专利名称：一种用于治疗和预防糖尿病及其血管病变的中药制剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及中药制剂，具体是关于一种用于治疗和预防糖尿病及其血管病变的中药制剂。
背景技术：
糖尿病的患病率在全球逐年增长，据1995年世界卫生组织(WHO)估计，目前全球糖尿病患者总数已超过1.2亿，至2050年，全球糖尿病患病数将达3亿。我国成人患病率约为2.5％，较15年前的患病率增长了3倍多，估计全国约有2000余万例糖尿病患者。糖尿病易出现多种并发症，尤以微血管病变和大血管病变为主要病理基础的糖尿病慢性并发症为最，几乎可累及全部器官和组织，成为严重影响患者生命质量以及致残致死的主要原因。大血管病变主要引起冠状动脉粥样硬化性心脏病、心肌病、心脏自主神经病变，高血压和高血脂症，并会引起脑血管病变，末梢动脉病变如坏疽，以及感染性皮肤疾病、瘙痒症、糙皮症等。微血管病变主要包括糖尿病肾病、糖尿病视网膜病变、白内障等。糖尿病微血管病变较为普遍，而糖尿病肾病就是微血管病变的典型表现。现已了解，糖尿病肾病患者的毛细血管扩张，毛细血管内常有红细胞凝集，毛细血管基膜增厚，血管内皮细胞受到损害。而且糖尿病肾病患者有血小板功能亢进，糖尿病状态导致血液流变等异常及微循环障碍，微血栓形成和微栓塞等也可导致微循环瘀滞及其静脉压升高，共同促进肾小球滤过压增高及尿白蛋白排泄增多。目前对于这方面的临床和研究在国内尚处于早期阶段，市场上有效的药物极少，不能满足临床用药需求，鉴于此点，研制一种治疗和预防糖尿病及其血管病变的中药制剂，以提供市场上用药需求，是有很重大意义的。
发明内容
本发明提供一种用于治疗和预防糖尿病及其血管病变的中药制剂(商品名为甘地胶囊，曾用名为金菖胶囊)，该中药制剂是根据糖尿病及其血管病变的发病趋势，按中医治疗的理论在古方的基础上，结合临床经验，运用现代制药技术加工制成的一种具有滋阴活血、清热祛痰、化瘀解郁、益气通络的治疗糖尿病血管病变的新药。该中药制剂可用于治疗和预防糖尿病及其血管病变，以及防治冠心病、心绞痛，动脉粥样硬化，高脂血症及抗血栓形成。
糖尿病在中医学中属“消渴”范畴，其主要发病机理在于阴津亏损，燥热内生，而以阴虚为本，燥热为标，两者互为因果，阴虚则生内热，使热更甚，热盛大则伤阴，使阴更虚，因而形成恶性循环，必定影响五脏的生理功能。糖尿病的主要病变部位在肺、脾、肾、肝等脏内，根据五行理论，肾属水，肝属木，在生理上水与木为母子相生关系，肾水为母，肝木为子，肾阴滋养肝木，肝才能条达舒畅，在病理上，“母病及子”、“子病犯母”，肾阴虚则肝木失养，引起肝阴不足，阴虚则阳亢，而导致肝阳上亢；肝失所养，疏泄功能失常，使肾之固摄失常，津液直趋膀胱，大量水谷精微下泄，导致肾水不足，故糖尿病并发高血压或肾病临床非常多见。“久病入络为血瘀”，消渴病患者日久阴伤气耗，肾气不固，经脉失养，由虚致瘀，遂血脉不通，络脉瘀阻，甚则见痰瘀互结等夹杂之症。“阴虚、血瘀”是糖尿病大血管、微血管病变的主要病因，故本发明采用具有补肾滋阴、活血化瘀、益气通络功能的中药制剂来治疗糖尿病及其血管并发症。
本发明中药制剂的活性成分是以下列配比的9种中药药材制备而成(重量份)山茱萸2-15份、生地1-12份、黄芪5-30份、益母草4-20份、鬼箭羽2-10份、黄芩3-15份、槐花2-8份、僵蚕2-10份、余甘子1-4份。
