有7,9-二羟基-15-羰基-16-贝壳杉烯-19务内酯的口服滴丸，将7，9-二羟基-15-羰基-16-贝壳杉烯-19,6-内酯与药用辅料的混合物加入熔融的包囊材料中，混合均匀，滴入二甲基硅油或液体石腊中形成滴丸，然后从溶液中收集滴丸，用肠溶包衣材料处理可制得肠溶滴丸。其原料重量配比范围7，9-二羟基15-羰基-16-贝壳杉烯-19，6-内酯1~100份填充剂0~200份包囊材料0.8~200份优选原料质量配比范围7，9-二羟基-15-羰基-16-贝壳杉烯-19，6-内酯1~50份填充剂1~50份包囊材料5~20份本发明含有7，9-二羟基15-羰基-16"贝壳杉烯-19，6-内酯的口服颗粒剂的制备工艺，其特征在于以7,9-二羟基-15-羰基-16-贝壳杉烯-19，6-内酯为活性成分，其余成分为填充剂、崩解剂、表面活性剂、粘合剂、矫味剂，经制粒、干燥、整粒后，分装，封装，制成单剂量或多剂量颗粒剂。其原料重量份配比为7，9-二羟基-15-羰基-16-贝壳杉烯-19，6-内酯1~100份填充剂0.3~100份崩解剂0.2~100份表面活性剂0.01~25份粘合剂0.19~75份矫味剂0.3~200份优选原料重量份配比范围7，9-二羟基-15-羰基-16-贝壳杉烯-19，6-内酯1~20份填充剂5~50份崩解剂550份表面活性剂0.1~1份粘合剂2~25份矫味剂2~20份本发明含有7，9-二羟基-15-羰基-16-贝壳杉烯-19，6-内酯的口服混悬凝胶剂的制备工艺，其特征在于以7，9-二羟基-15-羰基-16-贝壳杉烯-19，6-内酯为活性成分，其余成分为填充剂、表面活性剂，加混悬剂、助悬剂、矫味剂，混合均匀后加水、搅拌、分装，灭菌，制成单剂量或多剂量混悬凝胶剂。其原料重量份配比范围.-7，9-二羟基-15-羰基-16-贝壳杉烯-19，6-内酯1~100份填充剂0.49~225份表面活性剂0.01~25份混悬剂0.2~100份助悬剂0.2-100份矫味剂0.1~50份优选原料重量份配比为7，9-二羟基-15-羰基-16-贝壳杉烯-19,6~内酯1~50份填充剂10~50份表面活性剂0.1~1份混悬剂5~10份助悬剂1~10份矫味剂1~5份本发明含有7，9-二羟基-15-羰基-16-贝壳杉烯-19，6-内酯的口服干混悬剂或散剂的制备工艺，其特征在于以7，9-二羟基-15-羰基-16-贝壳杉烯-19，6-内酯为活性成分，其余成分为填充剂、表面活性剂，加混悬剂、助悬剂、矫味剂混合均匀后，分装，制成单剂量或多剂量干混悬剂或散剂。其原料重量份配比为7，9-二羟基-15-羰基-16-贝壳杉烯-19，6-内酯1~100份填充剂0.49~225份表面活性剂0.01~25份混悬剂0.2~100份助悬剂0.2-100份矫味剂0.1-50份优选原料重量份配比为7，9-二羟基-15-羰基-16-贝壳杉烯-19，6-内酯1~50份填充剂10~50份表面活性剂0.1~1份混悬剂5~10份助悬剂1~10份矫味剂1~35份本发明含有7,9-二羟基-15-羰基-16-贝壳杉烯-19,6-内酯的口服制剂是以7,9-二羟基-15-羰基-16-贝壳杉烯-19,6-内酯为活性成分与药用辅料经适宜的制剂工艺制成的片剂、胶囊、S^丸、颗粒剂、滴丸、混悬剂、散剂、混悬凝胶剂等。该口服制剂对恶性肿瘤细胞具有杀伤作用，可以用于肺癌、胃癌、肝癌、结肠癌、黑色素瘤、白血病、食管癌、卵巢癌、乳癌、头颈癌等疾病的临床治疗，具有抗癌活性强，抗瘤谱广，毒性低等优点，使用安全、方便、有效，特别适合癌症患者的临床治疗。本发明含有7，9-二羟基-15-羰基-16>贝壳杉烯-19，6>内酯的口服制剂质量稳定、可控，安全有效。本发明口服制剂的药效成分为7，9-二羟基-15-羰基-16-贝壳杉烯-19，6-内酯，酸碱度适中，口服后对胃肠道无明显剌激性，长期服用不良反应不明显，疗效显著，耐受性良好，给药方便，便于携带，使用无需特殊的医疗条件和设备，也为患者的抗肿癍治疗提供了方便，在临床治疗中有一定的优势。通过实验说明本发明的有益效果实验例l.本发明对小鼠同种移植性肿瘤的抗肿瘤作用1.实验材料实验用药7,9-二羟基-15-羰基-16-贝壳杉烯-19,6-内酯口服片抓20mg/片；氟尿嘧啶注射液(5-FU),0.25g/支，江苏南通制药总厂，批号031203受试动物昆明种小白鼠，体重1822g,雌雄兼用，实验前适应性饲养l周。置于SPF级实验室饲养，室温2514土2'C，所有实验用品均经高压蒸汽消毒处理。肿瘤细胞株荷S-180、H22、艾氏腹水瘤小鼠购白南方医科大学实验动物中心，接种细胞后78天用无菌注射器抽取腹水用于实验。2.实验方法给药途径7，9-二羟基-15-羰基-16-贝壳杉烯-19，6-内酯口服片剂研碎后灌胃给予受试小鼠，每日1次。5-FU尾静脉注射给药，每日1次。给药方法如下。给药周期按照陈奇主编《中药药理研究方法学》(第2版)1006-1027页所载方法，抽取荷S-180、H22、艾氏腹水瘤小鼠的腹水，用注射用生理盐水进行l:l稀释，涡旋振荡混匀，用无菌注射器接种于受试动物腹腔，每只0.2mL,制备荷腹水瘤小鼠模型，随机分组；用无菌注射器接种于受试动物后肢腋窝皮下，每只0.2mL，制备荷实体瘤小鼠模型，随机分组。