专利名称：治疗妇女经前或经行小腹冷痛的药物及其制备方法
技术领域：
本发明涉及治疗妇女经前或经行小腹冷痛即痛经的药物及其制备方法，属中药领域。
背景技术：
痛经为妇科临床中极为常见的疾病，其病程日久，反复不愈，西医目前尚无理想的治疗药物。现代中医认为，导致痛经的原因很多。痛经机理有寒、热、虚、实之分，但以实证为多，如气滞血瘀、寒湿凝滞、湿热壅阻等，皆因邪气阻滞气机，使血气运行不畅，经血泻而不畅，不通则痛。
目前，临床应用中常见的有田七痛经胶囊、少腹逐瘀丸、月月舒痛经宝颗粒等。田七痛经胶囊所主气滞血瘀及寒凝血瘀型痛经；少腹逐瘀丸所主少腹积块疼痛或有积块但不疼痛；月月舒痛经宝颗粒亦主寒凝血瘀型痛经。以上中药多为血瘀型痛经所设，故此，多以化瘀止痛为主，或佐有破血逐瘀之品，一般疗程较长。临床上对于寒湿凝滞型痛经尚无对症之药。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是避免上述现有技术所存在的不足之处，提供一种治疗妇女经前或经行小腹冷痛的药物。该药物具体针对寒湿凝滞型痛经，具有温经化瘀，调经止痛的功效。
本发明所要解决的另一技术问题是提供该中药组合物的制备方法。
本发明药物组合物主要是由下列重量份的原料药制成制附子 1.5-4.0份红花 1.5-4.0份五灵脂 1.0-3.0份蒲黄 1.0-3.0份荔枝核 1.5-4.0份针对这一组份，其制备方法包括下列步骤a、将所述重量配比的制附子、红花、五灵脂、蒲黄、荔枝核加水煎煮二次，合并两次煎液，得药液Y1；将药液Y1三效浓缩，得浓缩液Y2；将浓缩液Y2加入乙醇使含醇量30-70％，静置，抽取上清液，回收乙醇并浓缩，得清膏G1；b、将清膏G1，加以适量糖粉、糊精喷雾干燥一步制粒，得颗粒M1；即得药物活性组成。
为了提高疗效，其中的原料药还可以有当归 1.5-4.0份香附 1.0-3.0份乌药 0.5-1.5份小茴香 0.5-1.5份郁金 1.0-3.0份没药 0.5-1.5份针对这一组分，其制备方法具有如下步骤a、将所述重量配比的当归、乌药、小茴香、香附、没药、郁金共同用水蒸气蒸馏法提取挥发油，得挥发油Y11、蒸馏后的水溶液Y12、药渣Y13；b、药渣Y13与所述重量配比的制附子、红花、五灵脂、蒲黄、荔枝核加水煎煮二次，合并两次煎液，得药液Y14；将药液Y14与水溶液Y12三效浓缩，得浓缩液Y15；将浓缩液Y15加入乙醇使含醇量为30-70％，静置，抽取上清液，回收乙醇并浓缩，得清膏G2；c、将清膏G2，加以适量糖粉、糊精喷雾干燥一步制粒，得颗粒M2；d、将挥发油Y11加入β-CD饱和水溶液，搅拌，静置，过滤得沉淀物；将沉淀物在30-60℃低温干燥，得包合物M3。
e、将颗粒M2和包合物M3混合，即得药物活性组成。
本发明人认为寒湿凝滞，客于胞宫，扰于冲任，阻于气机，经血行而不畅，不通则痛，此乃寒湿凝滞所致痛经的病机所在。故此，本发明药物组成立旨于温经化瘀，佐以活血调经，理气止痛，正满足了临床上治疗寒湿凝滞型痛经药物的需求。
