专利名称：具有改善的压片特性的片剂及其生产方法
技术领域：
本发明涉及具有改善的压缩特性的片剂及其生产方法，具体而言，本发明涉及口服崩解片剂及其生产方法。
背景技术：
口服崩解片剂是在口腔中快速崩解，并因此而容易被难以吞咽常规片剂的人、例如儿科患者和老年患者服用。口服崩解片剂期望具有优越的口感，例如在崩解之后具有可接受的味道和较小的粗糙质地，因为它们在口腔中崩解。因此，将高比例的水溶性填充剂，例如糖和糖醇混入崩解片剂以改善它的口感。
例如，WO93/12769和WO94/12142公开通过以下方法生产的口服崩解片剂将药理学活性成分的溶液或悬浮液填充至成型囊中，然后将它冻干，空气干燥或真空干燥。但是，这种类型的口服崩解片剂的机械强度差，在从PTP(通过包装挤压)中移出时崩解片剂的碎屑是不可避免的。
JP-A-5-271054公开通过以下方法制备的口服崩解片剂压缩包括药理学活性成分、糖类的混合物以弄湿糖类颗粒的表面。在此类型崩解片剂的生产中，在将水加到糖类颗粒的表面进行压缩之前调节混合物的湿含量。但是，在压缩前将混合物调节至具有完全一致的湿含量是非常困难的。而且，这种生产方法包括将流动性极低的湿混合物填充到压片机中；结果不可避免的是湿混合物粘着并保持在压片机的内部，而且当将湿混合物填充到压片机时，填充至机器中的湿混合物的数量产生变化。另外，JP-A-5-271054所述的生产方法要求在压缩后干燥所得的片剂的步骤。
WO95/20380公开包括低压缩性糖醇和高压缩性糖醇的崩解片剂。但是，这种生产方法的缺点在于糖醇含量增大导致压缩缺陷如顶裂(capping)。因此，WO95/20380所述的崩解片剂不具有令人满意的压缩特性水平。
使用水溶性填充剂，例如压缩性低的糖和糖醇，并增加填充剂的含量可以改善片剂的口感，但在另一方面增加这些填充剂的含量使压缩特性变差，如以上所述。
尚未研制出不仅具有令人满意的口感而且具有优越的压缩特性的片剂。期望研制克服二个矛盾的问题即改善片剂的口感和改善冲击时的压缩特性并容易生产和具有良好生产率的片剂。
发明内容
本发明的一个目的是提供具有令人满意的口感和优越的压缩特性、脆性和机械强度的片剂。
本发明的另一目的是提供容易生产，具有充足的压缩特性、脆性和机械强度，并可以在口腔中快速崩解的口服崩解片剂。
本发明者已将大量的研究努力倾注于上述问题的解决方案，并最终发现上述问题可以通过将具有大量水溶性填充剂的药物配方与特定数量的具有特定湿含量的压缩特性改善试剂混合而解决。本发明基于这个发现而完成。
1.本发明是通过以下方法生产的片剂将包括以下的粉末或颗粒混合物(1)有效量的药理学活性物质，和(2)占粉末或颗粒混合物50wt％或更多的水溶性填充剂与(3)一种压缩特性改善试剂进行混合，所述压缩特性改善试剂的湿含量等于或大于25℃温度和12％湿度条件下的平衡湿含量，平均粒径为100μm或更小，其比率占粉末或颗粒混合物1-50wt％；并压缩所得的混合物。
2.本发明是一种生产片剂的方法，其包括步骤将包含以下的粉末或颗粒混合物(1)有效量的药理学活性物质，和(2)占粉末或颗粒混合物50wt％或更多的水溶性填充剂与(3)一种压缩特性改善试剂进行混合，所述压缩特性改善试剂的湿含量等于或大于25℃温度和12％湿度条件下的平衡湿含量，平均粒径为100μm或更小，其比率占粉末或颗粒混合物1-50wt％；并压缩所得的混合物。