荷实体瘤小鼠接种肿瘤细胞后次日开始灌胃给药，连续给药IO天，20天后处死动物称取瘤重。荷腹水瘤小鼠接种肿癍细胞后次日开始灌胃给药，连续给药7天，计算小鼠存活时间，至整个实验(30天)结束仍未死亡的，以30天计。3.数据处理实验数据用MicrocalOrigin6.0Professional统计软件进行统计处理，方差分析比较组间差异，f-检验比较两组间差异，以尸O.05为差异有显著性水平。4.实验结果7,9-二羟基-15-羰基-16-贝壳杉烯-19务内酯对荷S-180腹水瘤及实体瘤小鼠的抗肿瘤作用实验结果见表1.;7，9-二羟基-15-羰基-16^贝壳杉烯-19，6-内酯对荷H22腹水瘤及实体瘤小鼠的抗肿瘤作用实验结果见表2.;7,9-二羟基-15-羰基-16-贝壳杉烯-19，6-内酯对艾氏腹水癌的抑制作用实验结果见表3.表l.7，9-二羟基-15-羰基-16-贝壳杉烯-19,6-内酯对荷S-180腹水瘤及实体瘤小鼠的抗肿瘤作用(；±s)(n=12)0.9%NaCl组5-FU组lOmg-kg—17，^二羟基-15凍基-16^贝壳杉烯-19,6-内酯lO.Omg.lcg-7.0mg響kg—'4.9mg.kg.腹水瘤小鼠存活时间(d)存活时间延长(％)实体瘤小鼠瘤重(g)瘤重减轻(％)11.0±1.226.4±2.7**25.5±3.6**27.9±4.2**21.0±3.6**AA140.0±1.3**131.8±18.6**153.6±23.1**90.9±15.6**A￡6.08±1.723.29±0.64**2.05±0.39**AA2.93±0.51**3.48±1.07**45.9±8.9**66.3±12.6**aA51.8±9.0**42.8±13.1*与0.9roNaCI组比较，*表示？<0.05;*表示^<0.01与5-FU组比较，A表示/K0.05;AA表示p0.01表2.7，9-二羟基-15-羰基-16-贝壳杉烯-19，6-内酯对荷H22腹水瘤及实体瘤的抗肿瘤作用(5土s)(n=12)0.9%NaCl组5-FU组7,9-二羟基-15魂基-16"贝壳杉烯-19务内酯lO.Omg.kg一'7.0mg.kg-'4.9mg.kg-腹水瘤小鼠存活时间(d)存活时间延长(％)实体瘤小鼠瘤重(g)10.4±1.86.83±1.7721.7±2.9**108.6士14.5"3.20±1.49**27.6±4.3**M165.4±25.8**2.95士1.02**25.0±3.7**A140.4±20.8"3.11±1.31**22.5±5.1"116.3±26.4**3.65±0.96**15瘤重减轻(％)53.1±24.7**56.8±19.6**54.5±22.9**46.6±12.2**与0.9roNaCl组比较，*表7"^7<0.05:**表示/7<0.01与5-FU组比较，厶表示;K0.05;AA表示;K0.01表3.7，9-二羟基-15-羰基-16-贝壳杉烯-19，6-内酯灌胃给药对艾氏腹水癌的抑制作用(S±s)(n=10)<table>tableseeoriginaldocumentpage16</column></row><table>结果显示，对于S-180肿瘤细胞株所致实体瘤和腹水瘤，口服7,9-二羟基-15-羰基-I&贝壳杉烯-19,6-内酯可抑制其增殖，疗效确切，在实验剂量,其对S-180实体瘤的抑瘤效果明显优于10mg.kg"5-FU(p<0.05)的治疗效果；对S-180腹水瘤的抑瘤效果与10mg.k^5-FU相当(pX).05)。对荷H22肝癌细胞株所致实体瘤和腹水瘤，7,9-二羟基-15-羰基-16-贝壳杉烯-19，6-内酯有显著的抗肿瘤作用，疗效确切，在实验剂量其对H22腹水瘤的抑瘤作用优于10mg.kg"5-FU(p<0.05)对H22实体瘤的抑痏作用与10mgJcg"5-FU相当于(pX).05)。对艾氏腹水癌小鼠的抗肿瘤作用研究显示，7,9-二羟基-15-羰基-16-贝壳杉烯-19,6>内酯逐日连续给药效果优于间隔给药，且lOmg.kg-t以下剂量时，抗肿瘤作用与给药剂量有明显依赖关系，最高可使受试小鼠存活时间延长175%，因为实验时间有限，10.0mg/kg/dx7给药组至实验结束仍有7只存活，如果延长实验周期，有可能获得更好的治疗效果。隔日给药效果不及逐日给药，随给药间隔时间延长，疗效下降。而单次大剂量给药对存活时间影响不够理想。实验例2.本发明对小鼠异种移植性肿瘤的抗肿瘤作用1.实验材料实验用药7,9-二羟基-15-羰基-16-贝壳杉烯-19，6-内酯口服胶囊,20mg/粒；维甲酸，Si柳a公司，批号031203受试动物，BALB/C小鼠，4~5周龄，体重16^18g，雄性，置于SPF级实验室饲养，室温25土21C,所有实验用品均经高压蒸汽消毒处理。细胞株，人肺癌A549细胞、人胃癌SGC7901细胞购自中科院上海细胞所。2.