专利名称：米力农注射用组合物及其制备方法
技术领域：
本发明涉及一种药物制剂领域，更具体地涉及米力农注射用组合物及其制备方法。
背景技术：
米力农属磷酸二酯酶抑制剂，适用于对洋地黄、利尿剂、血管扩张剂治疗无效或效果欠佳的各种原因引起的急、慢性顽固性充血性心力衰竭。由于米力农难溶于水，所以临床应用的米力农注射液浓度较小，仅为1mg/ml，常用规格为5ml∶5mg和10ml∶10mg，注射给药溶液体积较大。国内外尚无米力农注射用粉针剂的研制报道。
因此，本领域迫切需要开发米力农浓度更高的注射剂及其制备方法。
发明内容
本发明的目的就是提供一种米力农浓度更高的注射剂、冻干粉针剂及其制备方法。
在本发明的第一方面，提供了一种米力农注射剂，它含有以下组分(a)2-10mg/ml的米力农，按溶解后注射剂的总体积计；(b)药学上可接受的酸性物质，酸性物质与米力农的重量比为0.25∶1至1∶0.25，并且所述的酸性物质选自L-天冬氨酸、酒石酸、柠檬酸、谷氨酸、或其组合；(c)药学上可接受的载体；和(d)药学上可接受的稀释剂。
在另一优选例中，所述的稀释剂是水。
在另一优选例中，所述的酸性物质选自L-天冬氨酸、酒石酸、柠檬酸、或其组合。
在另一优选例中，所述的注射剂的pH值为2.5-5。
在本发明的第二方面，提供了一种米力农冻干粉针剂，含有以下组分(a)2-10重量份米力农；(b)药学上可接受的酸性物质，酸性物质与米力农的重量比为0.25∶1至1∶0.25，并且所述的酸性物质选自L-天冬氨酸、酒石酸、柠檬酸、谷氨酸、或其组合；(c)15-100重量份药学可接受的载体，其中，所述的冻干粉针剂溶于水，形成米力农浓度为2-10mg/ml的注射剂。
在另一优选例中，所述的酸性物质选自L-天冬氨酸、酒石酸、柠檬酸、或其组合。更佳地，所述的酸性物质是L-天冬氨酸或酒石酸。
在另一优选例中，所述的载体选自甘露醇、乳糖、或其组合。
在另一优选例中的制备方法，该方法包括以下步骤(a)混合2-10重量份米力农、药学上可接受的酸性物质和500-1000重量份水性溶剂，使米力农溶解形成溶液，其中酸性物质与米力农的重量比为0.25∶1至1∶0.25，并且所述的酸性物质选自L-天冬氨酸、酒石酸、柠檬酸、谷氨酸、或其组合；(b)将15-100重量份药学上可接受的载体加入到步骤(a)的溶液中，搅拌溶解；(c)对步骤(b)的溶液进行去除热原和灭菌；(d)对步骤(c)的溶液进行冷冻干燥，获得米力农冻干粉针剂。
在另一优选例中，步骤(c)中灭菌是通过0.22微米的纤维素酯微过滤膜过滤；或者步骤(a)中是将药学上可接受的酸性物质先溶于水中，然后再加入米力农。
具体实施例方式
本发明人经过深入研究发现，目前的米力农制剂虽然采用乳酸作为其助溶剂，然而助溶效果差，市售米力农注射液浓度低(1mg/ml)，因此经过大量摸索，发现某些药学上可接受的酸性物质(例如L-天冬氨酸、酒石酸、柠檬酸等)非常适合作为米力农的助溶剂，通过加入这些特定的酸性物质作为助溶剂，可以获得浓度大大提高(如2-10mg/ml)的米力农注射剂。
一方面，本发明药物组合物含有(a)2-10mg/ml米力农，以组合物溶解后的总体积计；(b)药学上可接受的酸性物质，米力农和酸性物质的重量比为0.25∶1-1∶0.25；(c)药学可接受的载体；和(d)溶剂。
本发明所使用的酸性物质宜选用制药领域常用的酸性物质。代表性的例子包括L-天冬氨酸、酒石酸、柠檬酸、谷氨酸或其组合。优选例子为L-天冬氨酸(L-天冬氨酸是一种药学允许的可静脉注射的氨基酸，收载于中国药典及其他各国药典)、酒石酸或其组合。试验表明，L-天冬氨酸和酒石酸能显著增加米力农在水中的溶解度，且使pH值达到2.5-5.0的酸性范围。
此外，与使用乳酸相比，由于乳酸是液体成分，因此在冷冻干燥时难以完全除去。与此相反，L-天冬氨酸、柠檬酸、酒石酸等都是固体酸，因此在冻干时非常简便，并且有助于显著提高固体组合物的稳定性。