3.本发明是一种由以下方法生产的口服崩解片剂混合包括以下的粉末或颗粒混合物(1)有效量的药理学活性物质，和(2)占粉末或颗粒混合物50wt％或更多的水溶性填充剂与(3)一种压缩特性改善试剂进行混合，所述压缩特性改善试剂的湿含量等于或大于25℃温度和12％湿度条件下的平衡湿含量，平均粒径为100μm或更小，比率占粉末或颗粒混合物1-50wt％；并压缩所得的混合物。
4.本发明是一种生产口服崩解片剂的方法，其包括步骤混合包含以下的粉末或颗粒混合物(1)有效量的药理学活性物质，和(2)占粉末或颗粒混合物50wt％或更多的水溶性填充剂与(3)一种压缩特性改善试剂进行混合，所述压缩特性改善试剂的湿含量等于或大于25℃温度和12％湿度条件下的平衡湿含量，平均粒径为100μm或更小，比率占粉末或颗粒混合物1-50wt％；并压缩所得的混合物。
本发明的最佳实施方式根据本发明的片剂可以通过以下方法获得将包括有效量的药理学活性物质和水溶性填充剂的粉末或颗粒混合物与特定的压缩特性改善试剂进行混合，并压缩混合物。
首先将描述粉末或颗粒混合物。
作为药理学活性物质，可以广泛地使用任何一种已知的药理学活性物质。这些药理学活性物质包括例如常见的混入各种配方，例如用于呼吸器官、消化器官、心血管器官、中枢神经系统和外周神经系统的配方的药理学活性物质；抗生素；化学治疗剂；抗肿瘤药；血小板聚集抑制剂；抗过敏药和维生素。以上配方的特定的实例包括茶碱、西洛他唑、格帕沙星、卡替洛尔、丙卡特罗、瑞巴派特、阿立哌唑(aripiprazole)等。粉末或颗粒混合物包含有效量的药理学活性物质。
作为水溶性填充剂，可以广泛地使用任何已知的水溶性填充剂。这些填充剂包括例如糖、糖醇、水溶性聚合物和琼脂。
特定的琼脂的实例包括单糖，例如葡萄糖、果糖和蔗糖；寡糖，例如麦芽糖、乳糖、蔗糖和海藻糖等。
特定的糖醇的实例包括甘露醇、山梨醇、麦芽醇、赤藓醇和木糖醇。
特定的水溶性聚合物的实例包括聚乙二醇(macrogol)和聚乙烯醇。
这些水溶性填充剂单独或者作为二种或更多种的混合物使用。
在上述水溶性聚合物中优选使用糖醇。
粉末或颗粒混合物中上述水溶性填充剂的含量通常为50wt％或更多，优选60-99wt％，更优选70-99wt％。
上述粉末或颗粒混合物除了可以包含药理学活性物质和水溶性填充剂之外，还可以包含根据情况适宜选择的其它添加剂。添加剂包括例如香料和甜味剂。
香料的实例包括橙提取物、橙油、荷兰薄荷油(Spearmint oil)、薄荷油、香草调料、柠檬油和1-薄荷醇。增甜剂的实例包括阿斯巴甜、糖化钠、甜茶、粉状甘草、甘油、蜂蜜和淀粉糖浆。
这些添加剂单独或作为二种或更多种的混合物使用。
优选包含药理学活性物质和水溶性填充剂的混合物是颗粒形式。例如，通过以下方法生产颗粒混合物将药理学活性物质和水溶性填充剂混合，然后将所得的粉末混合物制粒。制粒可以通过任何已知的方法，例如湿法制粒和干法制粒来完成。
在本发明片剂的生产中，使用湿含量等于或大于25℃温度和12％湿度条件下的平衡湿含量的压缩特性改善试剂。
湿含量等于或大于25℃温度和12％湿度条件下的平衡湿含量，平均粒径为100μm或更小的压缩特性改善试剂的实例为符合上述要求的糖类、纤维素和聚合物。
这些糖包括例如小麦淀粉、稻淀粉、玉淀粉、马铃薯淀粉、糊精、预胶凝淀粉、部分预胶凝淀粉、羟丙基淀粉、羧甲基淀粉、α-环糊精、β-环糊精、β-环糊精和支链淀粉。
这些纤维素包括例如结晶纤维素、羟丙基纤维素、最有低取代度的羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素(carmellose)、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钠和交联羧甲基纤维素钠。
