专利名称：新型吡啶－和嘧啶－衍生物的制作方法
技术领域：
本发明涉及吡啶-和-嘧啶衍生物，它们的制备，和它们作为药物的用途。尤其是，本发明涉及式(I)化合物 其中X为N或C-R5；R1和R2独立为氢或低级烷基；R3为杂环基；独立地被低级烷基、全氟-低级烷基、氨基、低级烷氧基或卤素一-、二-或三-取代的杂环基；芳基；或独立地被卤素、低级烷基、氨基、低级烷氧基或全氟-低级烷基一-、二-或三-取代的芳基；R4为低级烷基；低级烷氧基；低级烷硫基；杂环基；独立地被低级烷基、低级烷氧基、全氟-低级烷基、氨基或卤素一-、二-或三-取代的杂环基；芳基；或独立地被低级烷基、低级烷氧基、卤素、氨基或全氟-低级烷基一-、二-或三-取代的芳基；芳氧基低级烷基或环烷基；R5为氢或低级烷基；及其药用盐。
二肽基肽酶IV(EC.3.4.14.5，下文简称为DPP-IV)涉及调节若干激素的活性。具体地说，DPP-IV快速有效地降解胰高血糖素样肽1(GLP-1)，该激素是胰岛素产生和分泌的最有效的刺激剂之一。DPP-IV的抑制能够强化内源性GLP-1的效果，导致血浆胰岛素浓度升高。对于葡萄糖耐量受损以及II型糖尿病患者，较高的血浆胰岛素浓度将缓和危险的高血糖症，由此降低组织损伤的风险。DPP-IV抑制剂已表明可作为治疗糖耐量损伤和II型糖尿病(例如Vilhauer，WO98/19998)的候选药物。本领域的其它相关状况在WO 99/38501，DE 19616486，DE 19834591，WO 01/40180，WO 01/55105，US6,110,949，WO 00/34241和US 6,011,155中有所描述。
我们已经发现能够非常有效地降低血糖水平的新型DPP-IV抑制剂。本发明的化合物用于治疗和/或预防糖尿病，特别是非胰岛素依赖型糖尿病，和/或糖耐量损伤，以及其它疾病，其中通常由DPP-IV灭活的肽的作用的增加获得治疗益处。令人惊奇地发现本发明的化合物还可以用于治疗和/或预防肥胖，肠疾病(Bowl disease)，溃疡性结肠炎，局限性回肠炎(Morbus Crohn)，和/或代谢综合症。而且本发明的化合物可以用作利尿剂，用于治疗和/或预防高血压。出乎意料地是，本发明的化合物与本领域已知的其它DPP IV抑制剂相比，在例如药代动力学和生物利用度方面表现改进的治疗和药理学性质。
除非另有说明，下列定义用于解释和定义在本文中用于描述本发明的多个术语的含义和范围。
在本文中，术语″低级″用于表示由1至6个，优选1至4个碳原子组成的基团。
术语″卤素″是指氟，氯，溴和碘，优选氟，溴和氯。最优选的卤素是氯。
术语“烷基”，单独或与其它基团结合，是指1-20个碳原子，优选1-16个碳原子，更优选1-10个碳原子的支链或直链一价饱和脂族烃基。术语“低级烷基”，单独或与其它基团结合，是指1-6个碳原子，优选1-4个碳原子的支链或直链一价烷基。该术语进一步示例为如甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，仲丁基，异丁基，叔丁基，正戊基，3-甲基丁基，正己基，2-乙基丁基等等。优选的低级烷基残基为甲基和乙基，特别优选甲基。
术语″全氟-低级烷基″是指其中低级烷基的全部氢原子都被氟取代或置换的低级烷基。其中优选的全氟-低级烷基为三氟甲基，五氟乙基和七氟丙基，特别优选三氟甲基。
术语“烷氧基”是指基团R’-O-，其中R’是烷基。术语“低级-烷氧基”是指基团R’-O-，其中R’是低级烷基。低级烷氧基的实例例如有甲氧基，乙氧基，丙氧基，异丙氧基，丁氧基，异丁氧基和己氧基，特别优选甲氧基。
术语″低级烷硫基″是指基团R′-S-，其中R′是如上定义的低级烷基。
术语″环烷基″是指1至6个，优选3至5个碳原子的一价碳环基。该术语进一步示例为环丙基，环丁基，环戊基和环己基，优选环丙基。
术语“杂环基”表示饱和的、不饱和的或芳香一价5-至7-元单环，9-元双环或13-元三环基团，其具有至少一个选自氮、硫和氧的杂原子，或其组合。杂环基残基的实例是吡啶基，嘧啶基，呋喃基，噻吩基，吲哚基，苯并[1，3]间二氧杂环戊烯基，苯并呋喃基，苯并噻吩基，二苯并呋喃基，噁唑基，咪唑基，噻唑基，异噁唑基，吡唑基，异噻唑基，噁二唑基，噻二唑基，三唑基，四唑基，噁三唑基，噻三唑基，哒嗪基，嘧啶基，吡嗪基，吡咯烷基，氮杂环庚烷基，和吗啉代。所述杂环基残基可以独立地被卤素，氨基，全氟-低级烷基，低级烷基或低级烷氧基，优选被低级烷基或低级烷氧基一-、二-或三-取代。
术语“芳基”表示芳香一价单-或多环基，如苯基和萘基，优选苯基，其可任选独立地被下列基团一-、二-或三-取代低级烷基，低级烷氧基，卤素，氨基或全氟-低级烷基，优选低级烷基，低级烷氧基和卤素。
术语“芳氧基低级烷基”表示如上定义的芳基通过氧基连接到低级亚烷基，即芳基-O-R，其中R为低级亚烷基。
术语“药用盐”包含式(I)的化合物与无机或有机酸如盐酸，氢溴酸，硝酸，硫酸，磷酸，柠檬酸，甲酸，马来酸，乙酸，富马酸，琥珀酸，酒石酸，甲磺酸，水杨酸，对甲苯磺酸等的盐，其对活的生物体无毒。优选的与酸成的盐为甲酸盐，马来酸盐，柠檬酸盐，盐酸盐，氢溴酸盐和甲磺酸盐，尤其优选盐酸盐。
在本发明的一个实施方案中，R1是低级烷基，优选甲基和异丙基。在一个优选实施方案中，R1是氢。
在本发明的另一个实施方案中，R2是低级烷基，优选甲基。在一个优选实施方案中，R2是氢。
在本发明的一个实施方案中，X是N。在另一个实施方案中，X是C-R5。优选X是N。
在一个实施方案中，R3是杂环基，如吡啶基，嘧啶基，呋喃基，噻吩基，吲哚基，苯并[1，3]间二氧杂环戊烯基，苯并呋喃基，苯并噻吩基，二苯并呋喃基，噁唑基，咪唑基，噻唑基，异噁唑基，吡唑基，异噻唑基，噁二唑基，噻二唑基，三唑基，四唑基，噁三唑基，噻三唑基，哒嗪基，吡嗪基，吡咯烷基，氮杂环庚烷基和吗啉代，其中杂环基残基可以任选独立地被低级烷基、低级烷氧基、全氟-低级烷基、氨基或卤素，优选地被低级烷基、低级烷氧基或卤素一-、二-或三-取代。优选的杂环基残基R3为未取代的噻吩基和未取代的苯并[1，3]间二氧杂环戊烯基。在一个优选实施方案中，R3是芳基，优选苯基，其任选独立地被低级烷基、低级烷氧基、卤素、氨基或全氟-低级烷基，优选地被卤素、低级烷基、全氟-低级烷基或低级烷氧基邻-、间-和/或对-，优选地邻-和对-位取代。最优选的残基R3为2，4-二氯-苯基。