在本发明的药物组成中，选用制附子回阳救逆，散寒止痛，与当归同用乃《简易方论》小温经汤，主治经候不调，血脏冷痛；五灵脂活血止痛，与蒲黄配伍乃《局方》失笑散，所主瘀血内停，月候不调，小腹急痛等；没药亦为活血止痛之品，常用于经闭、痛经等症；红花活血祛瘀，通经，常用于痛经，血滞经闭、产后瘀阻腹痛等症，为妇科调经之要药；郁金行气解郁，活血止痛，常用于肝气郁滞所致的月经不调、痛经及徵瘕痞块等；香附疏肝理气，调经止痛，常与乌药、小茴香配伍，主治寒疝腹痛，寒凝经痛；乌药辛开温散，行气止痛，《本草切要》以此与香附、当归、川芎配伍，主治胎前产后血气不和，腹胀痛；荔枝核祛寒散滞，理气止痛，《本草备要》称该品“入肝肾，散滞气，辟寒邪，治胃脘痛，妇人血气痛”；小茴香温肾散寒，疏肝理气，而能止痛，常用于寒疝，少腹冷痛，《本草汇言》称此“温中散寒，主行诸气，乃小腹少腹至阴之分之要品也”。
与已有技术相比，本发明的有益效果体现在1、本发明药物具有温经化瘀，调经止痛功效。主治寒湿凝滞所致的经前或经行小腹冷痛，症兼月经退后，量少，色黯多块，畏寒，手足欠温，甚则冷汗淋漓，恶心呕吐等。
2、在该药的制备工艺研究中，根据方中各药的理化性质，分别采用了水提、醇沉、提油、一步制粒、β-环糊精包结等工艺，通过不断的实验和深入的研究，筛选出最佳的工艺路线，使该工艺路线在保证疗效和质量的同时，又具有可重复性和易操作的特点。
3、本发明药物的活性组分可以加入制备不同剂型时所需的各种常规辅料，如崩解剂、润滑剂等以常规的中药制剂方法制备成任何一种常用口服剂型，如颗粒剂、片剂、胶囊剂、口服液等。
通过实验例可进一步说明本发明所述药物的有益效果，包括本发明药物的药效学试验和临床疗效观察试验。
本发明药物对大鼠痛经的治疗作用1、抑制前列腺素F2α或缩宫素诱导的动物痛经反应，抑制离体子宫收缩，并具有一定的抗炎、镇痛、改善血瘀证大鼠血液流变性作用。
2、具有对抗动物类痛经反应的作用。13、6.5、3.25g/kg灌胃给药能减少PGF2α诱发的大鼠痛经反应的动物数和扭体次数，降低血浆和子宫内PGF2α含量。并能明显拮抗缩宫素所致大鼠和小鼠子宫收缩(类似痛经反应)，减少发生扭体的动物数和扭体反应次数。作用与痛经宝相似。
3、具有抑制子宫收缩的作用。体外试验，3.33、6.66、13.3mg生药/ml可浓度依赖性地抑制大鼠离体子宫收缩，降低子宫收缩的频率、幅度和活动力，并能浓度依赖性地拮抗催产素和PGF2α引起的大鼠离体子宫收缩活动的增强。
4、具有一定的抗炎镇痛作用。13、6.5、3.25g/kg(大鼠)，26、13、6.5g/kg(小鼠)灌胃给药能显著抑制角叉菜胶所致大鼠足肿胀和二甲苯致小鼠耳肿胀，抑制醋酸致小鼠扭体反应，减少扭体次数，但对热板致小鼠疼痛反应潜伏期的无明显影响。
对幼年大鼠生长发育无明显影响，灌胃给药，连续3周对幼年大鼠体重、子宫和卵巢重量以及血浆雌二醇含量无明显影响。
5、有改善血瘀证大鼠的血液流变性的作用。盐酸肾上腺素皮下注射+冰水浴可造成大鼠血瘀证模型。13、6.5g/kg灌胃给药能明显降低血瘀证大鼠全血比粘度和红细胞压积，改善血瘀证大鼠的血液流变性。
本发明颗粒药物的作用与煎剂相似颗粒药物26、13、6.5g/kg(小鼠)、13、6.5、3.25g/kg(大鼠)，煎剂13g/kg(小鼠)或6.5g/kg(大鼠)灌胃给药均能拮抗缩宫素所致小鼠、大鼠子宫收缩(类似痛经反应)，减少发生扭体的大鼠数和扭体反应次数，并能明显抑制二甲苯致小鼠耳肿胀，减少醋酸致小鼠扭体反应。
本发明药物治疗寒湿凝滞型痛经临床疗效观察一、一般资料临床观察病例共60例，其中治疗组、对照组各30例、年龄为18-34岁的痛经患者且符合中医寒湿凝滞证分型标准。组间患者的年龄、病程以及经痛程度基本一致，无显著性差异，具有可比性。
