专利名称：：用于治疗和预防血管发生相关性病变的包含蕃茄红素的组合物的制作方法
技术领域：
：本发明涉及番茄红素(lycopene)在预防及辅佐(coadjuvant)治疗血管发生(angiogenesis)相关性病变(pathologies)中的用途。更具体，本发明涉及番茄红素在一级预防(即，对健康受试者的预防性补充(supplementation))血管发生相关性病变发病，在辅佐治疗(即，伴随进行血管发生相关性病变治疗的补充)及二级预防(即，成功治疗后为预防复发的补充)血管发生相关性病变中的用途。
背景技术：
：血管发生，新毛细血管从之前存在的脉管系统(vasculature)形成的所述过程，为肿瘤的成功生长和转移所需。另外，新生血管形成(neovascularisation)增加是若干非癌性疾病，例如慢性炎症和多种眼部疾病的病变的一部分。当首次出现原发肿瘤(primarytumor)时，癌细胞增殖可能会被细胞凋亡平衡，并且所述肿瘤可能会保持不被察觉数年直到出现新生血管形成。尽管在原发肿瘤中相对突然发病形成新生血管，被描述为从无血管到血管表型的血管生成开关(switch)，是一个区别于肿瘤开始(initiation)的个别(discrete)事件，实体瘤的无限制生长受血管发生所限，在不能形成足够的脉管系统时，肿瘤细胞坏死和/或凋亡。，在数种癌中，报道升高的血清VEGF水平是血管发生主要诱发因素，例如表皮卵巢赘生物，食道鳞状上皮细胞癌，头颈癌，肺癌，非霍奇金(Hodgkin)淋巴瘤，卵巢癌，前列腺癌，肾脏细胞癌及尿道上皮癌。另外，已经显示血管发生及肿瘤血管密度与肿瘤转移相关。数项研究表明在血管密度最高的区域的微血管计数越高，所述肿瘤病人的总体存活率越低，见WeidnerN，SempleJP，WelchWR，FolkmanJ.Tumorangiogenesisandmetastaisis-correlationininvasivebreastcarcinoma.NEnglJMed(1991)3241-8。除癌症外，其它疾病也与新生血管形成增加相关。在炎症的首次急性期，脉管系统的功能性改变，出现如扩张(dilation)，渗透性和内皮活化增加。在第二亚急性期(subacutephase)，有广泛(extensive)内皮有丝分裂活性的毛细血管和微静脉重构(remodel)。对于慢性刺激，尽管在鼠系间且可能在物种间这些反应会显著不同，仍可见毛细血管密度和血管扩张的增加。在很多慢性炎性疾病，例如类风湿性关节炎或牛皮癣中，可在炎症损伤中鉴定出新生血管形成。这些伴随新生血管形成可见的病变与多种炎性疾病中血清VEGF水平升高的报道一致，其中VEGF是血管发生的主要诱发因素，所述炎性疾病例如炎性肠病(inflammatoryboweldisease)包括溃疡性结肠炎(ulcerativecolitis)和克隆氏病(Crohn′sdisease)，炎性关节炎(类风湿性关节炎，自身限制性(self-limiting)关节炎和银屑病(psoriatic)关节炎)及骨关节炎。糖尿病(diabetic)性视网膜病变，缺血性(schemic)视网膜-静脉阻塞(occlusion)，及早产儿(prematurity)视网膜病变属于一组与眼内新生血管形成相关的缺血性视网膜疾病中。在新生血管视网膜病变，如增殖性(proliferative)糖尿病性视网膜病，起初有新血管的广泛活性增殖。显示血管发生增加为这些眼部病变的关键因素。另外，新生血管形成是也为湿性(wet)老年(age-related)黄斑变性(AMD)的视觉丧失(loss)的主要原因，是导致盲的首要(overall)原因。
发明内容根据本发明发现通过给药番茄红素可抑制血管发生。因此，本发明涉及番茄红素在生产用于一级和二级预防血管发生相关性病变及其辅佐治疗的组合物中的用途。另外，本发明涉及预防或治疗血管发生相关性病变的方法，其包含给药需要此治疗来治疗或预防的受试者有效量的番茄红素。本发明也涉及些包含番茄红素的新型固体格林(galenical)制剂。在本发明更为优选实施方案中，将番茄红素与维生素E和/或维生素C一起应用。最优选为番茄红素，维生素E和维生素C的组合物。本文所用术语维生素E包括外消旋维生素E(D，L-α-生育酚(tocopherol))或天然维生素E，及其具有维生素E生物活性的衍生物，例如羧酸酯，如维生素E醋酸酯，丙酸酯，丁酸酯或琥珀酸酯。本文所用术语维生素C包括其具有生物维生素C活性的衍生物，例如酯和盐，如抗坏血酸钠，抗坏血酸磷酸酯(ascorbylphosphate)钠，及抗坏血酸棕榈酸酯(ascorbylpalmitate)。