在一个实施方案中，R4是芳基，如苯基或萘基，优选苯基。苯基残基R4可以任选独立地被卤素、氨基、低级烷基、全氟-低级烷基或低级烷氧基，优选地被卤素如氟、低级烷基如甲基或低级烷氧基如甲氧基邻-、间-和/或对-位取代。萘基残基R4优选为未取代的或被低级烷氧基如甲氧基一-取代的。在另一个实施方案中，R4是低级烷氧基，优选甲氧基。在又一个实施方案中，R4是低级烷基。优选的低级烷基残基R4为甲基和异丙基。在另一个实施方案中，R4是环烷基，优选环丙基。在另一个实施方案中，R4是低级烷硫基，优选甲硫基。在另一个实施方案中，R4是杂环基。优选的杂环基残基R4为吡啶基，嘧啶基，呋喃基，噻吩基，吲哚基，苯并[1，3]间二氧杂环戊烯基，苯并呋喃基，苯并噻吩基，二苯并呋喃基，噁唑基，咪唑基，噻唑基，异噁唑基，吡唑基，异噻唑基，噁二唑基，噻二唑基，三唑基，四唑基，噁三唑基，噻三唑基，哒嗪基，嘧啶基，吡嗪基，吡咯烷基，氮杂环庚烷基，和吗啉代。更优选的是吡啶基，噻吩基，吲哚基，苯并[1，3]间二氧杂环戊烯基，苯并呋喃基，苯并噻吩基，二苯并呋喃基，吡咯烷基，氮杂环庚烷基和吗啉代。所述杂环基残基可任选独立地被卤素、氨基、全氟-低级烷基、低级烷基或低级烷氧基，优选地被低级烷基或低级烷氧基一-、二-或三-取代，优选一-或二-取代。在又一个实施方案中，R4是芳氧基低级烷基。优选的芳氧基低级烷基是苯氧基低级烷基，其中苯基被卤素取代。最优选的芳氧基低级烷基是4-氟苯氧基甲基。
在本发明的一个实施方案中，R5是低级烷基，优选甲基。在另一个实施方案中，R5是氢。
按照本发明优选的化合物是式I的那些化合物，其中X为N，R1和R2为氢，R3为如上定义的芳基残基，优选苯基残基，其独立地被低级烷基，低级烷氧基，卤素，氨基或全氟-低级烷基邻-和对-位取代，最优选为2，4-二氯-苯基，和R4是烷氧基，优选甲氧基，烷硫基，优选甲硫基，芳基，优选苯基残基，其可任选独立地被如上所定义的，优选地被卤素如氟、低级烷基如甲基或低级烷氧基如甲氧基邻-、间-和/或对-位取代，或如上所定义的杂环基残基，优选吡咯烷基或氮杂环庚烷基。
优选的通式(I)化合物选自下组5-氨基甲基-6-(2，4-二氯-苯基)-2-苯基-嘧啶-4-基胺，5-氨基甲基-2-苯基-6-对甲苯基-嘧啶-4-基胺，5-氨基甲基-6-(2，4-二氯-苯基)-2-(3-甲氧基-苯基)-嘧啶-4-基胺，5-氨基甲基-2-苯基-6-邻甲苯基-嘧啶-4-基胺，5-氨基甲基-6-(2，4-二氟-苯基)-2-苯基-嘧啶-4-基胺，5-氨基甲基-6-(2，4-二氯-苯基)-2-间甲苯基-嘧啶-4-基胺，5-氨基甲基-6-(2，4-二氯-苯基)-2-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-嘧啶-4-基胺，5-氨基甲基-6-(2，4-二甲基-苯基)-2-苯基-嘧啶-4-基胺，5-氨基甲基-6-(2，4-二氯-苯基)-2-(3，5-二甲氧基-苯基)-嘧啶-4-基胺，5-氨基甲基-6-(2，4-二氯-苯基)-2-(3-氟-苯基)-嘧啶-4-基胺，5-氨基甲基-6-(2，4-二氯-苯基)-2-(4-氟-苯基)-嘧啶-4-基胺，5-氨基甲基-6-(2，4-二氯-苯基)-2-(4-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-6-基)-嘧啶-4-基胺，5-氨基甲基-2-苯并呋喃-2-基-6-(2，4-二氯-苯基)-嘧啶-4-基胺，5-氨基甲基-6-(2，4-二氯-苯基)-2-(1H-吲哚-2-基)-嘧啶-4-基胺，5-氨基甲基-6-(2，4-二氯-苯基)-2-间甲苯基-嘧啶-4-基胺，2-(4-氨基-3-甲氧基-苯基)-5-氨基甲基-6-(2，4-二氯-苯基)-嘧啶-4-基胺，5-氨基甲基-2-氮杂环庚烷-1-基-6-(2，4-二氯-苯基)-嘧啶-4-基胺，5-氨基甲基-6-(2，4-二氯-苯基)-2-(3，4-二氟-苯基)-嘧啶-4-基胺，
5-氨基甲基-6-(2，4-二氯-苯基)-2-吡咯烷-1-基-嘧啶-4-基胺，5-氨基甲基-6-(2，4-二氯-苯基)-2-甲基硫烷基-嘧啶-4-基胺，5-氨基甲基-6-(2，4-二氯-苯基)-2-(3，4-二甲氧基-苯基)-嘧啶-4-基胺，5-氨基甲基-6-(2，4-二氯-苯基)-2-噻吩-2-基-嘧啶-4-基胺，5-氨基甲基-6-(2，4-二氯-苯基)-2-(2-氟-苯基)-嘧啶-4-基胺，5-氨基甲基-2-(4-氯-苯基)-6-(2，4-二氯-苯基)-嘧啶-4-基胺，5-氨基甲基-6-(2，4-二氯-苯基)-2-甲氧基-嘧啶-4-基胺，5-氨基甲基-2-环丙基-6-苯基-嘧啶-4-基胺5-氨基甲基-6-(2，4-二氯-苯基)-2-对甲苯基-嘧啶-4-基胺，5-氨基甲基-6-(2，4-二氯-苯基)-2-(4-甲氧基-苯基)-嘧啶-4-基胺，5-氨基甲基-2-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-6-(2，4-二氯-苯基)-嘧啶-4-基胺，5-氨基甲基-6-(2，4-二氯-苯基)-2-(3-三氟甲基-苯基)-嘧啶-4-基胺，5-氨基甲基-6-(2，4-二氯-苯基)-2-吗啉-4-基-嘧啶-4-基胺，5-氨基甲基-6-(2，4-二氯-苯基)-2-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-4-基胺，5-氨基甲基-2-(3-氯-苯基)-6-(2，4-二氯-苯基)-嘧啶-4-基胺，5-氨基甲基-6-(2，4-二氯-苯基)-2-甲基-嘧啶-4-基胺，5-氨基甲基-6-(2，4-二氯-苯基)-2-萘-2-基-嘧啶-4-基胺，5-氨基甲基-6-(2，4-二氯-苯基)-2-萘-1-基-嘧啶-4-基胺，5-氨基甲基-6-(2，4-二氯-苯基)-2-(3-甲氧基-苯基)-嘧啶-4-基胺，5-氨基甲基-6-(2，4-二氯-苯基)-2-(3，5-二氟-苯基)-嘧啶-4-基胺，5-氨基甲基-6-(2，4-二氯-苯基)-2-(2-甲氧基-苯基)-嘧啶-4-基胺，5-氨基甲基-6-(4-乙基-苯基)-2-苯基-嘧啶-4-基胺，5-氨基甲基-6-(2，4-二氯-苯基)-2-异丙基-嘧啶-4-基胺，5-氨基甲基-2-(2-氯-4-氟-苯基)-6-(2，4-二氯-苯基)-嘧啶-4-基胺，5-氨基甲基-2-苯并[b]噻吩-2-基-6-(2，4-二氯-苯基)-嘧啶-4-基胺，5-氨基甲基-6-(2，4-二氯-苯基)-2-(6-甲氧基-萘-2-基)-嘧啶-4-基胺，5-氨基甲基-2-苯基-6-间甲苯基-嘧啶-4-基胺，5-氨基甲基-6-(4-氯-苯基)-2-苯基-嘧啶-4-基胺，5-氨基甲基-2-苯基-6-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-4-基胺，