二、治疗方法采用随机双盲对照。治疗组用本发明药物颗粒，口服，一日二次，一次10克，十天为一个疗程。对照组用月月舒痛经宝颗粒，口服，一日二次，一次10克，十天为一个疗程。两组用药在外观、色泽、气味、口感等方面基本相同。全部患者在治疗期间停止使用与治疗本病相关的药物与其它治疗方法。
三、诊断标准1、中医诊断妇女在月经期间或经前1周以内，出现周期性下腹疼痛为主症，伴有其它不适，以致影响工作及生活者。
中医分型寒湿凝滞证经前或经期限小腹冷痛，得热痛减，月经后期，量少，经色黯而有块，或如黑豆汁样，畏寒，手足欠温，带下量多，舌苔白或腻，脉弦或沉弦。
1、西医诊断经妇科检查，生殖器官无明显器质性病变而出现周期性经前或经期小腹疼痛者。
A、痛经临床症状评分标准经期或经前小腹冷痛 5分、 腹痛难忍1分、腹痛明显0.5分、月经量少1分、经色黯而有块1分、 坐卧不宁1分、休克2分、 面色白 0.5分、冷汗淋漓1分、 四肢厥冷1分、需卧床休息 1分、 影响工作学习1分、用一般止痛措施疼痛不缓解1分、 伴腰部酸痛 0.5分、用一般止痛措施疼痛暂缓且0.5分、伴恶心呕吐 0.5分、伴肛门坠胀 0.5分、疼痛在一天以内 0.5分(每增加一天增加0.5分)B、疼痛程度分级标准重度经期或月经前后小腹疼痛难忍，坐卧不宁，严重影响工作、学习和日常生活，必须卧床休息，伴腰部酸痛，面色白，冷汗淋漓，四肢厥冷，呕吐腹泻，或肛门坠胀，采用止痛措施无明显缓解。临床症状积分在14分以上。
表1 再生子匀浆对小鼠肿瘤生长的影响
**P＜0.01表1中按t检验，实验结果显示，环磷酰胺和再生子匀浆取0.6ml/20g、0.4ml/20g经口灌胃给药，其肿瘤抑制率分别达到52.43、46.34、30.49。t检验表明肿瘤抑制率与空白对照组比均有显著差异。本发明药物在高剂量时的抑制率与阳性对照组环磷酸胺抑制相似。给药后小鼠体重与毛色均无明显不良反应。
表2 再生子匀浆对小鼠免疫器官的影响
从表2可知，0.6ml/20g、0.4ml/20g剂量的本发明药物组(C组、D组)，小鼠的免疫器官脾和胸腺都有增重，说明本发明药物能提高细胞免疫、体液免疫和非特异性免疫功能。
4、将清膏G2，加以适量糖粉、糊精喷雾干燥一步制粒，得颗粒M2；5、将挥发油Y11加入β-CD饱和水溶液，搅拌，静置，过滤得沉淀物；将沉淀物在30-60℃低温干燥，得包合物M3。
将由步骤4所得颗粒M2和步骤5所得包合物M3混合，压制成袋，制成颗粒剂。
将由步骤4所得颗粒M2和步骤5所得包结物M3混合，装入胶囊，制成胶囊剂。
将由步骤4所得颗粒M2和步骤5所得包结物M3混合，并加入适量辅料，经压制即可成为片剂。
将由步骤3所得清膏G2经稀释后加入步骤5所得挥发油Y11，灌装即可成为口服液。
实施例2颗粒剂、胶囊剂、片剂、口服液制备另一实施方式针对实施例1中所述配方及其具体制备，本实施例中所不同的是步骤3为步骤3、药渣Y13与所述重量配比的制附子、红花、五灵脂、蒲黄、荔枝核加水煎煮二次，合并两次煎液，得药液Y14；将药液Y14与水溶液Y12三效浓缩，得浓缩液Y15；将浓缩液Y15加入乙醇使含醇量为40％，静置，抽取上清液，回收乙醇并浓缩，得清膏G2；实施例3颗粒剂、胶囊剂、片剂、口服液制备另一实施方式针对实施例1中所述配方及其具体制备，本实施例中所不同的是步骤3为步骤3、药渣Y13与所述重量配比的制附子、红花、五灵脂、蒲黄、荔枝核加水煎煮二次，合并两次煎液，得药液Y14；将药液Y14与水溶液Y12三效浓缩，得浓缩液Y15；将浓缩液Y15加入乙醇使含醇量为50％，静置，抽取上清液，回收乙醇并浓缩，得清膏G2。
