专利名称：包含规定粒径分布的扎来普隆的粉末组合物和由其制得的药物制品的制作方法
包含规定粒径分布的扎来普隆的粉末 组合物和由其制得的药物制品
可参照的相关申请
本申请要求2002年2月15日提交的序列号为60/357,552的临时申请^&利， 其在此引入作为参考。 发明领域
本发明涉及具有规定粒径分布的扎来普隆。
背景技术：
扎来普隆(Zaleplon)，其系统化学名称为1^-[3<3-氰勘比唑并[,5-3]嘧啶-7-萄苯基]-N-乙基乙,，具有抗焦虑、抗癫痫、镇静和催眠的性质。其已被美 国食品与药品管理局批准用于失U民症的短期治疗。
扎来普隆及其制备方法在专利号为US4,626,538中已有公开，其在此引入 作为参考。
颗粒大小f,影响如扎来普隆这样的化合物的溶解性。可以尝 过减少 粒径增加化合物的溶解度。粒径减少增加了与液体溶媒接触的固相表面积。然 而，粒径减少不能改变化合物在、歸'冲的溶解度，溶解度是热力学^S。
有实例证明难溶药物的溶出速率是其被人体吸il^I率的卩lil因子。可知如 果此类药物以细分散形态施用，则可能具有更好的生物利用度。
颗粒大小也可能影响晶体或粉末形式药物间相互流动时的自由性，这种流 动对制备含有该药物的药物产品的制备过程有影响。
基于，考虑，在制药领域需要具有规定粒径分布的扎来普隆。
发明内容
本发明樹共一种具有规定粒径分布的IL3le普隆的粉末组^。根据本发明，
组合物中扎来普隆颗粒的为10%或不到10%的颗粒直径小于约0.5"111， 10%
或不到10%的颗粒直径大于约20 " m，和中 粒直径在约4至约10 u m之 间。
本发明进一步提供由粉末组合物制得的药物组合物和齐鹏，及舰施用本
4发明药物组，和剂型治疗失目離的方法。
具体实施例方式
本发明提供一种粉末组合物，其包含预娜立分布的大量扎来普隆颗粒。 该组合物用于帝'恪臓的固体剂型、爐的自由流动剂型、肠溶液、混悬剂和酏 剂以及非肠道溶液。
本发明的粉末组^fe含媳的^鹏,粒。多l^粒的t鞭多样化，并 且没有个体或小部分颗粒会实质上影响鄉材料的性质。更合适的，扎来普隆
的特性由样本整体IM的统计学显著性的取样和测量所决定。统计学意义上显
著性测量包括统计取样误差为约2%或更小。
"粉末组合物"是指完全由扎来普隆组成的粉末，或是指含有与一种或更 多其他物质紧密或非紧密混合的扎来普隆的粉末。本发明的"药物组合物"， 是指用于治疗哺乳动物的药物，其含有以适于哺乳动物给药形式制备的扎来普 隆。在给，甫乳动物治疗有效量的组合物时，所述药物组合物也可以含有一种 或多种对被治疗哺乳动物无毒的药物赋形剂。药物组合物包括用于制备成药物 齐趣的原料，如片齐诉D胶囊剂以及消费者购买的不可分割剂量形式的药物，如 繊剂、糖浆和溶液剂。
此处用于描述扎来普隆颗粒大小的术语"中值"，表示所有可测 粒中
约50%的颗粒粒径小于规定的中值粒径值，并且所有可测M粒中约50%的粒 径大于规定的中值粒径值。
根据本发明，药物组合物包含大量扎来普隆颗粒，其粒径分布为10%或 不到10%的颗粒直径小于约0.5 u m， 10%或不到10%的颗粒直径大于约20 n m，中值颗粒直径在约4至约10nm之间。
根据本发明，扎来普隆颗粒的尺寸分布由激光衍射所确定。我们确定扎来 普隆颗粒大小的方法是{， Malvern Mastersizer激光衍射仪。将M普隆样 本悬浮于含有表面活性剂1% Tween 80的己烷中。 混悬剂，然后超声波 舰120秒以使扎體隆颗粒完全分散。在测M粒大小前，分散條Malvem Mastersizer的流动室内循环流动2併中。
Sil在适当翻lj中沉淀，可以制得规定粒径的扎来普隆。粒径可以舰惯 用的手段如冷却、pH调节、将 溶液倾入抗翻忡，禾P/或通过共沉淀的方 法，获得鄉立径分布的沉淀物。舰已知的M^、粒径的方法，由晶体、晶体或无定型^成普隆的粉末聚集
物以及进程粉末(coii^e powder)制备规定粒径的扎来普隆。常规的M^、尺寸 的主要操作是碾磨原材料及按尺寸对碾磨过的材料分级。
