专利名称：治疗放射性黏膜损伤、复发性口疮、牙周炎的药物的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种药物。
背景技术：
癌症病人在放射治疗过程中，由于活性氧的作用，同时可使正常组织发生损伤，引起全身反应，如骨髓抑制导致血中成分下降，白细胞、红细胞、血小板数量降低，恶心、呕吐，体能下降。照射部位局部正常组织可发生损伤，如头颈部放疗可导致口咽黏膜发生糜烂、溃疡，甚至坏死。患者疼痛异常，且可因损伤较重，必须中断放疗，这使癌细胞有喘息机会，发生加速再增殖，这对癌症控制不利。在胸部肿瘤放疗时，患者放射性食道的严重程度有所增加，严重者因疼痛影响进食，甚至需中断放疗，影响疗效，目前尚无有效解决办法。既往治疗放射黏膜损伤有全身用药及局部用药，全身用药多采用抗菌素加皮质激素静脉点滴。放射损伤是无菌性炎性反应，在无合并感染情况下，抗菌素无直接治疗作用。皮质激素抗炎作用是非特异性的，过多应用常会给人体带来诸多不良反应，据我们观察效果并不优于局部用药。对口咽黏膜放射损伤局部用药常采用如下方法多贝液含漱，它无直接治疗作用；维生素B12局部用药它具有不方便，药量不准的缺点，过去使用VB12或维斯克局部用药，大量VB12进入体内远远超过临床上VB12常用剂量；1998年出现产品维斯克，即复方维生素B12溶液，现用商品名贯新克，其组成为25ml溶液内含VB1212500μg，庆大霉素20000单位。其最初说明书可做喷雾给药，在治疗口咽黏膜放射损伤时VB12进入体内量达2500微克/日，尽管该药无毒，但剂量是平时VB12治疗适应症疾病的五倍。而对于庆大霉素的局部用药，特别是常规用于无菌性炎症我们认为是不合理的。现该药已被国家列为外用药，适应症仅用于放射性皮肤灼伤II～III度，合并创伤感染。复发性口疮，是以口腔黏膜反复出现孤立的圆形或椭圆形浅层小溃疡为特征，发作时常因剧烈疼痛而影响进食与睡眠，病因尚不明确，可能与免疫等诸多因素有关。既往治疗常用维生素类口服，局部用锡类散、冰硼散、西瓜霜、华素片、氢化考地松贴膜等，据我们观察上述药物止痛效果并不明显，缩短病期范围小。口腔局部用药治疗牙周炎的药物很少，更未见有促进口腔术后切口愈合的药物。因此，目前缺乏有效的局部用药治疗口、咽、食道黏膜放射损伤的药物。
发明内容
本发明的目的在于提供一种疗效明显的治疗放射性黏膜损伤、复发性口疮、牙周炎的药物，它的成分中同时包括超氧化物歧化酶、维生素B12和维生素B2，当所制产品为气雾剂时，各成分的用量为每20000～100000单位的超氧化物歧化酶，所用维生素B120.001～0.005克，所用维生素B20.005～0.015克；当所制产品为含片时，各成分的用量为每1000～4000单位的超氧化物歧化酶，所用维生素B120.000009～0.00009克，所用维生素B20.0002～0.0008克。本发明中VB12每日最常应用范围50～150微克/日，为临床常用剂量1/3～1/10，对复发性口疮，牙周炎等疾患，剂量可更低，这样不但使人体更为安全，节约了成本，而且可以取得明显治疗效果；超氧化物歧化酶(SOD)产品实验亦证明，按我国食品毒理学六级分法实属无毒，我们使用的剂量相似于目前许多保健品中SOD摄入量，因此，无论从理论上或实践中都已证明，我们的制剂无任何毒副作用，少量应用可起保健作用。本发明的含片使用方便，有明显缓解疼痛等治疗效果。本发明的药物无论在促进创伤愈合、止痛、缓解症状等方面都优于现有临床上所采取的任何其他方法。且患者经济负担小，对放射黏膜炎或复发性口疮引起的疼痛，用药后5～10分即产生止痛作用。但本制剂决无麻醉止痛药成分，用药后患者口腔内炎性分泌物明显减少。本发明药物药源充分，价格低廉，制作方便，便于贮存、运输。患者携带和使用方便。由于是干燥制剂，保证了SOD的有效期，含片口感好，无异味，少量应用可能做口腔及全身保健作用，因此实用性强。本发明药物对复发性口疮，牙周炎等口腔疾患有见效快，止痛效果明显，促进创伤愈合，对口腔手术切口有促进愈合作用。