中药药材活性成分与药用载体按任意比例组成，其中活性成分占重量比可以为0.1-99.9％，药用载体占重量比可以为99.9-0.1％，药用载体可以为淀粉、糊精、蛋白糖、蔗糖、微粉硅胶、炼蜜或其他常用载体。
本发明用于治疗和预防糖尿病及其血管病变的中药制剂包含9种中药药材活性成分，由于合适的配伍，产生良好的协同作用，使本发明中药制剂有良好的疗效，这些组分的治疗作用如下所述山茱萸、生地、黄芪糖尿病并发血管病变，其发病机理的根本在于消渴日久导致的肝肾亏损。故在治疗上用山茱萸补益肝肾，涩精固脱。用生地清热凉血，滋阴，生津润燥，降糖。用黄芪补气生阳，利水消肿。黄芪和生地、山茱萸相伍，黄芪偏于敛脾精，而生地、山茱萸偏于固肾精，诸药合用，互相促进，降尿糖和血糖之力加强，滋阴益气降糖。
益母草、鬼箭羽糖尿病并发血管病变“阴虚、血瘀”几乎贯穿于并发症的全部过程。故治疗上用益母草活血、利毒。且益母草还有利水消肿的作用，能治疗水道失调引起的浮肿。鬼箭羽用以破瘀行血，活络通经之功验于临床，能止渴清火，降低血糖、尿糖，对糖尿病并发心、脑血管、肾脏眼底等病变，皆有较佳疗效。
僵蚕、黄芩、槐花消渴病久，阴虚热结，致血瘀脉痹，热结又可致痰瘀痹阻，热结一长，津亏生燥，僵蚕祛风清热，又能息风止痰，化疾散结，通络止痛。黄芩清热燥湿、泻火解毒，尤其用以清上焦热毒。槐花凉血止血，清肝降火。上述三药合用，清热祛痰燥湿。
黄芩以泻火降压为主，槐花以凉血降压为要，二药伍用，治疗高血压、动脉硬化效果显著。此外，二者与生地、益母草等全用，又能治疗眼内出血。
余甘子消渴久之，阴虚血瘀气滞，肝气郁结，上易化火上熏目窍，下易使经络壅涩，故治疗上用余甘子清热凉血，开窍除痰。
此外，鉴于糖尿病的并发症其根本在于糖代谢的失调。控制血糖、尿糖是治疗糖尿病并发症的核心。故本发明中药制剂在组方过程中所选用的有降糖功能的药物含量占全制剂比例约三分之二。
综上所述，本中药制剂具有滋阴活血，清热祛痰，化瘀通络，开窍解郁等功效，能治疗糖尿病血管病变气阴两虚血络瘀阻之症。
本发明中药制剂的制备方法按上述配方称取中药药材，加水煎煮二次，第一次2小时，第二次1小时，滤过，滤液合并，沉淀18小时取上清液缩至相对密度1.35(90℃)的清膏，加入适量药用载体，60℃减压干燥，粉碎，过40目筛，干燥，拌入润滑剂适量，装入胶囊，即得。
本发明中药制剂的现代药理山茱萸具有明显的降低血糖、尿糖、饮水量和排尿量的作用，有对高血糖大鼠血小板聚集的抑制作用，能够降低高血糖大鼠全血粘度，实验发现还有胰岛素样作用。
生地能够抗衰老，能减轻自由基对肌体组织的破坏，达到延缓组织老化的目的，还能够降低血糖。
黄芪有扩张血管和扩张冠脉，降血压，抗衰老及降血糖的作用。
黄芪苷能改善心肌收缩性能，能够增加冠脉流量，对心功能有保护作用。
也能够保护心肌细胞，减少细胞损伤程度，对心肌有保护作用。
黄芩有降血压，降血脂，增加血清高密度脂蛋白含量，降低血清中胆固醇和甘油三酯及抑制葡萄糖合成脂肪的作用。具有对糖尿病的治疗作用，能够抑制体内醛糖酶的作用。可延缓白内障，具有抗菌消炎，及抗病毒作用。
槐花有凝血、止血作用，能改善毛细血管通透性，能够有效降低肝、主动脉及血中的胆固醇量，并增加胆固醇-蛋白复合物的的稳定性，对实验性动脉硬化症有预防及治疗效果。具有降血脂作用，对脂肪浸润的肝有祛脂作用。