5-氨基甲基-6-(2-甲氧基-苯基)-2-苯基-嘧啶-4-基胺，5-氨基甲基-6-(2，4-二氯-苯基)-2-邻甲苯基-嘧啶-4-基胺，5-氨基甲基-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-6-(2，4-二氯-苯基)-嘧啶-4-基胺，5-氨基甲基-6-(2，4-二氯-苯基)-2-(4-氟-苯氧基甲基)-嘧啶-4-基胺，5-氨基甲基-6-(2-氯-苯基)-2-苯基-嘧啶-4-基胺，5-氨基甲基-6-(2-溴-苯基)-2-苯基-嘧啶-4-基胺，5-氨基甲基-2-二苯并呋喃-2-基-6-(2，4-二氯-苯基)-嘧啶-4-基胺，5-氨基甲基-6-(2，4-二-三氟甲基-苯基)-2-苯基-嘧啶-4-基胺，5-氨基甲基-6-(2-氟-4-甲氧基-苯基)-2-苯基-嘧啶-4-基胺，5-氨基甲基-6-(2，4-二甲氧基-苯基)-2-苯基-嘧啶-4-基胺，5-氨基甲基-2-(1H-吲哚-2-基)-6-苯基-嘧啶-4-基胺，5-氨基甲基-6-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-2-环丙基-嘧啶-4-基胺，5-氨基甲基-6-(2-氟-苯基)-2-苯基-嘧啶-4-基胺，5-氨基甲基-2-苯基-6-(2-三氟甲基-苯基)-嘧啶-4-基胺，5-氨基甲基-2-苯并呋喃-2-基-6-苯基-嘧啶-4-基胺，5-氨基甲基-6-(4-氟-苯基)-2-苯基-嘧啶-4-基胺，5-氨基甲基-2-(3，4-二甲氧基-苯基)-6-苯基-嘧啶-4-基胺，5-氨基甲基-6-苯基-2-吡啶-4-基-嘧啶-4-基胺，5-氨基甲基-6-(3-氯-苯基)-2-苯基-嘧啶-4-基胺，5-氨基甲基-6-苯基-2-噻吩-2-基-嘧啶-4-基胺，5-氨基甲基-6-(3-氟-苯基)-2-苯基-嘧啶-4-基胺，5-氨基甲基-2，6-二苯基-嘧啶-4-基胺，5-氨基甲基-6-(4-甲氧基-苯基)-2-苯基-嘧啶-4-基胺，5-氨基甲基-2-苯基-6-噻吩-3-基-嘧啶-4-基胺，5-氨基甲基-6-(3-甲氧基-苯基)-2-苯基-嘧啶-4-基胺，6-(2，4-二氯-苯基)-5-甲基氨基甲基-2-苯基-嘧啶-4-基胺，3-氨基甲基-4-(2，4-二氯-苯基)-6-苯基-吡啶-2-基胺，3-氨基甲基-4-(2，4-二氯-苯基)-5-甲基-6-苯基-吡啶-2-基胺，[5-氨基甲基-6-(4-氯-苯基)-2-吡啶-3-基-嘧啶-4-基]-甲基-胺，
5-氨基甲基-6-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-2-(4-甲氧基-苯基)-嘧啶-4-基胺，5-氨基甲基-6-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-2-苯基-嘧啶-4-基胺，[5-氨基甲基-6-(4-氯-苯基)-2-吡啶-3-基-嘧啶-4-基]-异丙基-胺，(5-氨基甲基-2，6-二苯基-嘧啶-4-基)-甲基-胺，3-氨基甲基-4-(4-氯-苯基)-5-甲基-6-苯基-吡啶-2-基胺，3-氨基甲基-4-(4-氯-苯基)-6-苯基-吡啶-2-基胺，3-氨基甲基-4，6-二-(4-氟-苯基)-吡啶-2-基胺，和3-氨基甲基-4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-6-苯基-吡啶-2-基胺，及其药用盐。
式I化合物，其中X为C-R5，R5为低级烷基和R3为邻-取代的苯基，可以以旋光纯的对映异构体或外消旋物的形式存在。本发明包括所有这些形式。
可以理解，在本发明中通式(I)的化合物可以在官能基处衍生化，以提供在体内能够转化回母体化合物的衍生物。
本发明的化合物可以以下列反应路线I和II所述制备反应路线I
反应路线II 本发明还涉及制备式I化合物的方法。该方法包括分别还原式IV，IVa，IX和IXa的腈至式Ia和Ic的胺。该还原可以按照本领域已知的方法进行。例如，该还原可以应用金属氢化物如氢化铝锂在惰性溶剂中进行。
式IV和IVa的腈是本领域已知的，或可以通过本领域已知的方法从式V的亚芳基丙二腈和脒VII制备。例如，反应可以在碱如碳酸钾存在下、在惰性溶剂如甲醇中进行。
式IX和IXa的腈是本领域已知的，或可以通过本领域已知的方法制备。该方法之一是式V的亚芳基丙二腈和式X的酮反应。例如，反应可以在惰性溶剂如甲醇中与醋酸铵加热下进行。
式V的亚芳基丙二腈是本领域已知的，或可以通过本领域已知的方法制备，例如通过芳香醛VI与丙二腈在碱如哌啶存在下进行。
式VII的脒是本领域已知的，或可以通过本领域已知的方法制备。例如，式VII的脒可以通过本领域已知的方法如Pinner反应从腈VIII制备。
通过本领域已知的烷基化方法，式Ib和Id化合物可以分别从相应的式Ia和Ic化合物制备(Bar-Haim，G.；Kol，M.Tetrahedron Lett.1998，39，2663)。
本发明还涉及通过如上定义的方法制备的如上定义的式(I)化合物。
如上所述，本发明的式(I)化合物可以用作治疗和/或预防与DPP IV有关的疾病的药物，与DPP IV有关的疾病如糖尿病，特别是非-胰岛素依赖性糖尿病、糖耐量损伤、肠疾病、溃疡性结肠炎、局限性回肠炎、肥胖、和/或代谢综合症，优选非-胰岛素依赖性糖尿病和/或糖耐量损伤。而且，本发明的化合物可以用作利尿剂或者用于治疗和/和预防高血压。
本发明因此还涉及含有上述化合物和药用载体和/或辅料的药物组合物。
本发明进一步涉及上述化合物用作治疗活性物质，具体来说是用于治疗和/或预防与DPP IV有关的疾病的治疗活性物质，与DPP IV有关的疾病如糖尿病，特别是非-胰岛素依赖性糖尿病、糖耐量损伤、肠疾病、溃疡性结肠炎、局限性回肠炎、肥胖、和/或代谢综合症，优选用作治疗和/或预防非-胰岛素依赖性糖尿病和/或糖耐量损伤的治疗活性物质。而且，本发明涉及上述化合物用作利尿剂或者用作治疗和/和预防高血压的治疗活性物质。