在本发明另一实施方案中，一或多种下述组分可与这些活性成分一起用(a)虾青素(Astaxanthin)((3S，3′S)-3，3′-二羟-β，β-胡萝卜素-4，4′-二酮)和/或一或多种异构体和/或单酯和/或二酯，优选饱和链烷酸，如醋酸，丙酸，棕榈酸(palmiticacid)，硬脂酸，和琥珀酸，单不饱和脂肪酸，如油酸，和多不饱和脂肪酸，如亚麻酸(linolicacid)，亚油酸(linoleicacid)，二十二碳六烯酸，和花生四烯酸的酯；(b)β-胡萝卜素和/或一或多种其异构体；(c)β-隐黄质(Cryptoxanthin)((3R)-β，β-胡萝卜素-3-醇(ol))和/或其一或多种异构体或酯，优选饱和链烷酸，如醋酸，丙酸，棕榈酸，硬脂酸，和琥珀酸，单不饱和脂肪酸，如油酸，和多不饱和脂肪酸，如亚麻酸，亚油酸，二十二碳六烯酸，和花生四烯酸的酯；(d)(-)-表棓儿茶素棓酸盐(Epigallocatechingallate)(EGCG)和/或(-)-表儿茶素棓酸盐(ECG)和/或一或多种其衍生物；(e)金雀异黄素(Genistein)配基(aglycone)(4’，5，7-三羟基异黄酮)和/或一或多种其衍生物(金雀异黄素葡萄糖苷酯(genisteinglucoside)，金雀异黄素硫酸酯(genisteinsulfate)，金雀异黄素葡萄糖醛酸苷酯(genisteinglucuronide))；(f)叶黄素(Lutein)((3R，3′R，6′R)-β，ε，胡萝卜素-3，3′-二醇(diol))和/或一或多种异构体和/或单酯和/或二酯，优选饱和链烷酸，如醋酸，丙酸，棕榈酸，硬脂酸，和琥珀酸，单不饱和脂肪酸，如油酸，和多不饱和脂肪酸，如亚麻酸，亚油酸，二十二碳六烯酸，和花生四烯酸的酯；(g)槲皮素(Quercetin)(2-(3，4-二羟基苯基)-3，5，7-三羟基-4氢-l-苯并吡喃(benzopyrano)-4-酮)和/或二氢槲皮素和/或一或多种其衍生物(槲皮素葡萄糖苷酯(quercetinglucoside)，槲皮素葡萄糖醛酸苷酯(quercetinglucuronide)，槲皮素硫酸酯(quercetinsulfate)，甲基槲皮素(isohamnetin(3′-O-甲基槲皮素)，柽柳黄素(tamarixetin)(4′-O-甲基槲皮素))；(h)杨梅黄酮(Myricetin)和/或一或多种其衍生物；(i)白藜芦醇(Resveratrol)(顺-3，4′，5-三羟基芪(stilbene)和/或反-3，4′，5-三羟基芪)和/或一或多种其衍生物(白藜芦醇葡萄糖苷酯(Resveratrolglucoside)，白藜芦醇硫酸酯(Resveratrolsulfate)，白藜芦醇葡萄糖醛酸苷酯(Resveratrolglucuronides)；(j)根霉素(Rhizoxin)和/或一或多种其衍生物(棕榈酰(palmitoyl)根霉素)；(k)水飞蓟素(Silymarin)(水飞蓟(Silybummarianum)的提取物)和/或一或多种其衍生物(水飞蓟素二半琥珀酸酯钠盐(silymarindihemisuccinatesodiumsalt))和/或一或多种其四种主要组分(水飞蓟宾(silybin)[和水飞蓟宾(silibinin)同义，有时被错误称为水飞蓟宾(silybinin)]和/或异水飞蓟宾(isosilybin)和/或水飞蓟宁(silydianin)和/或水飞蓟亭(silychristin))和/或一或多种其衍生物(水飞蓟宾-二半琥珀酸酯，二水飞蓟宾(disilybin)，水飞蓟宾-磷脂酰胆碱复合物，水飞蓟宾-磷酸酯)；(l)维生素A和/或一或多种其衍生物(全-反视黄醇(retinol)或全-反醋酸视黄酯或全-反棕榈酸视黄酯)；(m)维生素D2或维生素D3或1α，25-二羟基维生素D3或25-羟基维生素D3或1α，24R，25-三羟基维生素D3；(n)玉米黄素(Zeaxanthin)((3R，3′R)-i，i-胡萝卜素-3，3′-二醇)和/或一或多种异构体和立体异构体(优选内消旋(meso)-玉米黄素，3R，3′S-玉米黄素)和/或单酯和/或二酯，优选饱和链烷酸，如醋酸，丙酸，棕榈酸，硬脂酸，和琥珀酸，单不饱和脂肪酸，如油酸，和多不饱和脂肪酸，如亚麻酸，亚油酸，二十二碳六烯酸，和花生四烯酸的酯；(o)芹黄素(Apigenin)和/或一或多种其衍生物；(p)鼠尾草酸(Carnosicacid)和/或一或多种其衍生物；(q)鼠尾草酚(Carnosol)和/或一或多种其