僵蚕具有降血糖作用及抗惊厥作用。
鬼箭羽其所含草酰乙酸钠能刺激胰岛素细胞，调整不正常的代谢过程，加强胰岛素的分泌，从而降低血糖。
益母草能降低血压，对心血管有保护作用。对心肌梗塞具一定防治作用。能增加冠脉流量，减低冠脉阻力。能直接扩外周血管，增加血流量，降低血管阻力。具有改善微循环作用，具有促进肾上腺素造成局部血流的恢复作用。具有活血化瘀作用。
益母草对血小板凝聚、微血栓形成、纤维蛋白血栓形成以及红细胞的聚集性均有抑制作用，能使血栓形成时间延长，血栓长度缩短。
益母草碱有显著降低血液粘度的作用，能抵抗血小板凝集，对实验性心肌缺血、心肌梗塞或心率失常有不同程度的对抗作用，对冠脉循环有较好改善作用，有明显缩小心肌梗塞范围、减轻病变程度及心肌坏死量，对心律失常也有一定疗效。
余甘子抗衰老，清除自由基，抗细胞毒，抗突变作用。具有降脂降压作用，及能治单纯肥胖症作用。
本发明中药制剂的毒性试验小鼠急性毒性试验取健康昆明种小鼠(雌雄各半)20只，分别口服本发明中药制剂胶囊配制的药液(用0.5％CMC配成每毫升含0.15g生药)，按0.8ml/20g，一次性口服给药观察7天，结果小鼠口服配制的药液后，动物活动正常，未见有明显毒性反应及死亡，试验结束解剖检查，主要脏器未见明显变化。小鼠LD50经测定大于6g/kg以上，该量相当于人临床用量的100倍以上(人以50kg体重计算)。表明本发明中药制剂安全无毒。
本发明中药制剂动物试验的药效作用1.甘地胶囊降血糖作用试验结果甘地胶囊与模型组比较，降糖作用明显，无论低剂量、高剂量都显示有作用，说明甘地胶囊有降低血糖的作用。
2.甘地胶囊对小鼠糖耐量作用试验结果甘地胶囊高剂量组与对照组比较，在各时间点差异显著，低剂量组在2h时也有作用。表明甘地胶囊对正常小鼠的糖代谢有明显的调节作用。
3.甘地胶囊降血脂作用试验结果甘地胶囊高、中剂量组能明显降低饲喂高脂饲料引起的高血脂大鼠的TC、TG值。也就表明该药具有一定的降血脂作用。
4.甘地胶囊对大鼠血液流变学的影响试验结果甘地胶囊对于大鼠“血瘀”模型的血液流变学有以下影响；降低全血高切粘度、低切粘度和血浆比粘度；降低纤维蛋白原含量；降低血沉和红细胞压积。
从以上试验结果可以得出以下结论甘地胶囊具有活血作用并改善“血瘀”所致的许多临床症状。
5.甘地胶囊对大鼠心血管的保护作用试验结果在显微镜下，与对照组比较，模型组心内膜心肌细胞有脂肪变性和浊肿，肌纤维增粗，横纹不清，偶见小灶性坏死，周围有少量中性白细胞及淋巴细胞浸润。冠脉内皮细胞脱落，内膜增厚隆起，内皮下间隙增宽，可见泡沫细胞，而甘地胶囊组未见明显心肌坏死，心内膜下脂肪变性轻微，冠脉内皮水肿但无脱落，内膜变薄，无隆起，中膜平滑肌排列整齐，无明显泡沫现象。由此说明甘地胶囊能使动脉内膜修复，心肌纤维变性坏死明显减轻。对心血管起保护作用。
本发明中药制剂的临床治疗效果本发明中药制剂使用的有效剂量为每天三次，每次3-4粒胶囊，每粒胶囊含有约3g生药量。
本发明中药制剂治疗糖尿病肾病(气阴两虚兼有血瘀型)的疗效在临床应用中随机取120例糖尿病肾病患者，选择1∶1对照原则，试验组和对照组各60例。两组的性别分布、年龄分布、病程及合并症情况下如下，见表1-表4
表1 两组一般情况比较
表1显示，治疗前两组在性别构成、年龄、病程方面比较，差异无统计学意义，具有可比性。