实验方法细胞培养人肺癌A549细胞、人胃癌SGC7901细胞复苏后置于3"C、5%002孵育箱中，饱和湿度条件下培养，培养基为含10y。小牛血清的高糖型DMEM培养液。实验时取处于指数生长期的体外培养细胞，用0.25%胰蛋白酶消化，离心收集细胞，用生理盐水调整为lXl(T细胞/mL。瘤组织接种取上述细胞悬液，涡旋振荡混匀，在SPF级实验室内用lmLft射器将细胞悬液注入BALB/C小鼠背部皮下，2Xl(f个细胞/只。给药途径、方法灌胃给药接种肿瘤细胞后受试动物随机分组，每组12只，次日给药，每曰灌胃一次，连续给药10天，末次给药后24小时，拉颈处死动物，剥离肿瘤组织称重。肿瘤抑制率=(C—T)/CX100%(C:对照组平均瘤重；T:给药组平均瘤重)。给药途径7,9-二羟基-15-羰基-16-贝壳杉烯-19务内酯口服胶囊去除外胶囊，胶囊内容物研碎后灌胃给予受试小鼠，每日1次。3.数据处理实验数据用MicrocalOrigin6.0Professional统计软件进行统计处理，方差分析比较组间差异，f-检验比较两组间差异，以户O.05为差异有显著性水平。4.实验结果7，9-二羟基-15-羰基-16-贝壳杉烯-19,6^内酯对荷人肺癌A549细胞、人胃癌SGC7901细胞实体瘤小鼠的抗肿瘤作用实验结果见表4.表5.表4.7，9-二羟基-15-豫基-16-贝壳杉烯-19，6-内酯对荷人肺癌A549细胞实体瘤小鼠的抗肿瘤作用(S土s)(n=12)组别动物数体重/g存活时间瘤重/g抑瘤率o/。开始结束开始结束生理盐水121216.3±0.8118.4±1.32111,46±0.27维甲酸15mg/Kg121216.4±0.8815.0±1.43110.62±0.1357.510mg/Kg121216.3±0.9017.8±1.19110.51±0.2065.17mg/Kg121216-6±1.0317.4±1.25110.68±0.1853.44.9mg/Kg121216.1±0.8318.1±1.50110.82±0.2543.8表5.7，9-二羟基-15-羰基-16"贝壳杉烯-19，6-内酯对荷人胃癌SGC7901细胞实体瘤小鼠的抗肿瘤作用(;±《)(n=12)组别动物数体重/g存活时间瘤重/g抑瘤率％开始结束开始结束生理盐水121216.8±0.7418.6±0.83111.47±0.29维甲酸15mg/Kg121217.3±0.5016.5±0.92110,71±0.2051.710mg/Kg121216.9±0.6117.&±0.70110.62±0.2357.87mg/Kg121217.4±0.7818.2±1.30110.68±0.3153.74邻mg/Kg121217.2±0.4518.0±1.07110.85±0.2642.2实验结果显示，本发明7，9-二羟基-15-羰基-16>贝壳杉烯-19，6-内酯口服制剂对荷人肿瘤细胞的小鼠具有显著的抗肿瘤作用，其治疗效果与临床常用抗肿瘤治疗药物维甲酸的疗效基本相同。实验例37，9-二羟基-15-羰基-16-贝壳杉烯-19,6-内酯连续30天灌胃给药对大鼠血液学指标的影响1.实验材料受试动物SD大鼠160只，体重80100克，罕$各半，年龄56周龄，购回后饲养观察2周，作药前体重、采食量记录。按性别分组，动物每笼5只。全价词料及饮水自由采食，每周消毒一次笼具。室温空调保持1824。C，相对湿度6070%。受试药物7,9-二羟基-15-羰基-16-贝壳杉烯-19，6-内酯片，20mg/片，临用前用研钵研成细粉，以氯化钠注射液稀释成所需浓度。对照组用氯化钠注射液(NS)。主要仪器电子天平5003型，上海天平仪器厂，全自动血球计数仪(M-4000，德国)，BASIC半白动生化分析仪(法国SECOMAM公司)，切片机徕卡-2015(德国)，显微镜等。主要试剂血球稀释液，溶血素(220402050501),由四川美生科技有限公司提供。血液生化检测试剂AST(020710)，ALT(020708020826),ALP(020206020808)，TP(020220),Alb(020123020702)，Crea(020515021009)，Bun(020712021022)，T—Bil(020601300011),TC(020416021014)，Glu(020527020924)。AST、AI,T、ALP三种血清检測试剂为柏定生物工程(北京)有限公司产品，T-Bil北京中生公司产品，其余6种血清检测试剂均为四川迈克科技有限公司产品。甲醛(分析纯)、乙醇(95%分析纯)、二甲苯(分析纯)等均为市购。2.实验方法剂量与分组见表6。_表6.给药剂量与实验分组__组别动物(只)剂量(mg.kg—1,d)相当于拟定临床日用量(倍)对照组30NS—高剂量302010.0中剂量30147.0低剂量30_^__给药方法灌胃给药。每天上午810点进行，每天给药一次，连续30天。每周日称一次体重，并根据体重调整给药剂量。