聚合物的实例包括合成聚合物，例如聚乙烯吡咯烷酮和聚乙烯醇；以及天然聚合物，例如琼脂和明胶。
在上述压缩特性改善试剂中，优选玉米淀粉、马铃薯淀粉、结晶纤维素、最有低取代度的羟丙基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮。
25℃温度和12％湿度条件下的平衡湿含量随压缩特性改善试剂的种类而变。25℃温度和12％湿度条件下的平衡湿含量对于玉米淀粉大约为5.3％，马铃薯淀粉大约为1.5％，部分预胶凝淀粉大约为4％，结晶纤维素大约为2.3-2.5％，最有低取代度的羟丙基纤维素大约为3.0-3.1％，聚乙烯吡咯烷酮大约为3.5-3.8％。
在本发明中，25℃温度和12％湿度条件下的平衡湿含量通过以下方法获得将各化合物置于含有饱和氯化锂溶液的干燥器中以使化合物在25℃下保持48小时，然后用Karl水含量分析器(商品名Model KF-06，Mitsubishi Chemical Industries Ltd.制造)测定化合物的水含量。
平均粒径对于玉米淀粉大约为2-32μm，对于马铃薯淀粉大约为70-90μm，对于部分预胶凝淀粉大约为70μm(平均值)，对于结晶纤维素大约为17-40μm，对于最有低取代度的羟丙基纤维素大约为25-50μm，而对于聚乙烯吡咯烷酮大约为30-75μm。
这些压缩特性改善试剂单独或作为二种或更多种的混合物使用。
每100％含有药理学活性物质和水溶性填充剂的粉末或颗粒混合物中混合的压缩特性改善试剂的数量一般为1wt％或更多，优选2-50wt％，更优选5-20wt％。
本发明的片剂由以下方法生产混合将含有药理学活性物质和水溶性填充剂的混合物与特定数量的上述特定的压缩特性改善试剂进行混合，然后压缩所得的混合物。
在压缩混合物中，可以广泛地使用已知的压缩方法。用于生产片剂的设备可以采用生产常规口服制剂的设备，并不需要特殊的设备。
混合上述特定的压缩特性改善试剂有助于改善片剂的特性，从而消除不良性，例如在将混合物成形为片剂时的压缩缺陷如顶裂和缺乏片剂硬度。其结果是，片剂的生产不要求特定的生产设备，且本发明的片剂可以用常规的片剂生产设备生产。
本发明的片剂具有充足的脆性和机械强度，因此在包装和打开薄膜包装(PTP)过程中可以避免片剂的碎屑。
本发明的片剂快速崩解或溶解于口腔，因此它们非常容易被儿科患者和老年患者服用。
实施例以下将采用许多实施例和对比实施例更为详细地描述本发明。其中所用的压缩特性改善试剂的细节如下。各类压缩特性改善试剂的湿含量用Karl Fischer水含量分析器测定。
玉米淀粉购自Nihon Shokuhin Kako Co.，Ltd.，平均粒径为2-32μm，在25℃温度和12％湿度条件下保存48小时后的平衡湿含量为5.3％。
马铃薯淀粉购自Nippon Starch Chemical Co.，Ltd.，平均粒径为70-90μm，在25℃温度和12％湿度条件下保存48小时后的平衡湿含量为1.5％。
AVICEL PH-F20结晶纤维素，购自Asahi Chemical Industry Co.，Ltd.，平均粒径为17μm，在25℃温度和12％湿度条件下保存48小时后的平衡湿含量为2.5％。
AVICEL PH-301结晶纤维素，购自Asahi Chemical Industry Co.，Ltd.，平均粒径为40μm，在25℃温度和12％湿度条件下保存48小时后的平衡湿含量为2.3％。
LH-31最有低取代度的羟丙基纤维素，购自Shin-Etsu Chemicalco.，Ltd.，平均粒径为25μm，在25℃温度和12％湿度条件下保存48小时后的平衡湿含量为3.1％。