在另一个实施方案中，本发明涉及治疗和/或预防与DPP IV有关的疾病的方法，与DPP IV有关的疾病如糖尿病，特别是非-胰岛素依赖性糖尿病、糖耐量损伤、肠疾病、溃疡性结肠炎、局限性回肠炎、肥胖、和/或代谢综合症，优选治疗和/或预防非-胰岛素依赖性糖尿病和/或糖耐量损伤，该方法包括给人或动物施用上述化合物。而且，本发明涉及上述化合物治疗和/或预防高血压或利尿剂对其有益的疾病。
本发明进一步涉及上述化合物用于治疗和/或预防与DPP IV有关的疾病的用途，与DPP IV有关的疾病如糖尿病，特别是非-胰岛素依赖性糖尿病、糖耐量损伤、肠疾病、溃疡性结肠炎、局限性回肠炎、肥胖、和/或代谢综合症，优选用于治疗和/或预防非-胰岛素依赖性糖尿病和/或糖耐量损伤。而且，本发明还涉及上述用途，其中疾病是高血压或用作利尿剂的用途。
另外，本发明涉及上述化合物在制备治疗和/或预防与DPP IV有关的疾病的药物中的用途，与DPP IV有关的疾病如糖尿病，特别是非-胰岛素依赖性糖尿病、糖耐量损伤、肠疾病、溃疡性结肠炎、局限性回肠炎、肥胖、和/或代谢综合症，优选用于治疗和/或预防非-胰岛素依赖性糖尿病和/或糖耐量损伤。这种药物含有上述化合物。而且，本发明涉及上述用途，其中疾病是高血压或用于制备利尿剂的用途。
在上述方法和用途中，下列疾病涉及优选实施方式糖尿病，特别是非-胰岛素依赖性糖尿病、糖耐量损伤、肥胖、和/或代谢综合症，优选非-胰岛素依赖性糖尿病和/或糖耐量损伤。
式(I)化合物可以通过下述方法、实施例中给出的方法、或其类似方法制备。各反应步骤的适当反应条件对于本领域普通技术人员是已知的。原料是可商购的，或者可以通过类似于下面给出的、或实施例给出的、或本领域已知的方法制备。
用下述试验测定式I的化合物的活性。
DPP-IV抑制剂的活性用来源于人血浆的天然人DPP-IV或重组人DPP-IV测试。从不同捐献者收集人柠檬酸盐血浆，在无菌条件下通过0.2微米膜过滤，将1ml等分液迅速冷冻，在-120℃下储藏直到使用。在比色DPP-IV分析中5-10μl人血浆，在荧光分析中1.0μl人血浆作为酶源，其中总分析体积为100μl。将人DPP-IV序列的第31-766位氨基酸(排除了N-末端和跨膜区)的cDNA克隆到巴斯德毕赤氏酵母中。表达人DPP-IV，用包括分子排阻以及阴离子和阳离子色谱的常规柱色谱从培养基中纯化。终酶制剂的纯度，通过考马斯蓝SDS-PAGE测定大于95％。在比色DPP-IV分析中20ng rec.-h DPP-IV，在荧光分析中2ng rec.-hDPP-IV作为酶源，其中总分析体积为100μl。
在荧光分析中，用Ala-Pro-7-氨基-4-三氟甲基香豆素(Calbiochem No125510)作为底物。将其溶于10％DMF/H2O中制成20mM储备液，-20℃下贮藏直到使用。在IC50测定中，终底物浓度为50μM。在测定动力学参数，如Km，Vmax，Ki的试验中，底物浓度在10μM-500μM之间改变。
在比色分析中，用H-Ala-Pro-pNA.HCl(Bachem L-1115)作为底物。将其溶于10％DMF/H2O中制成10mM储备液，-20℃下贮藏直到使用。在IC50测定中，终底物浓度为200μM。在测定动力学参数，如Km，Vmax，Ki的试验中，底物浓度在100μM-2000μM之间改变。
在Perkin Elmer发光分光计LS 50B上测定荧光，激发光波长为400nm，发射光波长为505nm，在10到30分钟内每15秒测定一次。通过最佳拟合线性回归计算起始速度常数。
从荧光底物中释放出的pNA的吸收在Packard SpectraCount上，在405nm处测定，每隔2分钟检测一次，连续30-120分钟。通过最佳拟合线性回归计算起始速度常数。
DPP-IV活性分析在96孔平板中，在37℃下进行，总分析体积为100μl。分析缓冲液由50mM Tris/HCl pH 7.8组成，其中含有0.1mg/ml BSA和100mM NaCl。试验化合物溶解于100％DMSO，然后用10％DMSO/H2O稀释到所需的浓度。该分析中，终DMSO浓度为1％(v/v)。在该浓度下，DMSO所致的酶失活为＜5％。化合物与酶预保温(37℃，10分钟)，以及不与酶预保温。加入底物，立即混合，开始酶反应。
试验化合物的IC50测定通过至少5种不同化合物浓度的DPP-IV抑制作用的非-线性最适回归计算。酶反应的动力学参数根据至少5种不同底物浓度和至少5种不同实验化合物浓度计算。
如下表所示，本发明的优选化合物的IC50值为1nM到10μM之间，更优选1-100nM。
式I化合物和/或其药用盐可以以肠道内、胃肠外或局部给药的药物制剂的形式用作药物。它们例如可以以例如片剂、包衣片剂、糖锭、硬和软明胶胶囊、溶液、乳剂或混悬液的形式口服给药，例如以栓剂的形式直肠给药，例如以注射液、输注液的形式肠胃外给药，或例如以软膏剂、霜剂或油的形式局部给药。优选口服给药。
药物制剂的制备可以以任何本领域技术人员熟悉的方式进行，通过将所述式I化合物和/或它们的药用盐，任选与其它的治疗上有价值的物质组合，与适合的、非毒性的、惰性的、治疗相容的固体或液体载体物质，和如果需要的，常规药物辅剂，一起制成盖仑(galenical)给药剂型。
适合的载体材料不仅是无机载体材料，而且还可以是有机载体材料。因此，例如乳糖，玉米淀粉或它们的衍生物，滑石，硬脂酸或它的盐等可被用作例如片剂，包衣片剂，糖锭和硬明胶胶囊的载体。软明胶胶囊的合适的载体是例如植物油，蜡，脂肪，半-固体物质和液态多元醇(但是，根据该活性成分的性质，可能有软明胶胶囊根本不需要任何载体的情况)。生产溶液和糖浆的合适的载体材料是例如水，多元醇，蔗糖，转化糖等。对于注射溶液合适的载体是例如水，醇，多元醇，甘油，植物油。对于栓剂合适的载体是例如天然的或硬化油，蜡，脂肪，半-液体或液态多元醇等。局部制剂合适的载体是甘油酯、半合成和合成甘油酯、氢化油、液态蜡、液态石蜡、液态脂肪醇、固醇、聚乙二醇和纤维素衍生物。
通常的稳定剂，防腐剂，润湿剂，乳化剂，稠度改善剂，调味剂，改变渗透压的盐，缓冲剂，增溶剂，着色剂，掩蔽剂和抗氧化剂考虑作为药物辅剂。