衍生物；(r)Depudecin和/或一或多种其衍生物；(s)Eponemycin和/或一或多种其衍生物；(t)Dihydroeponemycin和/或一或多种其衍生物；(u)Epoxomicin和/或一或多种其衍生物；(v)麦角固醇和/或一或多种其衍生物；(w)漆黄素(Fisetin)和/或一或多种其衍生物；(x)烟曲霉素(Fumagillin)和/或一或多种其衍生物；(y)乳胞素(lactacystin)和/或一或多种其衍生物；(z)藤黄菌素(Luteolin)和/或一或多种其衍生物；(aa)MotuporamineC和/或一或多种其衍生物；(bb)卵假散囊菌素(Ovalicin)和/或一或多种其衍生物；(cc)根赤壳菌素(Radicicol)和/或一或多种其衍生物；(dd)姜黄(Curcumin)和/或一或多种其衍生物(脱甲氧基-姜黄，双脱甲氧基姜黄，sodiumcurcumionate，双脱甲基姜黄，四氢姜黄，二乙酰基(diacteyl)姜黄，三乙基姜黄)；(ee)角鲨胺(Squalamine)和/或一或多种其衍生物；(ff)异甘草黄苷(Isoliquiritin)，异甘草素(isoliquiritigenin)，甘草素(liquiritigenin)和/或一或多种其衍生物；(gg)很长链omega-3脂肪酸(二十碳五烯酸[C205，omega-3]，二十二碳六烯酸[C226，omega-3]，多不饱和ω-3脂肪酸)；(hh)鲨鱼软骨提取物。(ii)芥子油甙(Glucosinolate)衍生物(甲基亚硫酰基(sulfinyl)烷基芥子油甙[1-甲基亚硫酰基甲基芥子油甙，2-甲基亚硫酰基乙基芥子油甙，3-甲基亚硫酰基丙基芥子油甙(glucoiberin)，4-甲基亚硫酰基丁基芥子油甙(萝卜苷(glucoraphanin))，5-甲基亚硫酰基戊基芥子油甙(glucoalysin)，6-甲基亚硫酰基己基芥子油甙，7-甲基亚硫酰基庚基芥子油甙，8-甲基亚硫酰基辛基芥子油甙，9-甲基亚硫酰基壬基芥子油甙，10-甲基亚硫酰基十二烷基芥子油甙]或烯丙基芥子油甙(芥子甙(sinigrin))或苯基乙基芥子油甙(水田芥甙(gluconasturtiin))或3-丁烯基芥子油甙(gluconapin)或吲哚-3-基甲基芥子油甙(葡萄糖芸苔素(glucobrassicin))或其衍生物[N-甲氧基吲哚-3-基甲基芥子油甙(新葡萄糖芸苔素)，4-羟基吲哚-3-基甲基芥子油甙(4-OH葡萄糖芸苔素)，4-甲氧基吲哚-3-基甲基芥子油甙(4-CH3O葡萄糖芸苔素)])。(jj)异硫氰酸酯衍生物(甲基亚硫酰基烷基异硫氰酸酯[1-甲基亚硫酰基甲基异硫氰酸酯，2-甲基亚硫酰基乙基异硫氰酸酯，3-甲基亚硫酰基丙基异硫氰酸酯，4-甲基亚硫酰基丁基异硫氰酸酯(莱菔硫烷(sulforaphane))，5-甲基亚硫酰基戊基异硫氰酸酯，6-甲基亚硫酰基己基异硫氰酸酯(6-HITC)，7-甲基亚硫酰基庚基异硫氰酸酯，8-甲基亚硫酰基辛基异硫氰酸酯，9-甲基亚硫酰基壬基异硫氰酸酯，10-甲基亚硫酰基十二烷基异硫氰酸酯]或烯丙基异硫氰酸酯或苯基乙基异硫氰酸酯(PEITC)或3-丁烯基异硫氰酸酯或吲哚-3-基甲基异硫氰酸酯或其衍生物(N-甲氧基吲哚-3-基甲基异硫氰酸酯，4-羟基吲哚-3-基甲基异硫氰酸酯，4-甲氧基吲哚-3-基甲基异硫氰酸酯)或3-吲哚甲醇(indolmethanol)(吲哚-3-甲醇，I3C)。血管发生相关性病变的实施例包括霍奇金淋巴瘤，非霍奇金淋巴瘤，淋巴肉瘤，类淋巴母细胞白血病(lymphoblastoidleukemia)，急性淋巴细胞白血病，急性粒细胞白血病(acutemyeloicleukemia)，慢性粒细胞白血病(chronicmyeloicleukemia)，慢性淋巴细胞白血病，血管瘤，血管内皮瘤，血管外皮细胞瘤，血管肉瘤，卡波西(Kaposi)肉瘤，骨肉瘤，纤维肉瘤，食管鳞状细胞癌，胰腺癌，胃肠肿瘤，结肠癌，直肠癌，胃癌，淋巴管肉瘤，脑肿瘤，成神经细胞瘤，神经鞘瘤，嗜铬细胞瘤，肺癌，头颈鳞状细胞癌，黑素瘤，非黑素瘤皮肤癌，平滑肌瘤，平滑肌肉瘤，乳腺癌，卵巢癌，子宫内膜癌，膀胱癌，子宫颈癌，肾癌，前列腺癌，转移形成(metastasisformation)，哮喘，类风湿性关节炎，滑膜炎，退变性(degenerative)或炎性骨和软骨损害(destruction)，非类风湿性关节炎，腱鞘炎，炎性假性肿瘤，糖尿病性视网膜病，视网膜静脉阻塞，老年黄斑变性，早产儿视网膜病变，脉络膜及其它眼内疾病，角膜结膜炎，龈炎，牙周疾病，牙龈瘤，胃炎，肝炎，肝再生，慢性胰腺炎，扁桃体炎，肥胖症，白质软化症(leukomalacia)，鼻炎，喉炎，气管炎，支气管炎，细支气管炎，肺炎，间质性肺纤维化，神经性皮炎，牛皮癣，甲状腺炎，甲状腺肿大，子宫内膜异位，和肾小球肾炎。