流能磨或微粉磨是特别f鹏的研磨机型，因为其肖嫩审恪具有较窄尺寸分 布的小颗粒。如果需要，可以i顿常规的磨球、滚筒或锤磨机处理而提供平均 粒径范围在约150到850tim的原料。正如本领域技术人员所知，流能磨禾, 悬浮于快速流动流体(代表性i也如空气)流中的颗粒之间的碰撞所产生的动能 来分解粒子。悬浮的颗粒在压力下被注入气流环流中。较小的颗粒负载于研磨 机内的上部，被吹扫到出口并收集。出口可以与粒径分级器如旋流器连接。对 流能磨进fi^样的设计是为了根据质動每颗粒分级。只有具有某一数值范围动 量的颗粒才能进入出口并被收集。通过离心力对流能磨中的颗粒进行分级。当 在另外类型的碾磨机中碾磨时，本发明的粉末组合物可以使用气旋或离心分离 技术制备。
根据本发明，粉末组合#&含规定粒径的手成普隆和任选一种或多种其他 物质，如药物赋形剂。本发明的药物组合物可以被制成各种适于人和自给药 的固体和液体剂型。剂型包括那些适合于经肠(口服、舌下、口腔内、直肠) 给药方式。剂型包括固体齐鹏如片剂、粉剂、胶囊抓栓剂、小药囊、锭剂和 糖锭(losenge)。对于任何给定病例，最适宜的方案取决于所治疗症状的性质 和严重程度以及其它医生可以评估的情况。
粉末组合物可以制成固体口服制剂如片剂。为制备片剂，典型地，组， 中需要含有一种或多种良性药物赋形剂。本发明的粉末组合物可以包含一种或 多种稀释剂，其加入使片齐鹏大并且因此更易于患者和医生用药。通常的稀释 剂是微晶纤维素(如，AviceP)、超细纤维素、乳糖、淀粉、预凝胶淀粉、碳 ,、硫^l丐、糖、葡萄糖结合剂、糊精、葡萄糖、二7K合磷酸氢钙、磷酸三 钙、高岭土、碳酸镁、氧化镁、麦芽糖糊精、甘露醇、聚甲基丙烯酸酯(如， EudragiO、氯化钾、粉末纤维素、氯化钠、山梨糖醇以及滑石粉。
也可以包含有助于片剂在压制后保持粘结的粘合剂， 一些代表性的粘合剂 是阿拉伯树胶、褐藻酸、卡波姆(如，聚羰乙烯)、羧甲基纤维素钠、糊精、 乙基纤维素、明胶、瓜耳胶、氢化植物油、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素(如， Kluce产)、羟丙基甲基纤维素(如，MethoceP)、液体葡萄糖、硅酸铝镁、麦芽糖糊精、甲基纤维素、聚甲基丙烯酸酯、聚维酮(如，Kollidon 、 P!asdon。、 柳1^淀粉、藻,以及淀粉。
片齐阿以进一步含有崩解剂以鹏片齐赃病人胃中崩解。崩解齐胞括褐藻 酸、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钠(如，Ac-Di-Sol 、 Primeltose )、胶体 化硅、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮(如，Kollidon气Polyplasdone )、 瓜耳胶、硅酸铝镁、甲基纤维素、微晶纤维素、聚克立林(polacriJin)钾、粉 末纤维素、彌 淀粉、藻酸钠、羟基乙酸淀粉钠(如，Explotab )以及淀粉。
片齐膨式的粉末组合物可以进一步包含助流剂、润滑剂、调味剂、着色剂 和其他常用赋形剂。
本发明的液体口服药物组合物由含有规定粒径分布的扎来普隆的粉末组合 物和液体载附卩7jC、植物油、醇、聚乙二醇、丙二醇或甘油，最^ifeK制成。
液体口服药物组^ti可以包含乳化剂以有助于那些在液微体中溶解度低 的活性物质及其他,齐购一地分散于全部组合物中。本发明戶万述液体组合物 中可以^顿的乳化齐抱括，例如，明胶、蛋黄、酪蛋白、胆固醇、阿拉伯树胶、 西黄蓍胶、角叉菜胶、果胶、甲基纤维素、卡波姆、十六醇十八醇混合物和鲸 蜡醇。
本发明的液体口服药物组合物还可以含有增粘剂以改善药品的口感和/或 涂覆胃肠道内壁。这种增粘剂包括阿拉伯树胶、褐藻,润土、卡波姆、羧甲 基纤维素转或钠、十六醇十八醇混合物、甲基纤维素、乙基纤维素、明胶瓜耳 胶、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、麦芽糖糊精、聚乙烯 醇、聚维酮、碳酸丙烯酯、藻酸丙二醇酯、藻,、羟基乙酷定,、淀粉西 黄蓍胶和黄原胶。
液体口服药物组也可以包含甜味剂，如山梨糖醇、糖精、糖精钠、蔗 糖、阿司帕坦、果糖、甘露麟n转^機；防腐齐卿螯合齐,如是醇、苯甲 、 丁羟甲苯、丁羟茴醚和乙二胺四乙酸；以及缓冲剂例如葡萄糖(guconic)酸、
乳酸、柠檬酸或醋酸、葡繊M、乳勝内、拧檬,^m職内。
用于治疗失眠症的口服固体或液体制剂，其口月^^药单位齐糧通常为5到 20mg,更雌为10mg。