根据要控制的疾病、患者的年龄和个体状况和给药形式，式I的化合物的剂量可在一个宽的界限内变化，当然在每一个具体的病例中应适于个体的需要。对于成年患者，考虑大约1至1000mg，尤其是约1至100mg的每日剂量。根据疾病的严重程度和精确的药物动力学曲线，该化合物可以以一次或多次每日剂量单位，例如1至3个剂量单位给药。
药物制剂通常含有大约1-500mg，优选1-100mg的式I化合物。
下列实施例更详细地解释本发明。但是，它们决不是以任何方式限定本发明的范围。
实施例缩略语MS＝质谱，aq＝含水的，r.t.＝室温，THF＝四氢呋喃，TFA＝三氟乙酸，NMR＝核磁共振色谱，DMF＝二甲基甲酰胺，DMSO＝二甲基亚砜，DCM＝二氯甲烷。
实施例1芳基亚甲基丙二腈的合成(反应路线I的步骤1)2-(2，4-二氯-亚苄基)-丙二腈在氩气气氛下，将2，4-二氯苯甲醛(30.00g，171mmol)和丙二腈(13.59g，206mmol)悬浮于1-丁醇(350ml)。搅拌15分钟后，在室温下加入8滴哌啶。再搅拌3h后，加入二乙醚。过滤沉淀物，用二乙醚和己烷洗涤，得到题述化合物，MSm/e＝222.8(M+)，其为无色固体(35.34g，92％)。
1H-NMR(300MHz，d6-DMSO，25℃)δ(ppm)＝7.45(1H，m)，7.59(1H，m)，8.18(2H，m)。
下列亚甲基丙二腈按照与上述方法类似的方法制备2-(4-三氟甲基-亚苄基)-丙二腈，MSm/e＝222.9(M+)，从4-三氟甲基苯甲醛制备，其为固体(1.35g，48％)。
2-(2-甲基-亚苄基)-丙二腈，MSm/e＝168.8(M+)，从邻-甲基苯甲醛制备，其为固体(1.99g，73％)。
2-(3-甲氧基-亚苄基)-丙二腈，MSm/e＝184.7(M+)，从间-甲氧基苯甲醛制备，其为固体(1.71g，55％)。
2-(2，4-二甲氧基-亚苄基)-丙二腈，MSm/e＝214.8(M+)，从2，4-二甲氧基苯甲醛制备，其为固体(2.48g，96％)。
2-(2，4-二甲基-亚苄基)-丙二腈，MSm/e＝182.8(M+)，从2，4-二甲基苯甲醛制备，其为固体(1.75g，63％)。
2-(2-氟-4-甲氧基-亚苄基)-丙二腈，MSm/e＝202.7(M+)，从2-氟-4-甲氧基苯甲醛制备，其为固体(1.56g，64％)。
2-(2，4-二氟-亚苄基)-丙二腈，MSm/e＝190.7(M+)，从2，4-二氟苯甲醛制备，其为固体(2.38g，96％)。
2-(4-氟-亚苄基)-丙二腈，MSm/e＝172.8(M+)，从4-氟苯甲醛制备，其为固体(1.87g，84％)。
2-(2-溴-亚苄基)-丙二腈，MSm/e＝233.8(M+)，从2-溴苯甲醛制备，其为固体(1.59g，57％)。
2-(2，4-二-三氟甲基-亚苄基)-丙二腈，MSm/e＝290.7(M+)，从2，4-二(三氟甲基)苯甲醛制备，其为固体(1.10g，92％)。
2-(2-氟-亚苄基)-丙二腈，MSm/e＝172.9(M+)，从2-氟苯甲醛制备，其为固体(1.55g，75％)。
2-噻吩-3-基亚甲基-丙二腈，从3-噻吩甲醛制备，其为固体(0.4g，21％)。
2-(3-氟-亚苄基)-丙二腈，MSm/e＝160.8(M+)，从3-氟苯甲醛制备，其为固体(1.72g，83％)。
2-(3-甲基-亚苄基)-丙二腈，MSm/e＝168.7(M+)，从间-甲基苯甲醛制备，其为固体(0.74g，37％)。
2-(2-三氟甲基-亚苄基)-丙二腈，MSm/e＝222.8(M+)，从2-三氟甲基苯甲醛制备，其为固体(2.20g，83％)。
2-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基亚甲基-丙二腈，MSm/e＝189.8(M+)，从胡椒醛制备，其为固体(19.4g，98％)。
2-(4-甲基-亚苄基)-丙二腈，MSm/e＝168.9(M+)，从4-甲基苯甲醛制备，其为固体。
2-(4-氯-亚苄基)-丙二腈，MSm/e＝188.7(M+)，从4-氯苯甲醛制备，其为固体。
2-(2-甲氧基-亚苄基)-丙二腈，MSm/e＝184.8(M+)，从2-甲氧基苯甲醛制备，其为固体。
2-(2-氯-亚苄基)-丙二腈，MSm/e＝188.9(M+)，从2-氯苯甲醛制备，其为固体。
2-(3-氯-亚苄基)-丙二腈，MSm/e＝188.9(M+)，从3-氯苯甲醛制备，其为固体。
2-(4-甲氧基-亚苄基)-丙二腈，MSm/e＝184.7(M+)，从4-甲氧基苯甲醛制备，其为固体。
2-噻吩-3-基亚甲基-丙二腈，MSm/e＝160.8(M+)，从3-噻吩甲醛制备，其为固体。
2-(3-甲氧基-亚苄基)-丙二腈，MSm/e＝184.8(M+)，从3-甲氧基苯甲醛制备，其为固体。
实施例2苄脒的合成(反应路线I中的步骤2)3，5-二甲氧基-苄脒将无水HCl气体鼓泡入冷却的(-15℃)3，5-二甲氧基苄腈(1.50g，9.20mmol)溶液中，保持30分钟。将反应混合液置于冰箱过夜。蒸发掉溶剂后，得到白色固体，将其溶解于乙醇。加入9.2ml 2摩尔氨在甲醇中的溶液，在室温下搅拌反应混合液过夜，蒸发掉溶剂后，通过色谱(硅胶，MeOH，DCM)纯化残留物，得到题述化合物，MSm/e＝181.2(M+H+)，(1.21g，71％)。
1H-NMR(300MHz，d6-DMSO，25℃)δ(ppm)＝3.80(6H，s)，6.82(1H，t，J＝2Hz)，7.05(2H，t，J＝2Hz)，9.35(3H，bs)。
按照上述方法的类似方法制备下列苄脒3-三氟甲基-苄脒，MSm/e＝189.2(M+H+)，从3-三氟甲基-苄腈制备，其为固体(1.14g，69％)。
2-甲氧基-苄脒，MSm/e＝151.2(M+H+)，从2-甲氧基苄腈制备，其为固体(113mg，7％)。
3，4，5-三甲氧基-苄脒，MSm/e＝211.3(M+H+)，从3，4，5-三甲氧基-苯甲醛制备，其为固体。
3，4-二甲氧基-苄脒，MSm/e＝181.2(M+H+)，从3，4-二甲氧基-苯甲醛制备，其为固体。
噻吩-2-甲脒(carboxamidine)，MSm/e＝127.1(M+H+)，从噻吩-3-腈制备，其为固体。
2-氟苄脒，MSm/e＝139.2(M+H+)，从2-氟苄腈制备，其为固体。
4-氯苄脒，MSm/e＝154.2(M+H+)，从4-氯苄腈制备，其为固体。