本发明最首要的治疗是前列腺癌，乳腺癌，膀胱癌，肺癌，胰腺癌，黑素瘤，非霍奇金淋巴瘤，结肠/直肠癌，子宫内膜癌，老年黄斑变性，前列腺炎，糖尿病性视网膜病，牛皮癣，类风湿性关节炎，非类风湿性关节炎和胃炎。根据本发明一级和二级预防和辅佐治疗血管发生相关性病变，将番茄红素每天以剂量从约0.0005mg/kg体重到约5mg/kg体重给药需要此治疗的受试者，即人，宠物或农庄动物(farmanimals)。当共同给药维生素E或其衍生物，基于生育酚每日剂量从约0.1mg/kg体重到约15mg/kg体重。当共同给药维生素C或其衍生物，基于抗坏血酸每日剂量从约0.2mg/kg体重到约30mg/kg体重。其它共同给药组分可在如下设定的剂量范围内虾青素0.001mg/kg到5mg/kgβ-胡萝卜素0.001mg/kg到5mg/kgβ-隐黄质0.001mg/kg到5mg/kg(-)-表棓儿茶素棓酸盐(EGCG)或(-)-表儿0.5mg/kg到15mg/kg茶素棓酸盐(ECG)或等摩尔量的衍生物金雀异黄素配基0.015mg/kg到6mg/kg叶黄素0.001mg/kg到5mg/kg槲皮素0.001mg/kg到300mg/kg杨梅黄酮0.001mg/kg到300mg/kg白藜芦醇或等摩尔量的衍生物0.001mg/kg到1.5mg/kg根霉素0.001mg/kg到20mg/kg棕榈酰根霉素0.001mg/kg到20mg/kg水飞蓟素0.01mg/kg到100mg/kg水飞蓟宾或等摩尔量的衍生物0.01mg/kg到100mg/kg异水飞蓟宾或等摩尔量的衍生物0.01mg/kg到100mg/kg水飞蓟宁或等摩尔量的衍生物0.01mg/kg到100mg/kg水飞蓟亭或等摩尔量的衍生物0.01mg/kg到100mg/kg全-反视黄醇3μg/kg到100μg/kg全-反醋酸视黄酯3.5μg/kg到115μg/kg全-反棕榈酸视黄酯5.5μg/kg到180μg/kg维生素D2(麦角钙化醇(Ergocalciferol))0.1ng/kg到10μg/kg维生素D3(胆钙化醇(cholecalciferol))0.1ng/kg到10μg/kg1α，25-二羟基维生素D30.1ng/kg到0.5μg/kg25-羟基维生素D30.1ng/kg到10μg/gg1α，24R，25-三羟基维生素D30.1ng/kg到0.5μg/kg玉米黄素0.001mg/kg到5mg/kg芹黄素0.01mg/kg到500mg/kg鼠尾草酸0.01mg/kg到250mg/kg鼠尾草酚0.01mg/kg到250mg/kgDepudecin0.01mg/kg到500mg/kgEponemycin0.01mg/kg到500mg/kgDihydroeponemycin0.01mg/kg到500mg/kgEpoxomicin0.01mg/kg到500mg/kg麦角固醇0.01mg/kg到2000mg/kg漆黄素0.01mg/kg到500mg/kg烟曲霉素0.1mg/kg到300mg/kg乳胞素0.01mg/kg到250mg/kg藤黄菌素0.01mg/kg到100mg/kgMotuporamineC0.1mg/kg到500mg/kg卵假散囊菌素0.1mg/kg到250mg/kg根赤壳菌素0.1mg/kg到1000mg/kg姜黄或等摩尔量的衍生物0.1mg/kg到200mg/kg角鲨胺(Squalamine)0.001到200mg/kg异甘草黄苷1ng/kg到1mg/kg异甘草素1ng/kg到1mg/kg很长链omega-3脂肪酸0.001g/kg到0.05g/kg鲨鱼软骨提取物0.001g/kg到0.1g/kg芥子油甙衍生物，例如4-甲基亚硫酰基丁0.01g/kg到200mg/kg基芥子油甙(萝卜苷)异硫氰酸酯衍生物或I3C，例如4-甲基亚0.001mg/kg到200mg/kg硫酰基丁基异硫氰酸酯(莱菔硫烷)根据本发明发现番茄红素，可选与维生素E和C及化合物(a)到(jj)一起在用于使人类营养，宠物和农庄动物营养完全化(completion)中的用途。所述化合物可以组合物中的活性成分来提供，优选肠道(enteral)应用，其可为固体或液体格林制剂，饮食组合物或动物饲料组合物。固体格林制剂实施例为药片(tablet)，胶囊(例如硬壳或软壳胶囊)，药丸(pill)，囊剂(sachet)，粉末，颗粒等，其含有与常用格林制剂载体(carrier)一起的所述活性成分。