表2 治疗前两组空腹血糖、尿蛋白、肾功能比较
表2显示，治疗前两组空腹血糖、24h尿白蛋白、24h尿微球蛋白、BUN、Cr差异均无统计学意义，具有可比性。
表3 治疗前两组受试者TXB2、6-K-PGF2比较
注TXB2为血栓素B2，6-K-PGF2为6-酮-前列腺素F2表3显示，治疗前两组受试者TXB2、6-K-PGF2差异无统计学意义，具有可比性。
表4 治疗前两组受试者中医各项证候计分情况比较
表4显示，治疗前两组中医各项证候计分差异均无统计学意义，具有可比性。
采用下列治疗方法服用方法试验组和对照组患者在治疗期间饮食和一般处理相同，蛋白质摄入量保持恒定(每天0.6-0.8g/kg)，主要为肉类及蛋类优质蛋白，控制主食量，禁甜食及水果，蔬菜不限量。口服美吡达，每次5mg，每天2-3次。
治疗组在上述处理基础上加服本发明中药制剂胶囊，每次3粒，每日3次，一个月为一疗程，治疗两个疗程。
对照组在上述处理基础上加服肾炎四味片，每服8片，每日3次，一个月为一疗程，治疗两个疗程。
治疗结果1、糖尿病肾病综合疗效 试验组和对照组患者糖尿病肾病疗效比较见表5。
表5 两组患者糖尿病肾病疗效比较
U＝2.60 P＜0.05表5显示，两组糖尿病肾病疗效差异具统计学意义，治疗组疗效明显优于对照组。
2、中医证候疗效 两组患者糖尿病肾病中医证候疗效比较见表6。
表6 两组患者糖尿病肾病中医证候疗效比较
U＝1.98 P＜0.05
表6 显示两组糖尿病肾病症状疗效差异具统计学意义，治疗组症状改善疗效优于对照组。
两组糖尿病肾病各单项症状疗效比较见表7。
表7 两组患者糖尿病肾病各单项症状疗效比较
表7显示，治疗后两组患者糖尿病肾病各症状均有不同程度的改善，以治疗组的改善较为明显，其中尤以口渴善饮、疲乏无力等症状改善更为显著。
3、降空腹血糖疗效 两组患者降空腹血糖疗效比较见表8表8 两组降空腹血糖疗效比较(X±S)mmol/L
注△与治疗前比较，P＜0.05；*治疗后两组相比P＜0.05；表8显示，治疗前两组空腹血糖水平相似，治疗后两组空腹血糖水平均有下降(P＜0.05)，而治疗后两组空腹血糖也存差异(P＜0.05)，表明试验组降糖疗效优于对照组。
4、两组尿白蛋白、微球蛋白改善比较见表9
表9 两组降尿白蛋白、微球蛋白情况比较
注△与治疗前比较P＜0.05；△△与治疗前比较P＜0.01；**与对照组相比P＜0.01治疗前两组尿白蛋白水平相似(P＞0.05)，治疗后两组尿白蛋白差异具统计学意义(P＜0.01)。
治疗前两组尿微球蛋白水平相似(P＞0.05)，治疗后两组尿微球蛋白差异具统计学意义(P＜0.01)。
表9显示治疗组尿白蛋白、尿微球蛋白改善情况均优于对照组。
5、两组治疗前后肾功能改善情况比较见表10表10 两组治疗前后肾功能变化情况
表10显示，试验组治疗后BUN和Cr均较前下降(P＜0.05)，对照组治疗前后差异无统计学意义，表明试验组肾功能有新改善，而对照组变化不明显。
6、两组TXB2、6-K-PGF2变化比较见表11表11 两组血TXB2、6-K-PGF2变化比较