LH-11最有低取代度的羟丙基纤维素，购自Shin-Etsu ChemicalCo.，Ltd.，平均粒径为50μm，在25℃温度和12％湿度条件下保存48小时后的平衡湿含量为3.0％。
PVP(XL-10)聚乙烯吡咯烷酮，购自ISP Japan Ltd.，平均粒径为30μm，在25℃温度和12％湿度条件下保存48小时后的平衡湿含量为5.8％。
PVP(XL)聚乙烯吡咯烷酮，购自ISP Japan Ltd.，平均粒径为75μm，在25℃温度和12％湿度条件下保存48小时后的平衡湿含量为3.5％。
FUJICALIN SG磷酸钙，购自Fuji Chemical Industry Co.，Ltd.，平均粒径为113μm，在25℃温度和12％湿度条件下保存48小时后的平衡湿含量为0.9％。
将上述类型的压缩特性改善试剂干处理(在真空和80℃下加热3小时或更长时间)得到调整的试剂A。将上述类型压缩特性改善试剂湿处理(使其在25℃温度和60％湿度条件下静置24小时)以得到调整的试剂D。将调整的试剂A和调整的试剂D混合得到调整的试剂B和调整的试剂C。将这些调整的试剂的湿含量总结在表1中。
表1
压缩试验1
制备下表2所示的基于糖醇的颗粒(配方1-3)。对于每类颗粒通过使用Multiplex MP-01(Powrex制造)进行混合的流化床制粒来完成制粒。
表2
HPC-L购自Nipon Soda Co.，Ltd.
配方1、2和3的粒径分别为133μm、102μm和299μm。
将0.5wt％润滑剂(硬脂酸镁，来自Taihei Chemical Industrial Co.，Ltd.)加到配方1-3的每一种中，并使用压片机(12 HUK，KikusuiSeisakusho Co.，Ltd.制造)以1000kg的压缩压力压缩加入润滑剂的配方。将具有直径为8mm的冲头和带斜角的凸面的冲模用于压缩。
检查压缩特性(在抽出冲床时是否发生顶裂和压力是否增大，或者在压缩时发出异常噪音)。当压缩配方1颗粒和硬脂酸镁的混合物时，观察到发生顶裂。当压缩配方2或配方3与硬脂酸镁的混合物时，观察到在抽出冲床时压力增大并发出异常噪音。这些结果表明，任何一种以上混合物的压缩特性差。
将百分之十(10％)重量的每一种调整的压缩特性改善试剂A-D加到配方1-3中的每一种。而且，将0.5wt％润滑剂(硬脂酸镁，来自TaiheiChemical Industrial Co.，Ltd.)加到已加入调整试剂的颗粒混合物中。用压片机(12 HUK，由Kikusui Seisakusho Co.，Ltd.制造)以1000kg的压缩压力压缩所得的混合物。将具有直径为8mm和带斜角的凸面的冲头的冲模用于压缩。
检查压缩特性(在抽出冲床时是否发生顶裂和压力是否增大，或者在压缩时发出异常噪音)。压缩特性分为3级×(差)未观察到压缩缺陷(在抽出冲床时发生顶裂、压力增加或者发出异常噪音)改善，或者压缩缺陷恶化。
△(好)观察到压缩缺陷(在抽出冲床时发生顶裂、压力增加或者发出异常噪音)改善，或者几乎没有观察到压缩缺陷。
○(极好)未观察到压缩缺陷(在抽出冲床时发生顶裂、压力增加或者发出异常噪音)，并与已单独加入0.5wt％润滑剂(硬脂酸镁，购自Taihei ChemicalIndustrial Co.，Ltd.)的混合物比较来评价配方1-3的颗粒。结果如表3和表4所示。
表3
表4
表3和表4表明，湿含量等于或大于在25℃温度和12％湿度条件下保存48小时后的平衡湿含量且平均粒径大于100μm的FUJICALIN SG的压缩特性不能得到改善。