实施例4颗粒剂、胶囊剂、片剂、口服液制备的另一实施方式针对实施例1中所述配方及其具体制备，本实施例中所不同的是步骤3为步骤3、药渣Y13与所述重量配比的制附子、红花、五灵脂、蒲黄、荔枝核加水煎煮二次合并两次煎液，得药液Y14；将药液Y14与水溶液Y12三效浓缩，得浓缩液Y15；将浓缩液Y15加入乙醇使含醇量为60％，静置，抽取上清液，回收乙醇并浓缩，得清膏G2。
实施例5颗粒剂、胶囊剂、片剂、口服液制备的另一实施方式针对实施例1中所述配方及其具体制备，本实施例中所不同的是步骤3为步骤3、药渣Y13与所述重量配比的制附子、红花、五灵脂、蒲黄、荔枝核加水煎煮二次合并两次煎液，得药液Y14；将药液Y14与水溶液Y12三效浓缩，得浓缩液Y15；将浓缩液Y15加入乙醇使含醇量为70％，静置，抽取上清液，回收乙醇并浓缩，得清膏G2。
权利要求
1.一种治疗妇女经前或经行小腹冷痛的药物，其特征在于主要是由下列重量份的原料药制成制附子 1.5-4.0份 红 花 1.5-4.0份 五灵脂 1.0-3.0份蒲 黄 1.0-3.0份 荔枝核 1.5-4.0份。
2.根据权利要求1所述的治疗妇女经前或经行小腹冷痛的药物，其特征在于，其中的原料药按重量份还有当 归 1.5-4.0份 香 附 1.0-3.0份乌 药 0.5-1.5份小茴香 0.5-1.5份 郁 金 1.0-3.0份没 药 0.5-1.5份
3.一种权利要求1所述药物的制备方法，其特征是包括下列步骤a、将所述重量配比的制附子、红花、五灵脂、蒲黄、荔枝核加水煎煮二次，合并两次煎液，得药液Y1；将药液Y1三效浓缩，得浓缩液Y2；将浓缩液Y2加入乙醇使含醇量在30-70％，静置，抽取上清液，回收乙醇并浓缩，得清膏G1；b、将清膏G1，加以适量糖粉、糊精喷雾干燥一步制粒，得颗粒M1；即得药物活性组成。
4.一种权利要求2所述药物的制备方法，其特征是包括下列步骤a、所述重量配比的当归、乌药、小茴香、香附、没药、郁金共同用水蒸气蒸馏法提取挥发油，得挥发油Y11、蒸馏后的水溶液Y12和药渣Y13；b、药渣Y13与所述重量配比的制附子、红花、五灵脂、蒲黄、荔枝核加水煎煮二次，合并两次煎液，得药液Y14；将药液Y14与水溶液Y12三效浓缩，得浓缩液Y15；将浓缩液Y15加入乙醇使含醇量为30-70％，静置，抽取上清液，回收乙醇并浓缩，得清膏G2；c、将清膏G2，加以适量糖粉、糊精喷雾干燥一步制粒，得颗粒M2；d、将挥发油Y11加入β-CD饱和水溶液，搅拌，静置，过滤得沉淀物；将沉淀物在30-60℃低温干燥，得包合物M3。e、将颗粒M2和包合物M3混合，即得药物活性组成。
全文摘要
治疗妇女经前或经行小腹冷痛的药物及其制备方法，其特征是原料药主要组成为当归、香附、乌药、小茴香、郁金、没药。本发明药物可以被制备成任何一种常用的口服剂型。具有温经化淤，调经止痛之功效，用于寒湿凝滞所致的经前或经行小腹冷痛，症兼月经退后，量少，色黯多块，畏寒，手足欠温，甚则冷汗淋漓，恶心呕吐等。
文档编号A61P15/00GK1583119SQ20041004498
公开日2005年2月23日 申请日期2004年6月3日 优先权日2004年6月3日
发明者杨晓生, 高美华, 李静华, 张慧 申请人:杨晓生, 高美华