可应用任何常用载体物质。所述载体物质可为适合口服给药的有机或无机无活性(inert)载体物质。合适的载体包括水，明胶，阿拉伯胶，乳糖，淀粉，硬脂酸镁，滑石(talc)，植物油等。另外，添加剂如调味剂，防腐剂，稳定剂，乳化剂，缓冲液等可根据药物配药(compounding)的公认实践来添加。它们也可用于饮食组合物，其可为食物，食物预混合物或强化的(fortified)食物或饮料。所述个体活性成分适合以单个组合物给药，它们也可以个体剂量单位给药。优选番茄红素根据本发明与维生素E或维生素E和维生素C一起应用。优选附加组分为所述活性成分(a)，(b)，(c)，(d)，(e)，(f)，(g)，(h)，(i)，(j)，(k)，(l)，(m)和/或(n)；更优选所述活性成分(b)，(d)，(e)，(f)，(g)，(h)，(i)，(j)，(k)和/或(n)。特别优选给药下述活性成分番茄红素，其浓度使成人每日消耗在范围0.25mg/天到50mg/天，优选1mg/天到30mg/天；和/或维生素E或其衍生物，其浓度使成人每日消耗在范围15mg/天到600mg/天；和/或维生素C或其衍生物，其浓度使成人每日消耗在范围50mg/天到1000mg/天；和/或β-胡萝卜素，其浓度使成人每日消耗在范围0.1mg/天到20mg/天，优选2mg/天到10mg/天；和/或(-)-表棓儿茶素棓酸盐(EGCG)，其浓度使成人每日消耗在范围50mg/天到500mg/天；和/或金雀异黄素，其浓度使成人每日消耗在范围20mg/天到200mg/天；和/或叶黄素，其浓度使成人每日消耗在范围0.1mg/天到50mg/天，优选0.25mg/天到30mg/天；和/或槲皮素，其浓度使成人每日消耗在范围1mg/天到500mg/天；和/或杨梅黄酮，其浓度使成人每日消耗在范围1mg/天到500mg/天；和/或白藜芦醇，其浓度使成人每日消耗在范围5mg/天到50mg/天；和/或水飞蓟素(水飞蓟提取物)或其四种主要组分(水飞蓟宾和/或异水飞蓟宾和/或水飞蓟宁和/或水飞蓟亭)，其浓度使成人每日消耗水飞蓟素或其四种主要组分(水飞蓟宾，异水飞蓟宾，水飞蓟宁，水飞蓟亭)分别在范围1mg/天到1000mg/天，优选50mg/天到800mg/天；和/或玉米黄素，其浓度使成人每日消耗在范围0.1mg/天到50mg/天，优选0.25mg/天到30mg/天。根据本发明格林制剂用途的典型实施例在如下给出。所述实施例是为说明本发明并非从任何方式限制本发明范围的目的。实施例实施例1用于辅佐治疗前列腺癌的药片，配制为包含5mg番茄红素，200mg维生素E，250mg维生素C，37.5mg白藜芦醇，和50mg槲皮素。每日剂量为两粒药片。实施例2用于一级预防胃炎的药片，配制为包含3.5mg番茄红素，150mg维生素E，100mg维生素C，25mg白藜芦醇，2.5mg叶黄素和3.5mgβ-胡萝卜素。每日剂量为两粒药片。实施例3用于一级预防老年黄斑变性的药片，配制为包含3.5mg番茄红素，50mg维生素E，50mg维生素C，5mg叶黄素，5mg玉米黄素和5mgβ-胡萝卜素。每日剂量为两粒药片。实施例4在癌症治疗期间每天如下给药重70kg并传统保守前列腺癌治疗的病人10mg番茄红素，200mg维生素E，250mg维生素C，37.5mg白藜芦醇，及50mg槲皮素，该给药方式为单个剂量单位，例如通过给药实施例1的2粒药片，或所述组分的个体剂量单位。实施例5每天如下预防性给药重70kg有胃炎发作史的病人7mg番茄红素，300mg维生素E，200mg维生素C，50mg白藜芦醇，5mg叶黄素和7mgβ-胡萝卜素，该给药方式为单个剂量单位，例如通过给药实施例1的1粒药片，或所述组分的个体剂量单位。实施例6每天如下给药重70kg易患老年黄斑变性的病人7mg番茄红素，100mg维生素E，100mg维生素C，10mg叶黄素，10mg玉米黄素和10mgβ-胡萝卜素，该给药方式为单个剂量单位，例如通过给药实施例1的1粒药片，或所述组分的个体剂量单位。权利要求1.番茄红素在生产用于一级和二级预防血管发生相关性病变及其辅佐治疗的组合物中的用途。2.权利要求1的用途，其中所述的番茄红素与维生素E组合。3.权利要求1的用途，其中所述的番茄红素与维生素E和维生素C组合。4.权利要求1到3任一项的用途，其中所述的番茄红素与一或多种选自如下的化合物组合β-胡萝卜素，(-)-表棓儿茶素棓酸盐，金雀异黄素，叶黄素，槲皮素，杨梅黄酮，白藜芦醇，水飞蓟素或其四种主要组分(水飞蓟宾和/或异水飞蓟宾和/或水飞蓟宁和/或水飞蓟亭)，和玉米黄素。