压缩试验2制备下列所示的基于糖醇的颗粒。通过使用MultiplexMP-01(Powrex制造)搅拌流化床制粒来完成制粒。
颗粒配方4赤藓醇 117重量份玉米淀粉 30重量份HPC-L 3重量份配方4的粒径为161μm。
将0.5wt％润滑剂(硬脂酸镁，来自Taihei Chemical Industrial Co.，Ltd.)加到配方4中，并使用压片机(12 HUK，Kikusui Seisakusho Co.，Ltd.制造)以1000kg的压缩压力进行压缩。将具有直径为8mm和带斜角的凸面的冲头的冲模用于压缩。
检查压缩特性(在抽出上部冲头时是否发生顶裂和压力是否增大，或者在压缩时发出异常噪音)。当压缩以上配方和硬脂酸镁的混合物时，观察到发生顶裂。
将百分之十(10％)重量的玉米淀粉(每一种调整的压缩特性改善试剂A-D)加到配方4中。而且将0.5wt％润滑剂(硬脂酸镁，来自TaiheiChemical Industrial Co.，Ltd.)加到已加入调整的试剂A-D的颗粒混合物。用压片机(12 HUK，由Kikusui Seisakusho Co.，Ltd.制造)以1000kg的压缩压力压缩所得的混合物。将具有直径为8mm和带斜角的凸面的冲头的冲模用于压缩。
检查压缩特性(在抽出上部冲头时是否发生顶裂和压力是否增大，或者在压缩时发出异常噪音)，并以与压缩试验1相同的方式进行评价。
配方4和调整的改善试剂A的颗粒混合物评价为×(差)，配方4和调整的改善试剂B的颗粒混合物评价为△(好)，配方4和调整的改善试剂C的颗粒混合物评价为○(极好)，而配方4和调整的改善试剂D的颗粒混合物评价为○(极好)。
压缩试验3将5wt％或10wt％的玉米淀粉(调整的改善试剂D)加到配方4的颗粒中(压缩试验2)。还将0.5wt％润滑剂(硬脂酸镁，来自Taihei ChemicalIndustrial Co.，Ltd.)加到已加入调整的试剂D的颗粒混合物中。用压片机(12 HUK，由Kikusui Seisakusho Co.，Ltd.制造)以1000kg的压缩压力压缩所得的混合物。将具有直径为8mm和带斜角的凸面的冲头的冲模用于压缩。为了比较，以1000kg的压缩压力压缩未加入玉米淀粉(调整的改善试剂D)的配方4的颗粒。
测定每种所得片剂的平均重量(mg)、平均硬度(kp)和平均厚度(mm)。
平均重量(mg)是片剂的平均重量。
平均硬度(kp)是通过计算用片剂硬度测试仪(Model 6D，由Schleuniger制造)测得的片剂硬度的平均值而得到的数值。
平均厚度(mm)是通过计算用片剂厚度仪(Model G，由PEACOCK制造)测得的片剂厚度的平均值而得到的数值。
将每一种所得的片剂用于崩解试验。根据日本药典(第14次修订版)，使用崩解测试仪(Model NF-2F，由Toyama Sangyo Co.，Ltd.制造)完成崩解试验。每种片剂在口腔中的崩解时间(秒)表示为2个片剂的平均值。
以与压缩试验1相同的方式检查并评价混合物的压缩特性(是否发生顶裂)。结果如表5所示。
表5
在未加入玉米淀粉(调整的改善试剂D)的颗粒混合物中，观察到发生顶裂；而在加入5wt％玉米淀粉(调整的改善试剂D)的颗粒混合物中，可以完全防止发生顶裂。还观察到片剂硬度随加入的玉米淀粉的量而增加。未加入玉米淀粉(调整的改善试剂D)和加入5wt％玉米淀粉(调整的改善试剂D)的颗粒混合物的崩解特性几乎相同。虽然在崩解试验中，加入10wt％玉米淀粉(调整的改善试剂D)导致在口腔中的崩解特性发生稍微的恶化，但在加入10wt％玉米淀粉(调整的改善试剂D)和未加入玉米淀粉或者加入5wt％玉米淀粉的颗粒混合物之间几乎没有观察到崩解特性存在差异。