4-甲基苄脒，MSm/e＝135.1(M+H+)，从4-甲基苄腈制备，其为固体。
4-甲氧基苄脒，MSm/e＝151.3(M+H+)，从4-甲氧基苄腈制备，其为固体。
苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-甲脒，MSm/e＝165.2(M+H+)，从苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-腈制备，其为固体。
萘-1-甲脒，MSm/e＝171.2(M+H+)，从萘-1-腈制备，其为固体。
3-甲氧基-苄脒，MSm/e＝151.3(M+H+)，从3-甲氧基-苄腈制备，其为固体。
2-氯-4-氟苄脒，MSm/e＝173.1(M+H+)，从3-氯-4-氟苄腈制备，其为固体。
2-甲基苄脒，MSm/e＝134.1(M+H+)，从2-甲基-苄腈制备，其为固体。
1H-吲哚-2-甲脒，MSm/e＝160.2(M+H+)，从1H-吲哚-2-腈制备，其为固体。
苯并呋喃-2-甲脒，MSm/e＝161.3(M+H+)，从苯并呋喃-2-腈制备，其为固体。
异烟脒(Isonicotinamidine)，MSm/e＝122.2(M+H+)，从4-氰基吡啶制备，其为固体。
实施例34-氨基-嘧啶-5-腈的合成(反应路线I中的步骤3)4-氨基-6-(2，4-二氯-苯基)-2-苯基-嘧啶-5-腈将碳酸钾(4.34g，31.4mmol)和苄脒(2.59g，21.5mmol)加入2-(2，4-二氯-亚苄基)-丙二腈(4g，17.9mmol)在甲醇中的悬浮液中。在室温下搅拌黄色混合液1h，然后加热回流2h。冷却后，减压下除去溶剂，将残留物置于乙酸乙酯/冰中。分离有机相，用水洗涤，通过硫酸钠干燥。蒸发溶剂，将橙色残留物置于丙酮中，加入1.91g锰酸钾。搅拌90min后，通过decalite过滤反应混合液，然后蒸发。通过快速色谱(硅胶，EtOAc/己烷)纯化得到题述化合物，MSm/e＝340.8(M+)，其为固体(2.63g，43％)。
1H-NMR(300MHz，d6-DMSO，25℃)δ(ppm)＝7.48-7.60(3H，m)，7.62-7.68(2H，m)，7.77(1H，s)，8.30(2H，bs)，8.60-8.70(2H，m)。
下列4-氨基-嘧啶-5-腈按照上述方法的类似方法制备4-氨基-6-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-2-苯基-嘧啶-5-腈，MSm/e＝315.9(M+)，从2-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基亚甲基-丙二腈制备，其为固体(629mg，23％)。
4-氨基-6-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-2-(4-甲氧基-苯基)-嘧啶-5-腈，MSm/e＝346.2(M+)，从2-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基亚甲基-丙二腈和对甲氧基苄脒制备，其为固体(78mg，26％)。
4-氨基-2-苯基-6-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-5-腈，MSm/e＝340.1(M+)，从2-(4-三氟甲基-亚苄基)-丙二腈制备，其为固体(312mg，20％)。
4-氨基-2-苯基-6-邻甲苯基-嘧啶-5-腈，MSm/e＝286.8(M+H+)，从2-(2-甲基-亚苄基)-丙二腈制备，其为固体(700mg，22％)。
4-氨基-6-(3-甲氧基-苯基)-2-苯基-嘧啶-5-腈，MSm/e＝301.8(M+)，从2-(3-甲氧基-亚苄基)-丙二腈制备，其为固体(391mg，15％)。
4-氨基-2-苯基-6-间甲苯基-嘧啶-5-腈，MSm/e＝286.1(M+)，从2-(3-甲基-亚苄基)-丙二腈制备，其为固体(515mg，28％)。
4-氨基-2-苯基-6-对甲苯基-嘧啶-5-腈，MSm/e＝286.0(M+)，从2-(4-甲基-亚苄基)-丙二腈制备，其为固体(3.13g，37％)。
4-氨基-6-(2，4-二氯-苯基)-2-(3-甲氧基-苯基)-嘧啶-5-腈，MSm/e＝371.2(M+H+)，从2-(2，4-二氯-亚苄基)-丙二腈和3-甲氧基苄脒制备，其为固体(17mg，32％)。
4-氨基-6-(2，4-二氟-苯基)-2-苯基-嘧啶-5-腈，从2-(2，4-二氟-亚苄基)-丙二腈制备，其为固体(430mg，88％)。
4-氨基-6-(2，4-二氯-苯基)-2-间甲苯基-嘧啶-5-腈，MSm/e＝308.1(M+)，从2-(2，4-二氯-亚苄基)-丙二腈和3-甲基苄脒制备，其为固体(150mg，87％)。
4-氨基-6-(2，4-二氯-苯基)-2-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-嘧啶-5-腈，MSm/e＝430.0(M+)，从2-(2，4-二氯-亚苄基)-丙二腈和3，4，5-三甲氧基-苄脒制备，其为固体(1.4g，96％)。
实施例45-氨基甲基-嘧啶-4-基胺的合成(反应路线I中的步骤4)5-氨基甲基-6-(2，4-二氯-苯基)-2-苯基-嘧啶-4-基胺
在氩气气氛下，将4-氨基-6-(2，4-二氯-苯基)-2-苯基-嘧啶-5-腈(1.16g，0.34mmol)在THF(6ml)中的溶液缓慢加入LiAlH4在THF(3ml)中的悬浮液中。在40℃下搅拌2h后，将反应混合液冷却到-20℃，加入水(0.6ml)。15分钟后，加入乙酸乙酯，然后将混合液通过Decalite过滤。分离有机相，用水洗涤，通过硫酸钠干燥。通过快速色谱(硅胶，甲醇，二氯甲烷)纯化，得到题述化合物，MSm/e＝344.2(M+)，其为浅黄色固体(0.446g，40％)。
1H-NMR(300MHz，d6-DMSO，25℃)δ(ppm)＝3.35(1H，d，J＝11Hz)，3.50(1H，d，J＝11Hz)，7.28(bs，2H)，7.38-7.46(3H，m)，7.50-7.58(2H，m)，7.75(1H，m)，8.20-8.30(2H，m)。