检测指标血液学指标给药30天，活杀动物取血，Medicon-4000仪器测定WBC(白细胞)、LYM(淋巴细胞计数)、MID(中间细胞计数)、GRAN(粒细胞计数)、LYM(淋巴细胞百分率)，MID(中间细胞百分率)、GRAN(粒细胞百分率)、RBC(红细胞)、HGB(血红蛋白)、HCT(红细胞压积)、MCV(平均红细胞体积)、MCH(平均红细胞血红蛋白量)、MCHC(红细胞平均血红蛋白浓度)、RDW-CV(红细胞分布宽度变异数)、RDW-SD(红细胞分布宽度标准差)、PLT(血小板计数)、MPV(平均血小板体积)、PCT(血小板压积容量)、LCDW(血小板趋向电极噪声端的控制限)、RCDW(红细胞与血小板之间的分布控制区间)、PDW(血小板体积分布宽度)、普通光镜方法计数RC(网织红细胞)，玻片法测CT(凝血时间)。血液生化检测给药30天，股动脉、静脉切断取血分离血清，用半自动生化分析仪检测AST(天冬氨酸氨基转移酶)酶法、ALT(丙氨酸氨基转移薛)酶法、ALP(碱性磷酸酶)速率法、TP(总蛋白)双縮脲法、Alb(白蛋白)BCG法、TBIL(总胆红素)重氮法BUN(尿素氮)脲酶-波氏比色法、Glu(葡萄糖)FOD"POD法、TC(总胆固醇)CE-COD"POD法、Crea(肌肝)苦味酸两点法。3.数据处理实验数据用MicrocaIOrigin6.0Professtonal统计软件进行统计处理，方差分析比较组间差异，"检验比较两组间差异，以尸<0.05为差异有显著性水平。4.实验结果7，9-二羟基-15-羰基-16-贝壳杉烯-19,6>内酷连续30天灌胃给药对大鼠血液学指标的影响见表7.表7.7,9-二羟基-15魂基-16>贝壳杉烯-19，6-内酯连续30天灌胃给药对大鼠血液学指标的影响(;±"n=30)指标(单位)对照组低剂量中剂量高剂量WBC(xl09/L)18.12±9.4417.91±8.2717.5壯1U117.22±9.29LYM(xl09/L)14.78±11.2515.12±9.2814.06±8.0515.16±10.41MlD(xl09/L)0.88±0.400.82±0.510.86db0.620.87±0.49GRAN(xl09/L)3.14±0.邻3.27±0.873.31±1.132.96±0.94LYM(%)0.738±0.0620.730±0.0410.747逸0500.755±0.09MID(0/0)0.062±0.0110.059±0.0130.063±0.0150.065±0.014GRAN(%)0.210±0.0370.201±0.0400.200±0.0390.195±0.029RBC(xl012/L)8.26±0.938.04±0.617.98±1.068.32±0.66HGB(g/L)198.4±19.08202.6±29.17195.0±21.09187.3±27.16HCT(1/L)0.446±0.0510.454±0.0380.467±0.0630.430±0.052MCV(fl)50.33±5.2748.19±3.1749.10±4.8347.28±6.51MCH(pg)26.35±3.8025.0U4.2627.16±4.2426.89±6.62MCHC(g/i)467.30±51.48436.98±64.37427.16±57.66420.87±70.13RDW-CV0.181±0.0100.190±0.0380.196±0.0310.175±0.040RDW-SD(fl)21.38±3.0520.22±4.5818.96±6.2819.50±3.59PLT(xl09/L)743..3肚109.33763.5d±82.36790.73±110,06760.39±97.36MPV(fl)8.11±0.787.95±1.137.83±0.897.56±1.10PCT(1/L)0.00380±0.000760細61逸000940.00392±0細790.00377±0.00121LCDW(%)12.85±1.%U.84±2.0712.46±2.3811.81±1.70RCDW(0/。)1.6扭0.481.77±0.341.6肚0.291.65±0.31PDW(fl)7.24±1.207.46±1.067.49±0.%7.08±1.15RC(%)0.93±0.160.86±0.171.01±0.190.96±0.13CT(s)10.44±2.1810.03±2.869.80±3.5110.58±3.28注与对照组相比*户<0.05,**尸<0.01;由实验结果可以看出，7，9-二羟基-15-羰基-16>贝壳杉烯-19，6"内酯连续30天灌胃给药对大鼠血液学指标基本无明显影响，受试的各剂量组相关血液学指标与对照组无显著差异，提示在实验剂量范围内，7,9-二羟基-15-羰基-16-贝壳杉烯-19,6-内酯的口服给药对大鼠基本是安全的。具体实施例方式本发明的详细组分由下列实施例给出，但不以任何方式限制本发明。19通过下述实施例进一步说明本发明。