5.权利要求1-3之一的用途，其中所述番茄红素与一或多种选自如下的化合物组合虾青素，β-胡萝卜素，β-隐黄质，(-)-表棓儿茶素棓酸盐(EGCG)或(-)-表儿茶素棓酸盐(ECG)或等摩尔量的衍生物，金雀异黄素配基，叶黄素，槲皮素，杨梅黄酮，白藜芦醇或等摩尔量的衍生物，根霉素，棕榈酰根霉素，水飞蓟素，水飞蓟宾或等摩尔量的衍生物，异水飞蓟宾或等摩尔量的衍生物，水飞蓟宁或等摩尔量的衍生物，水飞蓟亭或等摩尔量的衍生物，全-反视黄醇，全-反醋酸视黄酯或，全-反棕榈酸视黄酯，维生素D2(麦角钙化醇)，维生素D3(胆钙化醇)，1α，25-二羟基-维生素D3，25-羟基维生素D3，1α，24R，25-三羟基维生素D3，玉米黄素，芹黄素，鼠尾草酸，鼠尾草酚，depudecin，eponemycin，dihydroeponemycin，epoxomicin，麦角固醇，漆黄素，烟曲霉素，乳胞素，藤黄菌素，motuporamineC，卵假散囊菌素，根赤壳菌素，姜黄或等摩尔量的衍生物，角鲨胺，异甘草黄苷，异甘草素，很长链omega-3脂肪酸，鲨鱼软骨提取物，芥子油甙衍生物甲基亚硫酰基烷基芥子油甙(1-甲基亚硫酰基甲基芥子油甙，2-甲基亚硫酰基乙基芥子油甙，3-甲基亚硫酰基丙基芥子油甙(glucoiberin)，4-甲基亚硫酰基丁基芥子油甙(萝卜苷)，5-甲基亚硫酰基戊基芥子油甙(glucoalysin)，6-甲基亚硫酰基己基芥子油甙，7-甲基亚硫酰基庚基芥子油甙，8-甲基亚硫酰基辛基芥子油甙，9-甲基亚硫酰基壬基芥子油甙，10-甲基亚硫酰基十二烷基芥子油甙)或烯丙基芥子油甙(芥子甙)或吲哚-3-基甲基芥子油甙(葡萄糖芸苔素)或其衍生物，N-甲氧基吲哚-3-基甲基芥子油甙(新葡萄糖芸苔素)，4-羟基吲哚-3-基甲基芥子油甙(4-OH葡萄糖芸苔素)，4-甲氧基吲哚-3-基甲基芥子油甙(4-CH3O葡萄糖芸苔素))或苯基乙基芥子油甙(水田芥甙)或3-丁烯基芥子油甙(gluconapin))，异硫氰酸酯衍生物甲基亚硫酰基烷基异硫氰酸酯(1-甲基亚硫酰基甲基异硫氰酸酯，2-甲基亚硫酰基乙基异硫氰酸酯，3-甲基亚硫酰基丙基异硫氰酸酯，4-甲基亚硫酰基丁基异硫氰酸酯(莱菔硫烷)，5-甲基亚硫酰基戊基异硫氰酸酯，6-甲基亚硫酰基己基异硫氰酸酯(6-HITC)，7-甲基亚硫酰基庚基异硫氰酸酯，8-甲基亚硫酰基辛基异硫氰酸酯，9-甲基亚硫酰基壬基异硫氰酸酯，10-甲基亚硫酰基十二烷基异硫氰酸酯)或烯丙基异硫氰酸酯，吲哚-3-基甲基异硫氰酸酯，N-甲氧基吲哚-3-基甲基异硫氰酸酯，4-羟基吲哚-3基甲基异硫氰酸酯，4-甲氧基吲哚-3-基甲基异硫氰酸酯，3-吲哚甲醇，苯基乙基异硫氰酸酯(PEITC)，和3-丁烯基异硫氰酸酯。6.权利要求1到5任一的用途，其中所述血管发生相关性病变为霍奇金淋巴瘤，非霍奇金淋巴瘤，淋巴肉瘤，类淋巴母细胞白血病，急性淋巴细胞白血病，急性粒细胞白血病，慢性粒细胞白血病，慢性淋巴细胞白血病，血管瘤，血管内皮瘤，血管外皮细胞瘤，血管肉瘤，卡波西肉瘤，骨肉瘤，纤维肉瘤，食管鳞状细胞癌，胰腺癌，胃肠肿瘤，结肠癌，直肠癌，胃癌，淋巴管肉瘤，脑肿瘤，成神经细胞瘤，神经鞘瘤，嗜铬细胞瘤，肺癌，头颈鳞状细胞癌，黑素瘤，非黑素瘤皮肤癌，平滑肌瘤，平滑肌肉瘤，乳腺癌，卵巢癌，子宫内膜癌，膀胱癌，子宫颈癌，肾癌，前列腺癌，转移形成，哮喘，类风湿性关节炎，滑膜炎，退变性或炎性骨和软骨损害，非类风湿性关节炎，腱鞘炎，炎性假性肿瘤，糖尿病性视网膜病，视网膜静脉阻塞，老年黄斑变性，早产儿视网膜病变，脉络膜及其它眼内疾病，角膜结膜炎，龈炎，牙周疾病，牙龈瘤，胃炎，肝炎，肝再生，慢性胰腺炎，扁桃体炎，肥胖症，白质软化症，鼻炎，喉炎，气管炎，支气管炎，细支气管炎，肺炎，间质性肺纤维化，神经性皮炎，牛皮癣，甲状腺炎，甲状腺肿大，子宫内膜异位，和肾小球肾炎。7.权利要求1到5任一的用途，其中所述血管发生相关性病变为前列腺癌，乳腺癌，膀胱癌，肺癌，胰腺癌，黑素瘤，非霍奇金淋巴瘤，结肠/直肠癌，子宫内膜癌，老年黄斑变性，前列腺炎，糖尿病视网膜病，牛皮癣，类风湿性关节炎，非类风湿性关节炎和胃炎。8.权利要求1到5任一的用途，其中所述血管发生相关性病变为前列腺癌。9.权利要求1到5任一的用途，其中所述血管发生相关病变为乳腺癌。10.权利要求1到5任一的用途，其中所述血管发生相关性病变为胃炎。11.权利要求1到5任一的用途，其中所述血管发生相关性病变为老年黄斑变性。12.权利要求1到11任一的用途，其中所述组合物为固体或液体格林制剂，饮食组合物或动物饲料组合物。