本发明中酸性物质的量为使米力农溶解达到临床所要求的药物浓度，如2-10mg/ml或更高。通常，米力农和酸性物质的重量比为0.25∶1至1∶0.25，较佳地0.5∶1-1∶0.5，更佳地为0.8∶1-1∶0.8。
本发明的药物组合物还可含有药物学常用的各种添加剂，只要该添加剂不阻碍米力农的功能。代表性的添加剂包括(但并不限于)支架剂、抗氧化剂、pH添加剂等。
通常，本发明组合物溶解后的pH值为2.5-5.0，更佳地为3.0-3.5。
本发明上述液态组合物可用常规的干燥方法(如冷冻干燥、真空干燥等)制成冻干粉针剂。
通常，本发明制备米力农冻干粉针剂的方法包括以下步骤(a)混合2-10重量份米力农、药学上可接受的酸性物质和500-1000重量份水性溶剂，使米力农溶解形成溶液，其中酸性物质与米力农的重量比为0.25∶1至1∶0.25；(b)将15-100重量份药学上可接受的载体加入到步骤(a)的溶液中，搅拌溶解；(c)对步骤(b)的溶液进行去除热原和灭菌；(d)对步骤(c)的溶液进行冷冻干燥，获得米力农冻干粉针剂。通常为白色结晶块状物。
在另一优选例中，可先将药学上可接受的酸性物质和米力农溶于注射用水中，形成溶液；然后，加入药学允许的载体上述步骤形成的溶液中。
目前临床上需要采用5-10ml方可完成5-10mg米力农的静脉注射给药，而本发明冻干粉针剂由于快速溶解后米力农浓度高，仅需1-2.5ml以下即可完成静脉给药，因此与现有技术相比，本发明的冻干粉针剂有以下主要的有益效果(a)可减小注射用药体积；(b)便于冻干，且稳定性更好；(c)有效期更长；(d)方便临床用药与药品的贮存和运输。
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件或按照制造厂商所建议的条件。
实施例1在洁净的条件下，将2g L-天冬氨酸投入配液器具中，加入50℃注射用水800ml中搅拌溶解，冷却至室温，加入2g米力农搅拌约30分钟使之全溶，投入40g甘露醇溶解，加入0.3％针用炭搅拌均匀吸附热原，过滤脱炭，加水至足量，经0.22um微孔滤膜过滤，得到2mg/ml米力农溶液。分装2.5ml于西林瓶中，冷冻干燥72小时制成无菌冻干粉针剂。规格为5mg/瓶。
实施例2
在洁净的配液器具，将2g酒石酸溶于800ml注射用水中搅拌溶解，加入2g米力农搅拌约1小时使之全溶，投入20g乳糖搅拌溶解，加入0.3％针用炭搅拌均匀吸附热原，过滤脱炭，加水至足量，经0.22um微孔滤膜过滤，得到2mg/ml米力农溶液。分装2.5ml于西林瓶中，冷冻干燥72小时制成无菌冻干粉针剂。规格为5mg/瓶。
实施例3在洁净的条件下，将2.5g L-天冬氨酸投入配液器具中，加入50℃注射用水800ml中搅拌溶解，冷却至室温，加入2.5g米力农搅拌约30分钟使之全溶，投入50g甘露醇溶解，加入0.3％针用炭搅拌均匀吸附热原，过滤脱炭，加水至足量，经0.22um微孔滤膜过滤，得到2.5mg/ml米力农溶液。分装2ml于西林瓶中，冷冻干燥72小时制成无菌冻干粉针剂。规格为5mg/瓶。
实施例4在洁净的条件下，将4g L-天冬氨酸加入至配液器具中，加入注射用水750ml中搅拌溶解，冷却至室温，加入4g米力农搅拌约30分钟使之全溶，投入35g甘露醇溶解，加入0.3％针用炭搅拌均匀吸附热原，过滤脱炭，加水至足量，经0.22um微孔滤膜过滤，得到4mg/ml米力农溶液。分装2.5ml于10ml西林瓶中，冷冻干燥72小时制成无菌冻干粉针剂。规格为10mg/瓶。
实施例5在洁净的条件下，将15g柠檬酸加入至配液器具中，加入注射用水800ml中搅拌溶解，冷却至室温，加入10g米力农搅拌约30分钟使之全溶，投入30g甘露醇溶解，加入0.3％针用炭搅拌均匀吸附热原，过滤脱炭，加水至足量，经0.22um微孔滤膜过滤，得到10mg/ml米力农溶液。分装1.0ml于10ml西林瓶中，冷冻干燥36小时制成无菌冻干粉针剂。规格为10mg/瓶。
实施例6性能测试
(a)稳定性结果采用实施例1样品进行加速试验(40℃、75％RH)六个月，结果与0月相比，含量、pH值、有关物质及其他指标均无显著变化。