具体实施例方式具体实施方式
一本实施方式的成分中同时包括超氧化物歧化酶、维生素B12和维生素B2，当所制产品为气雾剂时，各成分的用量为每20000～100000单位的超氧化物歧化酶，所用维生素B120.001～0.005克，所用维生素B20.005～0.015克。
具体实施例方式
二本实施方式中含有如下成分蒸馏水75ml、甘油15ml、无水乙醇10ml，共100ml做为辅料，即溶剂；超氧化物歧化酶(SOD)20000～100000单位、维生素B120.001～0.005克、维生素B20.005～0.015克，做为主料，即溶质。上述组分中，辅料不是简单水剂，组分中乙醇起防腐抑菌作用，局部应用促进血循环，有利于药物渗透，发挥药效；甘油成分有利于药物吸附于病变表面，溶液微甜，无异味，口感好。
具体实施例方式
三本实施方式中的成分如下超氧化物歧化酶40000单位、维生素B120.002克、维生素B20.012克、蒸馏水75ml、甘油15ml、无水乙醇10ml。
其生产方法为，只需将所有成分按比例进行混合即可。使用时可放入喉头喷雾器内，具体使用方法与下面实施方式四相同。
具体实施例方式
四本实施方式为气雾剂的制备工艺过程无菌灌装主料入容量为30ml茶色安瓶内，置相应气雾剂喷头一个，具体剂量为超氧化物歧化酶(SOD)10000单位、维生素B120.0005克、维生素B20.003克；25ml辅料无菌灌装入容量为30ml普通白色安瓶内，两瓶并列为一包装。前述包装采用主辅分装，主料装于遮光瓶内，保证了药物活性，解决了酶制剂在水剂中有效期短的问题。使用之前开启两瓶，将辅料倒入主料瓶内摇匀，置气雾剂喷头于瓶上，对口腔内患处喷雾使用，5～15次/日，每次3～5下。根据病情不同，每瓶可3～7日用完，如病愈药物剩余，可于冰箱冷藏或冷暗处保存。
具体实施例方式
五本实施方式所制产品为含片时各成分的具体用量辅料为蔗糖与乳糖，两者重量比例2∶1；每克辅料中加入如下的主料1000～4000单位的超氧化物歧化酶、维生素B120.000009～0.00009克、维生素B20.0002～0.0008克。
具体实施例方式
六本实施方式成分的具体用量为辅料为蔗糖与乳糖，两者重量比例2∶1；每克辅料中加入如下的主料超氧化物歧化酶1000～4000单位、维生素B120.000009～0.00009克、维生素B20.0002～0.0008克、维生素B60.0015～0.015克、维生素B10.0015～0.015克。
具体实施例方式
七本实施方式中，辅料为蔗糖与乳糖，两者重量比例2∶1；每克辅料中加入如下的主料超氧化物歧化酶2000单位、维生素B120.000018克、维生素B20.0004克。
具体实施例方式
八本实施方式中，辅料为蔗糖与乳糖，两者重量比例2∶1；每克辅料中加入如下的主料超氧化物歧化酶2000单位、维生素B120.000018克、维生素B20.0004克、维生素B60.003克、维生素B10.003克。