实施例1处方7,9-二羟基-15-羰基-16-贝壳杉烯-19,6>内酯50g预胶化淀粉78g微晶纤维素58g羟丙基纤维素30g羧甲基淀粉钠4.5g微粉硅胶5g硬脂酸镁2g羟丙甲纤维素10g50%乙醇溶液200mL制成1000片制备工艺将处方量7，9-二羟基-15-羧基-16~贝壳杉烯-19务内酯、预胶化淀粉、微晶纤维素、羟丙基纤维素、羧甲基淀粉钠混合均匀，用5%羟丙甲纤维素打浆后喷浆，用高速搅拌、沸腾床、一步制粒机或摇摆颗粒机制粒，经干燥后，过14目筛整粒，再依次加入剰余辅料后混合均匀，压片。实施例2处方-7,9-二羟基-15-羰基-16-贝壳杉烯-19,6-内酯50g预胶化淀粉40g微晶纤维素30g羟丙甲纤维素15g羧甲基淀粉钠3.5g微粉硅胶5g羟丙甲纤维素5g乙基纤维素30g50%乙醇溶液200mL制成1000片将7,9-二羟基-15-羰基-16-贝壳杉烯-19，6"内酯与15g微晶纤维素混合，用乙基纤维素和羟丙基纤维素的乙醇溶液打浆制软材，经16目筛网制粒，干燥。用12目筛网过筛制粒(亦可用一步制粒机、沸腾床、流化床喷浆制粒)后与剰余辅料混匀后压片，压片后在素片外进行胃溶、肠溶包衣剂包衣，制成控释片。实施例3处方7，9-二羟基-15-羰基-16-贝壳杉烯-19,6-内酯20g羧甲基纤维素钠llOg微晶纤维素80g交联聚乙烯吡咯垸酮40g聚乙烯吡咯烷酮40g微粉硅胶60g泊洛沙姆2g聚山梨酯802g十二烷基磺酸钠5g甘露醇50g甜菊素10g单硬脂酸甘油酯10g硬脂酸镁8g香精适量制成1000片制备工艺除硬脂酸镁外，将处方中所有其余原料搅拌混合均匀，再加入硬脂酸镁混匀，过18目筛网，在摇摆颗粒机上过2次即可用于直接压片，采用0>6.5mm冲模压片。或将上述处方中除硬脂酸镁外所有原辅料充分搅拌混匀，调整一定水分，在压力》3吨/crr^条件下用特制的机器压成颗粒状或片状，片状需经粗粉碎后过16-18目筛，再经控制水分后与硬脂酸镁混合均勾后压片。实施例4处方7，9-二羟基-15-幾基-16-贝壳杉烯-19，6-内酯30g十六烷醇280g羟丙基纤维素93g聚丙烯酸树脂120g吐温8020g硬脂酸镁_10g制成1000片制备工艺除硬脂酸镁外，将处方中所有其余原料搅拌混合均匀，再加入硬脂酸镁混匀，过18目筛网，在摇摆颗粒机上过2次即可用于直接压片，采用46.5mm冲模压片。或将上述处方中除硬脂酸镁外所有原辅料充分搅拌混匀，调整一定水分，在压力》3吨/cn^条件下用特制的机器压成颗粒状或片状，片状需经粗粉碎后过16~18目筛，再经控制水分后与硬脂酸镁混合均匀后压片，即制成胃内漂浮的控释片。本品在人工胃液21中可漂浮5~6小时。实施例5处方7，9-二羟基-15-羰基-16-贝壳杉烯-19务内酯100g巴西棕榈蜡186g氢化蓖麻油10g硫酸钙25g甘露醇'15g硬脂酸镁15g羟丙基纤维素150g吐温8020g海藻酸钠14g制成1000片制备工艺巴西棕榈蜡和氢化蓖麻油混合均匀后，加热融化，将粉碎至100Mm的7，9-二羟基-15^基-16-贝壳杉烯-19，6-内酯加入上述液体中，搅袢混匀，放冷，磨细，过80目筛，加硫酸钙、甘露醇、硬脂酸镁、羟丙基纤维素，混匀，用海藻酸钠的水溶液作粘合剂制粒，干燥，整粒，加入吐温80混合均匀，异形片压片机压制成椭圆形异形片，即制得生物溶蚀性控释片。实施例6处方7，9-一羟基-15-羰基-16-贝壳杉烯-19，6>内酯200g羟丙基纤维素80g乳糖170g硬脂酸镁12g聚维酮18g水_400g制成1000片制备工艺将原、辅料研细过80目筛，称取上述除硬脂酸镁外处方量的羟丙基纤维素与其它辅料混合均匀后，再与7,9-二羟基-15-羰基-16-贝壳杉烯-19，6"内酯混合均匀，加水，湿法制粒，干燥，整粒，加入硬脂酸镁混合均匀，异形片压片机压制成17乂8.5111111椭圆形异形片，硬度7^9Kg/mm2,即制得亲水凝胶控释片。实施例7处方7，9-二羟基-15-羰基-16-贝壳杉烯-19,6-内酯40g乳糖lOOg羟丙基纤维素8g羧甲基淀粉钠22g滑石粉16g吐温8020g水适量乙醇_适量制成1000粒制备l艺7，9-二羟基-15-羰基16-贝壳杉烯-19，6-内酯原料与吐温80混合均匀，加水适量使溶解，将8g羟丙基纤维素溶于150mL水中，配成羟丙基纤维素水溶液，采用流化沸腾制粒法，将100g乳糖和22g羧甲基淀粉钠放进流化室筛网上于60i:的热空气中呈沸腾状态，喷入7，9-二羟基-15-羰基-16-贝壳杉烯-19,6-内酯溶液，沸腾状态的乳糖和羧甲基淀粉钠的混合物与主药开始凝结成粒状，经过反复喷雾，在50T.恒温箱内干燥制粒5小时，待颗粒干燥后用16目钢筛整粒，再将预先配好的适量羟丙基纤维素的乙醇溶液亦用流化沸腾法对进入流化室的颗粒、滑石粉进行包衣，用14目尼龙筛过筛整粒，填充入三号空心胶囊中，即得7，9-二羟基-15-羰基-16-贝壳杉烯-19,6-内酯胶囊。