(b)过敏性、溶血性、血管刺激性试验结果向10mg/1ml规格本发明注射剂(实施例5)添加1ml注射用水后，注射于施用于兔(总剂量分别为10mg和20mg)。同时，将5mg/5ml的对照注射剂注射于施用于兔(总剂量分别为10mg和20mg)，然后观察兔子的反应。
结果表明10mg/1ml的本发明产品对兔股四头肌刺激的平均反应级为0～1级，且无过敏性、溶血性，而且兔的疼痛表现明显少于对照组。
对实施例1-4的各冻干粉针剂，用相同方法添加1ml注射用水后，也注射于施用于兔(总剂量为10mg)，结果与实施例5的冻干粉针剂相同，对兔股四头肌刺激的平均反应级为0～1级，且无过敏性、溶血性，而且兔的疼痛表现明显少于对照组。
在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。
权利要求
1.一种米力农注射剂，其特征在于，含有以下组分(a)2-10mg/ml的米力农，按溶解后注射剂的总体积计；(b)药学上可接受的酸性物质，酸性物质与米力农的重量比为0.25∶1至1∶0.25，并且所述的酸性物质选自L-天冬氨酸、酒石酸、柠檬酸、谷氨酸、或其组合；(c)药学上可接受的载体；和(d)药学上可接受的稀释剂。
2.如权利要求1所述的米力农注射剂，其特征在于，所述的稀释剂是水。
3.如权利要求1所述的米力农注射剂，其特征在于，所述的酸性物质选自L-天冬氨酸、酒石酸、柠檬酸、或其组合。
4.如权利要求1所述的米力农注射剂，其特征在于，所述的注射剂的pH值为2.5-5。
5.一种用于米力农冻干粉针剂，其特征在于，含有以下组分(a)2-10重量份米力农；(b)药学上可接受的酸性物质，酸性物质与米力农的重量比为0.25∶1至1∶0.25，并且所述的酸性物质选自L-天冬氨酸、柠檬酸、谷氨酸、酒石酸、或其组合；(c)15-100重量份药学可接受的载体，其中，所述的冻干粉针剂溶于水，形成米力农浓度为2-10mg/ml的注射剂。
6.如权利要求5所述的米力农冻干粉针剂，其特征在于，所述的酸性物质选自L-天冬氨酸、柠檬酸、酒石酸、或其组合。
7.如权利要求6所述的米力农冻干粉针剂，其特征在于，所述的酸性物质是L-天冬氨酸或酒石酸。
8.如权利要求5所述的米力农冻干粉针剂，其特征在于，所述的载体选自甘露醇、乳糖、或其组合。
9.如权利要求5所述的米力农冻干粉针剂的制备方法，其特征在于，该方法包括以下步骤(a)混合2-10重量份米力农、药学上可接受的酸性物质和500-1000重量份水性溶剂，使米力农溶解形成溶液，其中酸性物质与米力农的重量比为0.25∶1至1∶0.25，并且所述的酸性物质选自L-天冬氨酸、酒石酸、柠檬酸、谷氨酸、或其组合；(b)将15-100重量份药学上可接受的载体加入到步骤(a)的溶液中，搅拌溶解；(c)对步骤(b)的溶液进行去除热原和灭菌；(d)对步骤(c)的溶液进行冷冻干燥，获得米力农冻干粉针剂。
10.如权利要求9所述的方法，其特征在于，步骤(c)中灭菌是通过0.22微米的纤维素酯微过滤膜过滤；或者步骤(a)中是将药学上可接受的酸性物质先溶于水中，然后再加入米力农。
全文摘要
本发明提供了一种高浓度米力农注射用冻干粉针剂及其制备方法。该冻干粉针剂含有以下组分(a)2－10重量份米力农；(b)药学上可接受的酸性物质，酸性物质与米力农的重量比为0.25∶1至1∶0.25，并且所述的酸性物质选自L－天冬氨酸、酒石酸、柠檬酸、谷氨酸、或其组合；(c)15－100重量份药学可接受的载体。所述的冻干粉针剂溶于水，可形成米力农浓度为2－10mg/ml的注射剂，从而可减小注射用药体积，并且稳定性更好，方便临床用药与药品的贮存和运输。
文档编号A61K9/19GK1739512SQ20041005398
公开日2006年3月1日 申请日期2004年8月25日 优先权日2004年8月25日
发明者任秉钧, 张建军, 章明鹊, 徐小佩 申请人:浙江震元制药有限公司