实施例Mil乙醇和水进行重结晶，并在真空中干燥而获得扎来普隆。分析晶体的
粒径分布，发J见10。/。的粒子直径等于或小于14"m，中值茅立径为55ixm，并且 9喊粒径直径为134 u m颇低。
重结晶的扎来普隆在圆锥形的、连续运行的磨粉机中碾磨。碾磨过的扎来 普隆具有的粒径分布为10%的粒子直径为8.3wm或更低，中值粒径为37.0 U m以及90%的粒子直径为84.6 tx m或更低。
微粉化的扎来普隆用作流育耱中的原料。舰调节进料繊、饲料气体压 力和研磨气体压力来控制目标粒径分布。微粉化的扎来普隆的粒径分布为，中 值粒径是6.3 ii m， 90%的粒子直径为15.1 ix m或更低。
根据本发明所述的特定的im具体方案以及通过实施例的进一步描述，即
使本发明没有特异描述，本领域技术人员在本发明的教导和启发下也育辦想到 其替代和等同方案。这些没有背离本发明实质的替代和等同方案没有超出本发 明权利要求所限定的范围。
权利要求
1. 一种粉末组合物，其包括大量扎来普隆颗粒，其粒径分布为10％或不到10％的粒子直径小于约0.5μm，10％或不到10％的粒子直径大于约20μm，中值粒径在约4到约10μm之间。
2. 权利要求1的粉末组合物，其基本上是由手凍普隆组成。
3. 权利要求2的粉末组合物，其由扎来普隆组成。
4. ;R利要求1的粉末组^/，其il31在流能磨中碾磨中值粒径在150-850um 的扎来普隆原料而制得。
5. 包含权利要求1的粉末组，的齐趣。
6. 权利要求5的齐趣，其是固体口服剂型。
7. 权利要求6的固体口服齐鹏，其中组^^含至4"种良ti^物鹏剂。
8. 权利要求7的固体口服剂型，其中至少一种良性药物! 剂选自微 晶纤维素、超细纤维素、孚L糖、淀粉、预鹏淀粉、碳^f!、硫,、糖、葡 萄糖结合剂、糊精、葡萄糖、二7JC合磷^t化磷酸三钶、髙岭土、碳酸镁、 氧化镁、麦芽娜精、甘鑼享、聚甲基丙烯翻旨、氯化钾、粉末維隹素、氯化钠、 山梨糖醇、滑石粉、阿拉伯树胶、褐藻酸、卡波姆、羧甲基纤维素钠、糊精、 战纤维素、明胶、瓜耳胶、氢化植物油、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟 丙基甲基纤维素、液体葡萄糖、硅酸铝镁、麦芽糖糊精、甲基纤维素、聚甲基 丙烯酸酯、聚维酮、预 鹏淀粉、藻,、淀粉、褐藻酸、羧甲基纤维素钙、 胶体二氧化硅、交麟甲基纤维素钠、交联聚维酮、瓜耳胶、硅鹏镁、甲基纤维素、聚;^:林钾、粉末纤维素、预 淀粉、藻酸钠和羟基乙膨定粉邻。
9. 权利要求6的固体口服剂型，其含有宇凍普隆的单位剂量为约5mg到 约20mg。
10. —种治疗失目驗的方法，其包括鹏权利要求5的剂型。
11. 一种液体药物组，，其通过将权利要求1的粉末组激与一种液体 载体撤虫而制得。
12. 权禾腰求u的液体药物组^1，其中液^t;体选自水、植綱、醇、 聚乙二醇、丙二醇和甘油。
13. 权利要求12的液体药物组合物，其中液 体是水。
14、 权利要求11的液体药物组合物，其中进一步包含选自以下的至少一 种良性药物》剂明胶、蛋黄、酪蛋白、胆固醇、阿拉伯树胶、西黄蓍胶、 角叉菜胶、果胶、甲基纤维素、卡波姆、十六醇十八醇混合物、鲸蜡醇、褐藻 酸膨润土、卡波姆、羧甲基纤维素f!或钠、乙基纤维素、明m耳胶、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、麦芽糖糊精、聚乙烯醇、聚维酮、 碳酸丙烯酯、藻酸丙二醇酯、褐藻酸钠、羟基乙酸淀粉钠、淀粉西黄蓍胶、黄 原胶、山梨糖醇、糖精、糖精钠、蔗糖、阿司帕坦、果糖、甘露醇、转化糖、 乙醇、苯甲,、丁羟甲苯、丁羟茴醚、乙二胺四乙酸、葡萄糖酸、乳酸、柠 檬酸、醋酸、葡萄糖,、乳麵、微M和醋,。
15. —种治疗失目民症的方法，其包括施用权利要求ll的液体药物组合物。
全文摘要
本发明提供一种粉末组合物，其包含具有规定粒径分布的扎来普隆。规定粒径的扎来普隆能够配制成种类多样的药物组合物和剂型。
文档编号A61L9/04GK101426504SQ03803817
公开日2009年5月6日 申请日期2003年2月19日 优先权日2002年2月15日
发明者C·绍博, C·辛格, E·费赫尔, F·科罗迪, J·阿伦希姆, S·德克 申请人:特瓦药厂私人有限公司