本发明含片的加工方法为公知的将乳糖与蔗糖粉碎取出过120目筛粉末，两者按比例混均。按剂量要求，主料与辅料倍量稀释完毕，120目筛二次混均匀，加质量浓度10％的适量蔗糖溶液进行制粒，室温干燥后整粒用异型压片机打片，每片重量为0.5克。本发明所述片剂更适用于复发性口疮、牙周炎的患者，可使药物直接贴近病变部位充分发挥药效。
使用方法为每日根据病情需要间隔含用3～15片，必须使药物或溶液接触到患处，口内分泌物或杂质过多，宜先漱口。
本发明的原理在于(1)超氧阴离子自由基(O2-)是一种寿命长，活性极强的活性氧，放疗中产生的O2-对机体损伤很大。超氧化物歧化酶(SOD)是唯一能消除自由基的酶。SOD在抗衰老，治疗心血管病，糖尿病等方向作用已在研究，这些病亦与体内活性氧存在SOD水平降低有关，研究证明SOD对放射引起的生物膜损伤、骨髓损伤均有保护作用，可降低受辐射小鼠死亡率。外源给予SOD可预防和改善辐射引起炎性反应。SOD单药治疗复发性口疮等口腔疾患已有报道，因此我们采用复方SOD制剂预防和治疗放射性黏膜损伤有充分的理论依据，并已在临床研究中取得明确效果。
(2)组份中维生素B12(VB12)参与体内脂肪和蛋白质的代谢，是合成蛋氨酸的重要辅酶，有助于DNA合成，促进修复。参与脂类代谢，对神经髓鞘中脂质合成，保持中枢和周围髓鞘神经纤维功能完整性非常重要，这是VB12止痛效果的机理。VB12能使巯基酶维持活性状态，而现有的辐射保护剂，多是含巯基化合物，通过递氢作用，代谢自由基和过氧化物。
(3)VB2是机体内糖、脂肪、蛋白质代谢中黄酶类的辅基，起递氢作用。临床上常用于口角炎、结膜炎、阴囊炎等皮肤黏膜疾患。临床上，医生有时调糊状用于黏膜溃疡。
通过上面论述和我们在实践中的体会SOD、VB12、VB2是治疗和预防黏膜辐射损伤的极佳组合，而且通过体内对SOD等吸收作用，能够清除体内自由基和氧化产物，起到减轻全身辐射反应的作用，可谓一石双鸟。由于本制剂有抗炎止痛，促进修复作用，用于复发性口疮、牙周炎、促进口腔术后切口愈合，亦有明显效果。我们实践观察亦证明，三药合用是一种协同作用，单独应用任何一种或两种成分其治疗效果明显降低。
本发明有促进创伤愈合作用，因此可用于口腔手术后促进创面愈合，本药还有抗衰老、抗辐射作用，适量使用有保健作用。
药效学实验综述一.放射治头颈部肿瘤130例(鼻咽癌92例，其他38例)，随机分为对照组，治疗1组(药物成分为SOD+VB12)，治疗2组(药物成分为SOD+VB12+VB2)。治疗组均于患者放疗后5～10天口腔黏膜出现I级放射反应时开始用药，对口腔患处用喉头喷雾器每日喷药5～15次，每日用量在5～15ml不等；对照组采用西瓜霜，多贝液含漱，或抗菌素加皮质激素静点，用药后黏膜反应按四级评定情况如下
统计学处理，两两间对比均有显著差别(P＜0.05)。
前述对比实验可以看出，治疗2组的效果明显优于前面两组。
二.SOD含片治疗放射性口腔黏膜损伤16例，每日含4～10片不等，结果如下
4例III级黏膜炎患者中，最重一例治疗前硬腭部黏膜大片脱落，并且少量出血，疼痛严重。静点抗菌药及口咽雾化吸入20天无好转，口服本发明的含片，当日疼痛减轻，第二日，可进面包一个，而不需要用水泡，用药10日患者黏膜反应转为II级。另两例III级反应患者分别转为I和II级。无效一例为齿龈癌术后局部神经麻痹，用药3天，自认为效果不好而停药。我们体会是，早期、持续、适量用药效果好。黏膜损伤重、创面大、深，修复必然慢。