实施例8处方7，9-二羟基-15-羰基-16-贝壳杉烯-19,&内酯200g大豆磷脂100g微粉硅胶100g乳糖250g淀粉50g滑石粉4g吐温8080g70%#浆50g乙醇1500g制成1000粒制备工艺将粉碎至100Hm的7,9-二羟基-15-羰基-16-贝壳杉烯-19，6-内酯与大豆磷脂按重量2:1比例，在50"C回流搅拌条件下使溶于5倍无水乙醇中，充分溶解后，将乙醇蒸干，5(TC真空干燥12小时，得到7,9-二羟基-15-羰基-16-贝壳杉烯-19务内酯磷脂复合物，研磨过120目筛；取200g7,9-二羟基-15-羰基-16-贝壳杉烯-19，6-内酯磷脂复合物与100g微粉硅胶、250g乳糖、50g淀粉混匀，再取5W乙醇80g,吐温8080g混合均匀后加入上述混合物中，混匀；用70^浆50g搅拌混匀制软材，过20目不锈钢筛制颗粒，50X:干燥623小时，过尼龙筛整粒，含量测定合格后，加入滑石粉4g,分装入硬胶囊壳即得7，9-二羟基-15-羰基-16-贝壳杉烯-19，6-内酯胶囊剂。实施例9处方7，9-二羟基-15-羰基-16-贝壳杉烯-19,6-内酯100g聚羧乙烯200g乙基纤维素70g微粉硅胶10g硬脂酸镁7g聚维酮_8g制成1000粒制备工艺将7，9-二羟基-15-羰基-16>贝壳杉烯-19，6-内酯与辅料粉碎均过80目筛，称取处方量的聚羧乙烯和乙基纤维素混合均匀后，再加7,9-二羟基-15-羰基-16-贝壳杉烯-19,6-内酯混合均匀，加入8%聚维酮乙醇溶液，制成软材，过20目筛制粒，501C干燥6小时后整粒，80目筛去除细粉，加入微粉硅胶和硬脂酸镁混合均匀，装填硬胶囊壳，即得7，9-二羟基-15魂基-16-贝壳杉烯-19，6~内酯控释胶囊剂。实施例10处方7,9-二羟基-15潔基-16-贝壳杉烯-19,6-内酯10g聚乙烯吡咯烷酮6000270g微粉硅胶10g蜂胶_50g制成1000丸制备工艺将粉碎至100Mm的7，9-二羟基-15-羰基-16-贝壳杉烯-19,6-内酯10g,与蜂胶、微粉硅胶混合物(按1:1比例均匀混合)；将聚乙烯吡咯烷兩6000270g置于油浴中，加热至145TC使成均相熔融液体；将7,9-二羟基-15-羰基-16-贝壳杉烯-19，6-内酯混合物加入聚乙烯吡咯垸酮纖熔融液中搅拌使其混合均匀后，以固定速度滴入套有冰浴的二甲基硅油冷凝液中，形成滴丸。滴丸呈淡黄色，取出后，滤纸擦干，用石油醚淋洗粘附在胶丸外的油迹，冷风吹干。即得7,9-二羟基-15-羰基-16-贝壳杉烯-19,6-内酯滴丸。实施例11处方7，9-二羟基-15-羰基-16-贝壳杉烯-19，6"内酯60g乳糖170g羟丙基纤维素4g羧甲基淀粉钠12g聚山梨酯8040g水适量制备丄艺将粉碎至lOOWn的7，9-二羟基-15-羰基-16-贝壳杉烯-19,6-内酯60g与40g聚山梨酯抑搅拌混合均匀，加水适量，制成7,9-二羟基-15-羰基-16-贝壳杉烯-19，6~内酯水溶液，将4g羟丙基纤维素溶于150mL水中，配成羟丙基纤维素的水溶液，采用流化沸腾制粒法，将170g乳糖和12g羧甲基淀粉钠放进流化室筛网上于6(TC的热空气中呈沸腾状态，喷入7，9-二羟基-15-羰基-16-贝壳杉烯-19,6-内酯水溶液，沸腾状态的乳糖和羧甲基淀粉钠的混合物与主药开始凝结成粒状，经过反复喷雾，干燥，得7，9^二羟基-15-羰基-16-贝壳杉烯-19,6-内酯颗粒。实施例12处方7，9-二羟基-15-羰基-16-贝壳杉烯-19务内酯40g十六烷醇480g卵磷脂50g聚维兩20g聚丙烯酸树脂40g硬脂酸镁10g制备工艺将7，9-二羟基-15-羰基-16-贝壳杉烯-19，6-内酯与辅料粉碎均过80目筛，称取处方量的卵磷脂和7，9-二羟基-15-羰基-16-贝壳杉烯-19,6-内酯混合均匀后，再加十六烷醇混合均匀，加入8%聚维頃乙醇溶液，制成软材，过20目筛制粒，粒径1~1.5皿，50t:干燥6小时后整粒，加入硬脂酸镁混合均匀，用聚丙烯酸树脂包衣，即得7，9-二羟基-15，基-16-贝壳杉烯-19，6>内酯控释颗粒剂。实施例13处方7,9-二羟基-15-羰基-16-贝壳杉烯-19，6"内酯100g大豆磷脂120g微粉硅胶200g淀粉100g乳糖300g70%糖浆150g滑石粉2g吐温8050g乙醇525g制备工艺将粉碎至100袖的7，9-二羟基-15-羰基-16-贝壳杉烯-19,6-内酯与大豆磷脂按重量1:1比例，在50'C回流搅拌条件下使溶于5倍无水乙醇中，充分溶解后，将乙醉蒸干，50r真空干燥10小时，得到7,9-二羟基-15-羰基-16-贝壳杉烯-19，6-内酯磷脂复合物，研磨过120目筛；取200g7，9-二羟基-15-羰基-16"贝壳杉烯-19，6-内酯磷脂复合物与200g微粉硅胶、300g乳糖、100g淀粉混匀，再取50%乙醇50g，吐温8050g混合均匀后加入上述混合物中，混匀；用70嫩浆150g搅拌混匀制软材，过20目不锈钢筛制颗粒，5(TC干燥6小时，过尼龙筛整粒，含量测定合格后，加入滑石粉2g，分装，封口，即得7,9-二羟基15-羰基-16-贝壳杉烯-19，6-内酯颗粒剂。实施例14处方7,9-二羟基-15-羰基-16-贝壳杉烯-19务内酯10g羧甲基淀粉钠20g蔗糖100g聚山梨酯8010g柠檬香精适量硬脂酸镁lg制备丄艺除硬脂酸镁外，将处方中其余所有原辅料粉碎过200目筛网，再与硬脂酸镁充分混合均匀，分装入胶袋中，封口，即制得7，9-二羟基-15-羰基-l6-贝壳杉烯-19，6-内酯干混悬剂，用时以温水冲服。