实施例55-氨基甲基-2-苯基-6-对甲苯基-嘧啶-4-基胺 按照类似于实施例4所述的方法，从4-氨基-2-苯基-6-对甲苯基-嘧啶-5-腈制备题述化合物，MSm/e＝289.9(M+)，其为固体(190mg，37％)。
实施例65-氨基甲基-6-(2，4-二氯-苯基)-2-(3-甲氧基-苯基)-嘧啶-4-基胺
按照类似于实施例4所述的方法，从4-氨基-6-(2，4-二氯-苯基)-2-(3-甲氧基-苯基)-嘧啶-5-腈制备题述化合物，MSm/e＝374.9(M+)，其为固体(1.5mg，9％)。
实施例75-氨基甲基-2-苯基-6-邻甲苯基-嘧啶-4-基胺 按照类似于实施例4所述的方法，从4-氨基-2-苯基-6-邻甲苯基-嘧啶-5-腈制备题述化合物，MSm/e＝290.8(M+H+)，其为固体(62mg，31％)。
实施例85-氨基甲基-6-(2，4-二氟-苯基)-2-苯基-嘧啶-4-基胺 按照类似于实施例4所述的方法，从4-氨基-2-苯基-6-邻甲苯基-嘧啶-5-腈制备题述化合物，MSm/e＝312.1(M+)，其为固体(21mg，10％)。
实施例95-氨基甲基-6-(2，4-二氯-苯基)-2-间甲苯基-嘧啶-4-基胺 按照类似于实施例4所述的方法，从4-氨基-6-(2，4-二氯-苯基)-2-间甲苯基-嘧啶-5-腈制备题述化合物，MSm/e＝359.1(M+H+)，其为固体(1.4mg，92％)。
实施例105-氨基甲基-6-(2，4-二氯-苯基)-2-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-嘧啶-4-基胺 按照类似于实施例4所述的方法，从4-氨基-6-(2，4-二氯-苯基)-2-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-嘧啶-5-腈制备题述化合物，MSm/e＝434.9(M+)，其为固体(164mg，12％)。
实施例11从芳基亚甲基丙二腈高通量合成5-氨基甲基-嘧啶-4-基胺(反应路线I的步骤5)5-氨基甲基-6-(2，4-二甲基-苯基)-2-苯基-嘧啶-4-基胺 将苄脒(48mg，0.4mmol)和碳酸钾(97mg，0.7mmol)置于反应瓶，然后悬浮于2ml MeOH中。加入2-(2，4-二甲基-亚苄基)-丙二腈(87mg，0.48mmol)，将反应瓶用塞子塞住，在室温下先振摇30分钟，然后在60℃下再振摇3h。冷却后，过滤混合液，在真空离心机(zentrifuge)(45℃)中蒸发滤液。将残留物溶解于2ml丙酮，加入63mg(0.4mmol)KMnO4，在室温下振摇混合液2h。然后过滤反应混合液，在真空离心机(45℃)中蒸发滤液。通过自动、制备型HPLC(YMC CombiPrep C18柱50×20mm，溶剂梯度5-95％CH3CN在0.1％TFA(aq)中，历时6.0分钟，λ＝230nm，流速40ml/min)纯化重新溶解的(DMF，1ml)残留物，得到22mg中间体，将其溶解于THF(1ml)，然后在氩气气氛下加入置于反应瓶中冷却的(0℃)100mg氢化铝锂在1ml THF中的悬浮液中。首先在室温下振摇反应混合液2h，然后在40℃下继续振摇4h。冷却后，小心加入水，过滤混合液。在真空离心机(45℃)中蒸发滤液。通过自动、制备型HPLC(YMC CombiPrep C18柱50×20mm，溶剂梯度5-95％CH3CN在0.1％TFA(aq)中，历时6.0分钟，λ＝230nm，流速40ml/min)纯化重新溶解的(DMF，1ml)残留物，得到8mg(7％)题述化合物，MSm/e＝304.9(M+)，其为固体。
实施例125-氨基甲基-6-(2，4-二氯-苯基)-2-(3，5-二甲氧基-苯基)-嘧啶-4-基胺 按照实施例11所述的类似方法，从3，5-二甲氧基-苄脒和2-(2，4-二氯-亚苄基)-丙二腈制备题述化合物，MSm/e＝405.4(M+H+)，其为固体。
实施例135-氨基甲基-6-(2，4-二氯-苯基)-2-(3-氟-苯基)-嘧啶-4-基胺
按照实施例11所述的类似方法，从3-氟-苄脒和2-(2，4-二氯-亚苄基)-丙二腈制备题述化合物，MSm/e＝362.9(M+H+)，其为固体。
实施例145-氨基甲基-6-(2，4-二氯-苯基)-2-(4-氟-苯基)-嘧啶-4-基胺 按照实施例11所述的类似方法，从4-氟-苄脒和2-(2，4-二氯-亚苄基)-丙二腈制备题述化合物，MSm/e＝362.9(M+H+)，其为固体。
实施例155-氨基甲基-6-(2，4-二氯-苯基)-2-(4-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-6-基)-嘧啶-4-基胺 按照实施例11所述的类似方法，从4-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-6-甲脒和2-(2，4-二氯-亚苄基)-丙二腈制备题述化合物，MSm/e＝428.0(M+H+)，其为固体。
实施例165-氨基甲基-2-苯并呋喃-2-基-6-(2，4-二氯-苯基)-嘧啶-4-基胺 按照实施例11所述的类似方法，从苯并呋喃-2-甲脒和2-(2，4-二氯-亚苄基)-丙二腈制备题述化合物，MSm/e＝385.3(M+H+)，其为固体。
实施例175-氨基甲基-6-(2，4-二氯-苯基)-2-(1H-吲哚-2-基)-嘧啶-4-基胺 按照实施例11所述的类似方法，从1H-吲哚-2-甲脒和2-(2，4-二氯-亚苄基)-丙二腈制备题述化合物，MSm/e＝383.9(M+H+)，其为固体。
实施例185-氨基甲基-6-(2，4-二氯-苯基)-2-间甲苯基-嘧啶-4-基胺 按照实施例11所述的类似方法，从3-甲基-苄脒和2-(2，4-二氯-亚苄基)-丙二腈制备题述化合物，MSm/e＝359.1(M+H+)，其为固体。
实施例192-(4-氨基-3-甲氧基-苯基)-5-氨基甲基-6-(2，4-二氯-苯基)-嘧啶-4-基胺 按照实施例11所述的类似方法，从4-氨基-3-甲氧基-苄脒和2-(2，4-二氯-亚苄基)-丙二腈制备题述化合物，MSm/e＝389.9(M+H+)，其为固体。
实施例205-氨基甲基-2-氮杂环庚烷-1-基-6-(2，4-二氯-苯基)-嘧啶-4-基胺 按照实施例11所述的类似方法，从氮杂环庚烷-1-甲脒和2-(2，4-二氯-亚苄基)-丙二腈制备题述化合物，MSm/e＝366.0(M+H+)，其为固体。