三.用本发明含片治疗因肺癌放疗引起的放射性食道炎10例，每日5～12片不等，含后当日即有3例咽部疼痛减轻，自觉进食顺畅；5例三日内吞咽疼痛明显减轻，但有2例患者食道中段的疼痛一直较明显，究其原因，可能食道照射范围过长综合因素所致，本人亦见一食道放疗患者放后食道较长时间疼痛，但钡透并没见食道有明显病变。
四.用本发明含片治疗复发性口疮8例，每日含3～8片即可，含时药紧贴于患处，止痛效果一般可持续4小时，用药后2～3天可完全止痛。以自身对照溃疡面恢复时间可提前5日左右。有一例患者口痛刚发生即用药，溃疡未形成，我们体会是所有的患者病变越是早期用药效果越是明显。
五.用本发明含片治疗牙周炎患者二例，一例为水剂喷雾，发病时用药，消肿止痛效果明显；另一例为糖尿病患者含后当日消肿，疼痛完全终止，每日仅用2～3片，自述效果不亚于牙周康。
六.用本发明气雾剂口腔手术切口愈合患者四例，均采用水剂，每日喷药5～10次。一例为唇部黏膜唾液腺囊肿，切除后四十二小时，因吃饭时缝线被咬掉，发现切口完全愈合；另3例为硬腭部肿瘤，两例为混合瘤，一例为恶性黑色素瘤(恶黑)。硬腭部手术切口大，术后需纱布填塞，切口周边部黏膜向内爬行生长，切口愈合一般最小需要半月以上；两例混合瘤患者术后十天愈合。另一恶黑患者手术将硬腭完全切除，创面大，按以往经验，纱布填塞需半月取出，创面愈合最少需一个月，也可能永久不愈合，但用本发明气雾剂二十天即完全愈合。
权利要求
1.一种治疗放射性黏膜损伤、复发性口疮、牙周炎的药物，其特征在于它的成分中同时包括超氧化物歧化酶、维生素B12和维生素B2，当所制产品为气雾剂时，各成分的用量为每20000～100000单位的超氧化物歧化酶，所用维生素B120.001～0.005克，所用维生素B20.005～0.015克。
2.根据权利要求1所述的治疗放射性黏膜损伤、复发性口疮、牙周炎的药物，其特征在于各成分的用量为每40000单位的超氧化物歧化酶，所用维生素B120.002克，所用维生素B20.012克。
3.根据权利要求1或2所述的治疗放射性黏膜损伤、复发性口疮、牙周炎的药物，其特征在于它的成分中还包括蒸馏水、甘油和无水乙醇，每20000～100000单位的超氧化物歧化酶配合使用蒸馏水75ml，甘油15ml，无水乙醇10ml。
4.一种治疗放射性黏膜损伤、复发性口疮、牙周炎的药物，其特征在于它的成分中同时包括超氧化物歧化酶、维生素B12和维生素B2，当所制产品为含片时，各成分的用量为每1000～4000单位的超氧化物歧化酶，所用维生素B120.000009～0.00009克，所用维生素B20.0002～0.0008克。
5.根据权利要求4所述的治疗放射性黏膜损伤、复发性口疮、牙周炎的药物，其特征在于各成分的用量为每2000单位的超氧化物歧化酶，所用维生素B120.000018克，所用维生素B20.0004克。
6.根据权利要求4或5所述的治疗放射性黏膜损伤、复发性口疮、牙周炎的药物，其特征在于它的成分中还包括维生素B6和维生素B1，每1000～4000单位的超氧化物歧化酶配合使用维生素B60.0015～0.015克、维生素B10.0015～0.015克。
全文摘要
治疗放射性黏膜损伤、复发性口疮、牙周炎的药物，它涉及一种药物。现有技术中，存在缺乏有效的局部用药治疗口、咽、食道黏膜放射损伤的药物。本发明的成分中同时包括超氧化物歧化酶、维生素B
文档编号A61K38/44GK1616090SQ20041004389
公开日2005年5月18日 申请日期2004年9月24日 优先权日2004年9月24日
发明者刘元华 申请人:哈尔滨医科大学, 刘元华