实施例15处方7，9-二羟基-15-羰基-16-贝壳杉烯-19，6"内酯100gPEG40005gPEG400180g丙二醇20g制备工艺取处方量PEG4000、PEG400、丙二醇，加热至60t:，PEG4000融化，搅拌均匀，制成基质；取上述基质的50%，加7,9-二羟基-15-羰基-16-贝壳杉烯-19，6-内酯搅拌均匀，经胶体磨研磨粉碎至25Mrn,然后再与上述剩余部分基质搅拌混匀，在保温35"5^C的条件下灌装、轧囊，即制得7,9-二羟基-15-羰基-16-贝壳杉烯-19，6-内酯软胶囊。囊壳材料由明胶:甘油:水以1:035:0.9比例组成。实施例16处方7，9-二羟基-15-羰基-16-贝壳杉烯-19务内酯100g注射用大豆油130g蜂胶20g制备工艺26取处方量注射用大豆油、蜂胶加热融化制成基质，将7,9-二羟基-15-羰基-16-贝壳杉烯-19,6-内酯加入基质中，经胶体磨研磨粉碎至25Mrn,在保温3(K50'C的条件下灌装、轧囊，即制得7，9-二羟基-15魂基-16-贝壳杉烯-19,6内酯软胶囊。囊壳材料由明胶:甘油:水以1:0.35:0.9比例组成。实施例17处方7，9-二羟基-15-羰基-16-贝壳杉烯-19，6>内酯100gPEG10008gPEG400176g丙二醇10g制备丄艺取处方量PEGIOOO、PEG400、丙一醇，加热至60CPEG1000融化，搅拌均匀，制成基质；取上述基质的40%,加7,9-二羟基-15-羰基-16-贝壳杉烯-19，6-内酯搅拌均匀，经胶体磨研磨粉碎至2~5Mm，然后再与上述剩余部分基质搅拌混匀，在保温4(K50"C的条件下灌装、轧囊，即制得7,9-二羟基-15-羰基-16>贝壳杉烯-19，6-内酯软胶囊。囊壳材料由明胶:甘油:水以1:0.35:0.9比例组成。实施例18处方7,9-二羟基-15-羰基-16-贝壳杉烯-19，6>内酯100g大豆磷脂25g吐温8040gPEG400150g丙二醇120g乙醇600g水50g制备工艺将7，9-二羟基-15-羰基-16-贝壳杉烯-19，&内酯与大豆磷脂在60r搅拌条件下，使溶于5倍量无水乙醇中，充分溶解后，蒸干溶剂，50"C真空干燥得7，9-二羟基-15-羰基-16-贝壳杉烯-19,6-内酯磷脂复合物，经研磨过120目筛，取复合物粉末，加入吐温8040g,聚乙二醇400150g，丙二醇120g，水50g用胶体磨研磨至28W，测定含量合格后，将其置于轧囊机的贮液槽中，保温4550"C轧囊。轧囊用明胶浆，由明胶:甘油:水以1:0.5:1比例组成。冷风干燥24小时，无水乙醇洗涤，干燥，选粒即得7,9-二羟基-15-親基-16-贝壳杉烯-19，6-内酯软胶囊。实施例19实施例15、16、17、18样品的稳定性将实施例15、16、17、18制备的软胶囊，按市售包装(铝塑包装)置温度为40TC、相对湿度为75%条件下加速试验6个月，检査外观，测定含量和溶出度，试验表明7，9-二羟基-15-羰基-16-贝壳杉烯-19,6-内酯软胶囊质量稳定，结果如下<table>tableseeoriginaldocumentpage28</column></row><table>权利要求1、一种含有7，9-二羟基-15-羰基-16-贝壳杉烯-19，6-内酯的口服制剂，其特征在于以7，9-二羟基-15-羰基-16-贝壳杉烯-19，6-内酯为活性成分，其余成分为辅料，其原料重量份配比为7，9-二羟基-15-羰基-16-贝壳杉烯-19，6-内酯1～100份，辅料1～500份；所述的口服制剂，包括片剂、胶囊剂、滴丸、颗粒剂、胶丸、干混悬剂、混悬凝胶剂或散剂中的任何一种；所述的辅料选自填充剂、崩解剂、粘合剂、表面活性剂、缓/控释材料、包囊材料、湿润剂、润滑剂、助崩剂、混悬剂、助悬剂、助流剂、矫味剂、泡腾剂、吸附剂、包衣材料、包合材料、溶剂中的一种或任何几种的组合。2、根据权利要求1所述的含有7，9-二羟基15凍基-16"贝壳杉烯-19务内酯的口服制剂，其特征在于所述的片剂为普通片、薄膜衣片、肠溶片、胃溶片、分散片、口腔崩解片、泡腾片中的任何一种；所述的辅料为填充剂、崩解剂、表面活性剂、粘合剂或其它辅料；其原料重量份配比为7,9-二羟基-15-羰基-16-贝壳杉烯-19，6^内酯1~100份填充剂0.3~150份崩解剂0.3~125份表面活性剂0.01~25份粘合剂0.19~100份其它辅料0.2~100份。3、根据权利要求l所述的含有7，9-二羟基-15潔基-16-贝壳杉烯-19，6-内酯的口服制剂，其特征在于所述的片剂为控释片、缓释片中的任何一种；所述的辅料为填充剂、粘合剂、表面活性剂或衝控释材料；其原料重量份配比为7，9-二羟基-15-羰基-16-贝壳杉烯-19,6-内酯1~100份填充剂0.4~200份粘合剂0.19125份表面活性剂0.01~25份衝控释材料0.4~150份。4、根据权利要求l所述的含有7,9-二羟基-15-羰基-16-贝壳杉烯-19，6"内酯的口服制剂，其特征在于所述的胶囊剂为硬胶囊；所述的辅料为填充剂、崩解剂、表面活性剂、粘合剂或其它辅料其原料重量份配比为7,9-二羟基-15-羰基-16-贝壳杉烯-19，6-内酯卜IOO份填充剂0.3~150份崩解剂0.4~150份表面活性剂0.01~25份粘合剂0.19~100份其它辅料0.1~75份。