压缩试验4以与压缩试验1相同的方式由下表6所示的配方制备片剂。
以与压缩试验3相同的方式测定所得片剂的平均重量(mg)、平均厚度(mm)、平均硬度(kp)和崩解时间(秒)。
通过使用脆性测试仪(Model TFT-120，由Toyama Sangyo Co.制造)，在25rpm下对所得的片剂(20片剂)进行15分钟的脆性测试而确定脆性(％)以与压缩试验1相同的方式检查并评价压缩特性(是否发生顶裂)。结果如表6所示。
表6
玉米淀粉的湿含量13.5％
PCS的湿含量12.3％PVP(XL)的湿含量18.5％压缩试验5以与压缩试验1相同的方式由下表7所示的配方生产片剂。
以与压缩试验3相同的方式测定所得片剂的平均重量(mg)、平均厚度(mm)、平均硬度(kp)和崩解时间(秒)。
以与压缩试验4相同的方式测定脆性(％)。
以与压缩试验1相同的方式检查和评价压缩特性(是否发生顶裂)。
结果如表7所示。
表7
玉米淀粉的湿含量13.5％PVP(XL)的湿含量18.5％
表7中的药理学活性物质A是1-[3-{4-(3-氯苯基)-1-哌嗪基}丙基]-5-甲氧基-3，4-二氢-2(1H)-喹啉一甲磺酸盐。药理学活性物质B是(5R)-2-[1-(2-氯-4-(1-吡咯烷基)苯甲酰基}-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并吖庚因(azepine)-5-基]-N-异丙基乙酰胺。
压缩试验6以与压缩试验1相同的方式由下表8所示的配方生产片剂。
以与压缩试验3相同的方式测定所得片剂的平均重量(mg)、平均厚度(mm)、平均硬度(kp)和崩解时间(秒)。
以与压缩试验1相同的方式检查和评价压缩特性(是否发生顶裂)。
结果如表8所示。
表8
PVP(XL)的湿含量18.5％
权利要求
1.通过以下方法生产的片剂将包含以下物质的粉末或颗粒混合物(1)有效量的药理学活性物质，和(2)占粉末或颗粒混合物50wt％或更多的水溶性填充剂与(3)一种压缩特性改善试剂进行混合，所述压缩特性改善试剂的湿含量等于或大于25℃温度和12％湿度条件下的平衡湿含量，平均粒径为100μm或更小，比率占粉末或颗粒混合物1-50wt％；并压缩所得的混合物。
2.一种生产片剂的方法，其特征在于所述方法包括步骤将包含以下物质的粉末或颗粒混合物(1)有效量的药理学活性物质，和(2)占粉末或颗粒混合物50wt％或更多的水溶性填充剂与(3)一种压缩特性改善试剂进行混合，所述压缩特性改善试剂的湿含量等于或大于25℃温度和12％湿度条件下的平衡湿含量，平均粒径为100μm或更小，比率占粉末或颗粒混合物1-50wt％；并压缩所得的混合物。
全文摘要
本申请旨在提供具有良好的服用质地和优越的压片特性、抗磨损和机械强度的片剂。通过以下方法生产的片剂将包含以下的粉末或颗粒混合物(1)有效量的药理学活性物质，和(2)占粉末或颗粒混合物50wt％或更多的水溶性填充剂与(3)一种压缩特性改善试剂进行混合，所述压缩特性改善试剂的湿含量至少等于25℃温度和12％湿度条件下的平衡湿含量，平均粒径为100μm或更小，比率占上述混合物1－50wt％；然后压缩所得的混合物。
文档编号A61K47/32GK1658843SQ03803929
公开日2005年8月24日 申请日期2003年2月13日 优先权日2002年2月15日
发明者川崎淳一 申请人:大塚制药株式会社