注*与治疗前比较P＜0.05；△与对照组相比P＜0.05；△△与治疗前比较P＜0.01；治疗前两组TXB2水平相似(P＞0.05)，治疗后两组TXB2差异具统计学意义(P＜0.05)。治疗前两组6-K-PGF2水平相似，治疗后两组6-K-PGF2差异具统计学意义(P＜0.05)。表11显示，治疗前两组TXB2、6-K-PGF2水平相似，治疗后治疗组TXB2显著下降，而对照组下降不明显，治疗组降TXB2疗效明显优于对照组，治疗后治疗组6-K-PGF2水平明显增高，而对照组增高不明显，治疗组增高6-K-PGF2明显优于对照组。
临床应用证明，该药安全、有效且无毒副作用。对于治疗糖尿病肾病(气阴两虚兼有血瘀型)的临床显效率为33.3％，有效率为53.3％，无效率为13.3％，总有效率为86.53％，明显优于肾炎四味片对照组；中医证候的显效率为36.67％，有效率为53.35％，无效率为10％，总有效率为90％，明显优于肾炎四味片对照组；试验组治疗后空腹血糖从治疗前的8.87±2.34mmol/L降为6.53±1.59mmol/L(P＜0.05)，较对照组的治疗后空腹血糖水平低(P＜0.05)，本发明胶囊降糖作用优于肾炎四味片；治疗后试验组的24h尿白蛋白和微球蛋白均较对照组低(P＜0.01)，肾功能(Bun、Cr)的改善也较对照组明显；TX B2较对照组低(P＜0.05)；而6-K-PGF2较对照组高(P＜0.05)。上述结果表明是由于本发明胶囊具有综合益气养阴活血功能，有助于改善糖代谢，提高机体的细胞功能，因而血糖下降较为明显，由于血糖的下降及本发明胶囊益气活血作用，具有改善微循环，降低血TXB2水平，升高6-K-PGF2水平，调节T/K比值，从而改善微循环，降低血粘度，有助于减少糖尿病肾病的尿蛋白排泄，延缓糖尿病肾病的发展，保护和改善肾功能。
综上所述，本发明中药制剂胶囊主要用于治疗和预防糖尿病及其血管病变，以及防治冠心病、心绞痛，动脉粥样硬化，高脂血症及抗血栓形成。临床实践证明它能安全有效地降低血糖、尿糖、血压、血脂，改善血液循环，有效地治疗和预防糖尿病及其并发血管性病变如肾脏病变、视网膜病变、心肌病变、脑血管病变、高血压、高血脂等，该药安全、有效且无毒副作用。对于治疗糖尿病肾病(气阴两虚兼有血瘀型)的临床总有效率为86.53％，中医证候改善总有效率达90％，服用后患者口渴善饮、多食易饥、疲乏无力、畏热心烦、多尿、浮肿等症状均有明显改善，该药能降低血糖，有效地防治糖尿病及其并发症，同时本发明胶囊具有保护和改善糖尿病肾病患者肾功能作用。本发明中药制剂疗效确切，安全无副作用，弥补了市场上治疗用药的不足，提供了一种有效的新药，具有很大的经济效益与社会效益。
具体实施例方式实施例1 本发明胶囊的制备方法称取生地560克、山茱萸316克、黄芪380克、黄芩333克、槐花312克、僵蚕252克、益母草500克、鬼箭羽226克、余甘子166克。生药总量3000g左右，加水煎煮二次，第一次加8倍水量煎煮2小时，第二次加6倍水量煎煮1小时，合并煎液，滤过，滤液静置18小时，取上清液浓缩至相对密度1.35(90℃)的清膏，加入20重量％淀粉，搅匀，60℃减压干燥24小时，粉碎，过40目筛，60℃-80℃干燥至含水量低于3％，加入硬脂酸镁适量，装入胶囊，制成1000粒，每粒胶囊0.3g，含生药量3g左右。