5、根据权利要求l所述的含有7,9-二羟基-15-羰基-16-贝壳杉烯-19,6-内酯的口服制剂，其特征在于所述的胶囊剂为软胶囊所述的辅料为填充剂、包囊材料或其它辅料；其原料重量份配比为7，9-二羟基-15-羰基-16-贝壳杉烯-19，6-内酯1~100份填充剂0.5-225份包囊材料0.5~225份其它辅料0~50份。6、根据权利要求1所述的含有7，9-二羟基-15-羰基-16-贝壳杉烯-19,6-内酯的口服制剂，其特征在于所述的胶囊剂为缓释胶囊或控释胶囊中的任何一种；所述的辅料为填充剂、徵控释材料或其它辅料，其原料重量份配比为7，9-二羟基-15-羰基-16-贝壳杉烯-19，6-内酯填充剂衝控释材料其它辅料卜100份0.5-200份0.5~200份0~100份。7、根据权利要求1所述的含有7，9-二羟基-15-羰基-16"贝壳杉烯-19务内酯口服制剂，其特征在T:所述的口服制剂为滴丸，所述的辅料为填充剂、包囊材料或其它辅料，其原料重量份配比为7，9-二羟基-15-羰基-16-贝壳杉烯-19,6-内酯1~100份填充剂0~200份包囊材料0.8~200份其它辅料0~100份。8、根据权利要求1所述的含有7,9-二羟基-15-羰基-16-贝壳杉烯-19,6-内酯的口服制剂，其特征在于所述的口服制剂为颗粒剂，所述的辅料为填充剂、崩解剂、表面活性剂、粘合剂或其它辅料；其原料重量份配比为7，9-二羟基-15-羰基-16-贝壳杉烯-19，6-内酯填充剂崩解剂表面活性剂粘合剂其它辅料1~100份0.3~100份0.2~100份0.01-25份0.19~75份0.3~200份。9、根据权利要求2—8任何一项所述的含有7，9-二羟基-15-羰基-16-贝壳杉烯-19，6"内酯的口服制剂，其特征在于所述的填充剂为乳糖、蔗糖、葡萄糖、糊精、甘露醇、山梨醇、硫酸钙、葡萄糖酸钙、磷酸氢钙、磷酸钙、碳酸钙、碳酸氢钙、淀粉、羧甲基淀粉及其钠盐、预胶化淀粉、十六烷醇、各种粘度聚乙烯醇、聚乙二醇、聚羧乙烯、纤维素及其衍生物中的任选一种或几种的组合。10、根据权利要求2、3、4、8任何一项所述的含有7,9-二羟基-15-幾基-16"贝壳杉烯-19，6"内酯的口服制剂，其特征在于所述的粘合剂为明胶、阿拉伯胶、麦芽糖、聚乙烯ltt咯烷酮、各种粘度聚乙烯醇、聚乙二醇中的任选一种或几种的组合。11、根据权利要求2、3、4、8任何一项所述的含有7，9-二羟基-15-羰基-16~贝壳杉烯-19，6"内酯的口服制剂，其特征在于所述的表面活性剂为十二烷基硫酸钠、泊洛沙姆、普流罗尼克、吐温80、溴化十六烷三甲胺、月桂醇硫酸钠、硬脂自酸钠、聚氧乙烯衍生物、蔗糖酯、山梨醇脂肪酯、大豆磷脂中的任选一种或几种的组合。12、根据权利要求2、4、8任何一项所述的含有7，9-二羟基-15魂基-16"贝壳杉烯-19，6"内酯的口服制剂，其特征在于所述的崩解剂为微晶纤维素、纯木质纤维素、海藻酸、瓜耳树胶、交联聚乙烯吡咯垸酮、离子交换树脂中的任选一种或几种的组合。13、根据权利要求7所述的含有7，9-二羟基-15-羰基-16>贝壳杉烯-19，6~内酯的口服制剂，微征在于所述的包囊材料为明胶、甘油、阿拉伯胶、虫胶、纤维素及其衍生物、聚乙烯醇、聚丙烯酸、聚乙二醇、聚乳酸、聚乙烯、聚酰胺、硬脂酸及其酯中的任何一种或几种的组合。14、根据权利要求3、6任何一项所述的含有7，9-二羟基-15-羰基-16-贝壳杉烯-19，6>内酯的口服制剂，其特征在于所述衝控释材料为巴西棕榈蜡、氢化蓖麻油、蓖麻蟮、氢化大豆磷脂、虫胶、明胶、海藻酸钠、甲壳胺、支链淀粉、琼脂、角叉菜胶、瓜耳胶、纤维素衍生物、丙烯酸树脂类、聚乙烯类高分子材料中的任何一种或几种的组合。15、根据权利要求2、4、5、6、7、8任何一项所述的含有7,9-二羟基-15凓基-16-贝壳杉烯-19，6-内酯的口服制剂，其特征在于所述的其它辅料为湿润剂、润滑剂、助崩剂、混悬剂、助悬剂、助流剂、矫味剂、泡腾剂、吸附剂、包衣材料、包合材料、溶剂中的一种或任何几种的组合。全文摘要本发明公开了一种含有7，9-二羟基-15-羰基-16-贝壳杉烯-19，6-内酯的口服制剂，其特征在于以7，9-二羟基-15-羰基-16-贝壳杉烯-19，6-内酯为活性成分，其余成分为辅料，其原料重量份配比为7，9-二羟基-15-羰基-16-贝壳杉烯-19，6-内酯1～100份，辅料1～500；所述的口服制剂，包括片剂、胶囊剂、滴丸、颗粒剂、胶丸、干混悬剂、混悬凝胶剂或散剂中的任何一种。本发明的含有7，9-二羟基-15-羰基-16-贝壳杉烯-19，6-内酯的口服制剂质量稳定可控，服用方便，安全有效，经济实用，产品外观好，抗肿瘤疗效显著。文档编号A61K9/00GK101507714SQ20091003787公开日2009年8月19日申请日期2009年3月13日优先权日2009年3月13日发明者赵爱国申请人:赵爱国