13.权利要求12的用途，其中所述固体格林制剂的一个剂量单位包含约0.25mg到约50mg番茄红素。14.权利要求12的用途，其中所述液体格林制剂每ml包含约0.1mg到约100mg番茄红素。15.权利要求12的用途，其中每克所述饮食组合物或动物饲料组合物包含约0.025mg到约5mg番茄红素。16.权利要求13的用途，其中一剂量单位的所述固体格林制剂还包含约15mg到约500mg维生素E。17.权利要求14的用途，其中所述液体格林制剂每ml还包含约10mg到约300mg维生素E。18.权利要求15的用途，其中每克所述饮食组合物或动物饲料组合物还包含约1.5mg到约30mg维生素E。19.权利要求13或16的用途，其中一剂量单位的所述固体格林制剂还包含约50mg到约500mg维生素C。20.权利要求14或17的用途，其中所述液体格林制剂每ml还包含约50mg到约100mg维生素C。21.权利要求15或18的用途，其中每克所述饮食组合物或动物饲料组合物还包含约5mg到约50mg维生素C。22.权利要求1到21任一的用途，其中所述组合物还包含一或多种选自如下的活性成分β-胡萝卜素，(-)-表棓儿茶素棓酸盐，金雀异黄素，叶黄素，槲皮素，白藜芦醇，水飞蓟素或其四种主要组分(水飞蓟宾和/或异水飞蓟宾和/或水飞蓟宁和/或水飞蓟亭)中的一或多种，和玉米黄素。23.权利要求1到21任一的用途，其中所述组合物还包含一或多种选自如下的活性成分虾青素，β-胡萝卜素，β-隐黄质，(-)-表棓儿茶素棓酸盐(EGCG)或(-)-表儿茶素棓酸盐(ECG)或等摩尔量的衍生物，金雀异黄素，叶黄素，槲皮素，杨梅黄酮，白藜芦醇或等摩尔量的衍生物，根霉素，棕榈酰根霉素，水飞蓟素，水飞蓟宾或等摩尔量的衍生物，异水飞蓟宾或等摩尔量的衍生物，水飞蓟宁或等摩尔量的衍生物，水飞蓟亭或等摩尔量的衍生物，全-反视黄醇，全-反醋酸视黄酯，全-反棕榈酸视黄酯，维生素D2(麦角钙化醇)，维生素D3(胆钙化醇)，1α，25-二羟基-维生素D3，25-羟基维生素D3，1α，24R，25-三羟基维生素D3，玉米黄素，芹黄素，鼠尾草酸，鼠尾草酚，depudecin，eponemycin，dihydroeponemycin，epoxomicin，麦角固醇，漆黄素，烟曲霉素，乳胞素，藤黄菌素，motuporamineC，卵假散囊菌素，根赤壳菌素，姜黄或等摩尔量的衍生物，角鲨胺，异甘草黄苷，异甘草素，很长链omega-3脂肪酸，鲨鱼软骨提取物，芥子油甙衍生物甲基亚硫酰基烷基芥子油甙(1-甲基亚硫酰基甲基芥子油甙，2-甲基亚硫酰基乙基芥子油甙，3-甲基亚硫酰基丙基芥子油甙(glucoiberin)，4-甲基亚硫酰基丁基芥子油甙(萝卜苷)，5-甲基亚硫酰基戊基芥子油甙(glucoalysin)，6-甲基亚硫酰基己基芥子油甙，7-甲基亚硫酰基庚基芥子油甙，8-甲基亚硫酰基辛基芥子油甙，9-甲基亚硫酰基壬基芥子油甙，10-甲基亚硫酰基十二烷基芥子油甙或烯丙基芥子油甙(芥子甙)或吲哚-3-基甲基芥子油甙(葡萄糖芸苔素)或其衍生物，N-甲氧基吲哚-3-基甲基芥子油甙(新葡萄糖芸苔素)，4-羟基吲哚-3-基甲基芥子油甙(4-OH葡萄糖芸苔素)，4-甲氧基吲哚-3-基甲基芥子油甙(4-CH3O葡萄糖芸苔素))或苯基乙基芥子油甙(水田芥甙)或3-丁烯基芥子油甙(gluconapin))，异硫氰酸酯衍生物甲基亚硫酰基烷基异硫氰酸酯(1-甲基亚硫酰基甲基异硫氰酸酯，2-甲基亚硫酰基乙基异硫氰酸酯，3-甲基亚硫酰基丙基异硫氰酸酯，4-甲基亚硫酰基丁基异硫氰酸酯(莱菔硫烷)，5-甲基亚硫酰基-戊基异硫氰酸酯，6-甲基亚硫酰基己基异硫氰酸酯(6-HITC)，7-甲基亚硫酰基-庚基异硫氰酸酯，8-甲基亚硫酰基辛基异硫氰酸酯，9-甲基亚硫酰基壬基-异硫氰酸酯，10-甲基亚硫酰基十二烷基异硫氰酸酯)或烯丙基异硫氰酸酯，吲哚-3-基甲基异硫氰酸酯，N-甲氧基吲哚-3-基甲基异硫氰酸酯，4-羟基吲哚-3-基甲基异硫氰酸酯，4-甲氧基吲哚-3-基甲基异硫氰酸酯，3-吲哚甲醇，苯基乙基异硫氰酸酯(PEITC)，和3-丁烯基异硫氰酸酯。24.权利要求1到23的任一项的用途，所述用途是指在生产在用于辅佐治疗前列腺癌的固体格林制剂中的用途，一剂量单位的所述固体格林制剂含有番茄红素以及维生素E，维生素C，白藜芦醇，和槲皮素。25.权利要求1到23的任一项的任一项的用途，所述用途是指在生产用于一级预防胃炎的固体格林制剂中的用途，一剂量单位的所述固体格林制剂含有番茄红素与维生素E，维生素C，白藜芦醇，及β-胡萝卜素的组合物。