实施例2 本发明胶囊的制备方法称取山茱萸562克、生地150克、黄芪750克、黄芩115克、槐花188克、僵蚕375克、益母草712克、鬼箭羽75克、余甘子80克。生药总量3000g左右，加水煎煮二次，第一次加8倍水量煎煮2小时，第二次加6倍水量煎煮1小时，滤过，滤液合并，沉淀18小时，取上清液浓缩至相对密度1.35(90℃)的清膏，加入20重量％淀粉，搅匀，60℃减压干燥24小时，粉碎，过40目筛，60℃-80℃干燥至含水量低于3％，加入硬脂酸镁适量，装入胶囊，制成1000粒，每粒胶囊0.3g，含生药量3g左右。
实施例3 治疗病例一男性患者62岁，间断性水肿5年，全身乏力1个月，腹胀，恶心呕吐，尿量减少(每日约500～800ml)，尿液泡沫增多，既往高血压病20年，血压最高达230/100mmHg，糖尿病史10年，检查尿蛋白++，24小时尿蛋白定量15.18g/24小时，尿素氮11.9mmoL/L，肌酐342umoL/L，空腹血糖11.6mmol/L，餐后2小时血糖18.9mmol/L。经口服用本中药胶囊制剂，每日三次，每次4粒，治疗3个月后，患者血压值趋于正常，全身水肿及全身乏力症状消失，精神、食欲、睡眠均可，化验结果显示尿蛋白±，肌酐135.5μmol/L，尿素氮7.2mmol/L，空腹血糖5.6mmol/L，餐后2小时血糖7.8mmol/L。
实施例4 治疗病例一女性患者55岁，患糖尿病十余年，口服消渴丸、糖适平、二甲双胍，间断高血压10年，经多家医院诊治，效果不佳，近期又出现颜面及双下肢浮肿、少尿，不思饮食，神疲乏力，经查体指凹性浮肿较重。尿蛋白+++，尿糖+++，颗粒管型1-2/HP，红细胞2-3/HP，白细胞10-15/HP，血糖16mmol/L，肌酐275umol/L。诊断为“糖尿病肾病、早期肾功能不全”。病情较重。经服用本中药胶囊制剂，每日三次，每次4粒，服用两周后，她的尿量由每日500毫升上升为每日1500毫升以上，浮肿渐退，血压控制平稳，连续服用三个月后，浮肿逐渐消失，尿蛋白(-)，尿糖(-)，空腹血糖5.1mmol/L，餐后二小时血糖8.9mmol/L，肌酐130μmol/L，尿素氮6.3mmol/L，后又巩固服用两个月，经复查各项指标均在正常值范围。
权利要求
1.一种用于治疗和预防糖尿病及其血管病变的中药制剂，其特征在于所述中药制剂的活性成分是以下列重量份配比的9种中药药材制备而成山茱萸2-15份、生地1-12份、黄芪5-30份、益母草4-20份、鬼箭羽2-10份、黄芩3-15份、槐花2-8份、僵蚕2-10份、和余甘子1-4份。
2.按权利要求1所述的中药制剂，其特征在于所述中药制剂为胶囊剂型。
全文摘要
一种用于治疗和预防糖尿病及其血管病变的中药制剂，其活性成分是以下列配比的9种中药药材制备而成(重量份)山茱萸2－15份、生地1－12份、黄芪5－30份、益母草4－20份、鬼箭羽2－10份、黄芩3－15份、槐花2－8份、僵蚕2－10份、余甘子1－4份。该中药制剂为胶囊剂型。临床应用证明，该药安全有效无毒副作用。治疗糖尿病肾病的总有效率为86.53％，中医证候的总有效率为90％。该中药制剂能降低血糖、尿糖、血压、血脂、改善血液循环，能有效地治疗和预防糖尿病及其并发血管性病变如肾脏病变、视网膜病变、心肌病变、脑血管病变、高血压、高血脂等。该中药制剂为市场提供了一种有效的新药。
文档编号A61P3/00GK1754546SQ20041006689
公开日2006年4月5日 申请日期2004年9月30日 优先权日2004年9月30日
发明者张昕 申请人:上海方心科技研究所