26.权利要求1到23的任一项的任一项的用途，所述用途是指在生产用于一级预防老年黄斑变性的固体格林制剂中的用途，一剂量单位的所述固体格林制剂含有番茄红素与维生素E，维生素C，叶黄素，玉米黄素，及β-胡萝卜素的组合物。27.固体格林制剂，其每剂量单位(2剂量单位/天)含5mg番茄红素，200mg维生素E，250mg维生素C，37.5mg白藜芦醇及50mg槲皮素。28.固体格林制剂，其每剂量单位(2剂量单位/天)含3.5mg番茄红素，150mg维生素E，100mg维生素C，25mg白藜芦醇，2.5mg叶黄素及3.5mgβ-胡萝卜素。29.固体格林制剂，其每剂量单位(2剂量单位/天)含3.5mg番茄红素，50mg维生素E，50mg维生素C，5mg叶黄素，5mg玉米黄素及5mgβ-胡萝卜素。30.预防或治疗血管发生相关性病变的方法，其包含给药需要此治疗来进行治疗或预防的受试者有效量的番茄红素。31.权利要求30所述方法，其中所述血管发生相关性病变为霍奇金淋巴瘤，非霍奇金淋巴瘤，淋巴肉瘤，类淋巴母细胞白血病，急性淋巴细胞白血病，急性粒细胞白血病，慢性粒细胞白血病，慢性淋巴细胞白血病，血管瘤，血管内皮瘤，血管外皮细胞瘤，血管肉瘤，卡波西肉瘤，骨肉瘤，纤维肉瘤，食管鳞状细胞癌，胰腺癌，胃肠肿瘤，结肠癌，直肠癌，胃癌，淋巴管肉瘤，脑肿瘤，成神经细胞瘤，神经鞘瘤，嗜铬细胞瘤，肺癌，头颈鳞状细胞癌，黑素瘤，非黑素瘤皮肤癌，平滑肌瘤，平滑肌肉瘤，乳腺癌，卵巢癌，子宫内膜癌，膀胱癌，子宫颈癌，肾癌，前列腺癌，转移形成，哮喘，类风湿性关节炎，滑膜炎，退变性或炎性骨和软骨损害，非类风湿性关节炎，腱鞘炎，炎性假性肿瘤，糖尿病性视网膜病，视网膜静脉阻塞，老年黄斑变性，早产儿视网膜病变，脉络膜及其它眼内疾病，角膜结膜炎，龈炎，牙周疾病，牙龈瘤，胃炎，肝炎，肝再生，慢性胰腺炎，扁桃体炎，肥胖症，白质软化症，鼻炎，喉炎，气管炎，支气管炎，细支气管炎，肺炎，间质性肺纤维化，神经性皮炎，牛皮癣，甲状腺炎，甲状腺肿大，子宫内膜异位，或肾小球肾炎。32.权利要求30所述方法，其中所述血管发生相关性病变为前列腺癌，乳腺癌，膀胱癌，肺癌，胰腺癌，黑素瘤，非霍奇金淋巴瘤，结肠/直肠癌，子宫内膜癌，老年黄斑变性，前列腺炎，糖尿病性视网膜病，牛皮癣，类风湿性关节炎，非类风湿性关节炎或胃炎。33.权利要求30所述方法，其中所述血管发生相关性病变为前列腺癌。34.权利要求30所述方法，其中所述血管发生相关性病变为乳腺癌。35.权利要求30所述方法，其中所述血管发生相关性病变为胃炎。36.权利要求30所述方法，其中所述血管发生相关性病变为老年黄斑变性。37.权利要求30到36任一所述方法，其中每天给药成人约0.25mg到约50mg番茄红素。38.权利要求30到37任一所述方法，其中每天给药成人约1mg到约30mg番茄红素。39.权利要求30到38任一所述方法，其中每天另外给药成人约15mg到约600mg维生素E。40.权利要求28到37所述方法，其中每天另外给药成人约50到约1000mg维生素C。41.用于辅佐治疗前列腺癌的方法，其包括给药成人番茄红素以及维生素E，维生素C，白藜芦醇和槲皮素。42.用于一级预防胃炎的方法，其包含给药成人番茄红素，维生素E，维生素C，白藜芦醇，叶黄素，和β-胡萝卜素。43.用于一级预防老年黄斑变性的方法，其包含给药成人番茄红素，维生素E，维生素C，叶黄素，玉米黄素和β-胡萝卜素。44.权利要求39的方法，其中每天给药成人10mg番茄红素，400mg维生素E，500mg维生素C，75mg白藜芦醇和100mg槲皮素。45.权利要求40的方法，其中每天给药成人7mg番茄红素，300mg维生素E，200mg维生素C，50mg白藜芦醇，5mg叶黄素和7mgβ-胡萝卜素。46.权利要求41的方法，其中每天给药成人7mg番茄红素，100mg维生素E，100mg维生素C，10mg叶黄素，10mg玉米黄素和10mgβ-胡萝卜素。47.本发明基本如上述，特别参照所述实施例。全文摘要本发明涉及番茄红素的用途，可选与维生素E和/或C或其它如说明书所公开的生物活性成分组合，在生产用于一级预防和二级预防血管发生相关性病变及其辅佐治疗中的用途，及涉及包含番茄红素的具体新型制剂的组合物。文档编号A61P43/00GK1649574SQ03804005公开日2005年8月3日申请日期2003年2月6日优先权日2002年2月15日发明者卢卡·巴雷拉,里贾纳·戈拉尔齐克,克劳斯·琼,迈克尔·莱因,乌尔里克·西勒,伊丽莎白·斯托克林,卡林·沃茨申请人:DsmIp资产公司,亨博尔特大学