实施例215-氨基甲基-6-(2，4-二氯-苯基)-2-(3，4-二氟-苯基)-嘧啶-4-基胺 按照实施例11所述的类似方法，从3，4-二氟-苄脒和2-(2，4-二氯-亚苄基)-丙二腈制备题述化合物，MSm/e＝381.3(M+H+)，其为固体。
实施例225-氨基甲基-6-(2，4-二氯-苯基)-2-吡咯烷-1-基-嘧啶-4-基胺 按照实施例11所述的类似方法，从吡咯烷-1-甲脒和2-(2，4-二氯-亚苄基)-丙二腈制备题述化合物，MSm/e＝337.8(M+)，其为固体。
实施例235-氨基甲基-6-(2，4-二氯-苯基)-2-甲基硫烷基-嘧啶-4-基胺 按照实施例11所述的类似方法，从2-甲基-异硫脲和2-(2，4-二氯-亚苄基)-丙二腈制备题述化合物，MSm/e＝315.2(M+)，其为固体。
实施例245-氨基甲基-6-(2，4-二氯-苯基)-2-(3，4-二甲氧基-苯基)-嘧啶-4-基胺 按照实施例11所述的类似方法，从3，4-二甲氧基-苄脒和2-(2，4-二氯-亚苄基)-丙二腈制备题述化合物，MSm/e＝405.3(M+H+)，其为固体。
实施例255-氨基甲基-6-(2，4-二氯-苯基)-2-噻吩-2-基-嘧啶-4-基胺 按照实施例11所述的类似方法，从噻吩-2-甲脒和2-(2，4-二氯-亚苄基)-丙二腈制备题述化合物，MSm/e＝351.2(M+H+)，其为固体。
实施例265-氨基甲基-6-(2，4-二氯-苯基)-2-(2-氟-苯基)-嘧啶-4-基胺 按照实施例11所述的类似方法，从2-氟苄脒和2-(2，4-二氯-亚苄基)-丙二腈制备题述化合物，MSm/e＝363.0(M+H+)，其为固体。
实施例275-氨基甲基-2-(4-氯-苯基)-6-(2，4-二氯-苯基)-嘧啶-4-基胺 按照实施例11所述的类似方法，从4-氯-苄脒和2-(2，4-二氯-亚苄基)-丙二腈制备题述化合物，MSm/e＝377.8(M+H+)，其为固体。
实施例285-氨基甲基-6-(2，4-二氯-苯基)-2-甲氧基-嘧啶-4-基胺 按照实施例11所述的类似方法，从2-甲基-异脲和2-(2，4-二氯-亚苄基)-丙二腈制备题述化合物，MSm/e＝337.8(M+H+)，其为固体。
实施例295-氨基甲基-2-环丙基-6-苯基-嘧啶-4-基胺 按照实施例11所述的类似方法，从环丙烷甲脒和2-亚苄基-丙二腈制备题述化合物，MSm/e＝240.1(M+H+)，其为固体。
实施例305-氨基甲基-6-(2，4-二氯-苯基)-2-对甲苯基-嘧啶-4-基胺 按照实施例11所述的类似方法，从4-甲基苄脒和2-(2，4-二氯-亚苄基)-丙二腈制备题述化合物，MSm/e＝358.2(M+H+)，其为固体。
实施例315-氨基甲基-6-(2，4-二氯-苯基)-2-(4-甲氧基-苯基)-嘧啶-4-基胺
按照实施例11所述的类似方法，从4-甲氧基苄脒和2-(2，4-二氯-亚苄基)-丙二腈制备题述化合物，MSm/e＝375.3(M+H+)，其为固体。
实施例325-氨基甲基-2-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-6-(2，4-二氯-苯基)-嘧啶-4-基胺 按照实施例11所述的类似方法，从苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-甲脒和2-(2，4-二氯-亚苄基)-丙二腈制备题述化合物，MSm/e＝388.2(M+)，其为固体。
实施例335-氨基甲基-6-(2，4-二氯-苯基)-2-(3-三氟甲基-苯基)-嘧啶-4-基胺 按照实施例11所述的类似方法，从3-三氟甲基-苄脒和2-(2，4-二氯-亚苄基)-丙二腈制备题述化合物，MSm/e＝412.9(M+H+)，其为固体。
实施例345-氨基甲基-6-(2，4-二氯-苯基)-2-吗啉-4-基-嘧啶-4-基胺 按照实施例11所述的类似方法，从吗啉-4-甲脒和2-(2，4-二氯-亚苄基)-丙二腈制备题述化合物，MSm/e＝353.9(M+H+)，其为固体。
实施例355-氨基甲基-6-(2，4-二氯-苯基)-2-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-4-基胺 按照实施例11所述的类似方法，从4-三氟甲基-苄脒和2-(2，4-二氯-亚苄基)-丙二腈制备题述化合物，MSm/e＝412.9(M+H+)，其为固体。
实施例365-氨基甲基-2-(3-氯-苯基)-6-(2，4-二氯-苯基)-嘧啶-4-基胺 按照实施例11所述的类似方法，从3-氯苄脒和2-(2，4-二氯-亚苄基)-丙二腈制备题述化合物，MSm/e＝378.8(M+H+)，其为固体。
实施例375-氨基甲基-6-(2，4-二氯-苯基)-2-甲基-嘧啶-4-基胺 按照实施例11所述的类似方法，从乙脒和2-(2，4-二氯-亚苄基)-丙二腈制备题述化合物，MSm/e＝282.9(M+H+)，其为固体。
实施例385-氨基甲基-6-(2，4-二氯-苯基)-2-萘-2-基-嘧啶-4-基胺 按照实施例11所述的类似方法，从萘-2-甲脒和2-(2，4-二氯-亚苄基)-丙二腈制备题述化合物，MSm/e＝394.9(M+H+)，其为固体。
实施例395-氨基甲基-6-(2，4-二氯-苯基)-2-萘-1-基-嘧啶-4-基胺 按照实施例11所述的类似方法，从萘-1-甲脒和2-(2，4-二氯-亚苄基)-丙二腈制备题述化合物，MSm/e＝395.3(M+H+)，其为固体。
实施例405-氨基甲基-6-(2，4-二氯-苯基)-2-(3-甲氧基-苯基)-嘧啶-4-基胺 按照实施例11所述的类似方法，从3-甲氧基苄脒和2-(2，4-二氯-亚苄基)-丙二腈制备题述化合物，MSm/e＝374.8(M+H+)，其为固体。
实施例415-氨基甲基-6-(2，4-二氯-苯基)-2-(3，5-二氟-苯基)-嘧啶-4-基胺 按照实施例11所述的类似方法，从3，5-二氟苄脒和2-(2，4-二氯-亚苄基)-丙二腈制备题述化合物，MSm/e＝380.9(M+H+)，其为固体。
实施例425-氨基甲基-6-(2，4-二氯-苯基)-2-(2-甲氧基-苯基)-嘧啶-4-基胺 按照实施例11所述的类似方法，从2-甲氧基苄脒和2-(2，4-二氯-亚苄基)-丙二腈制备题述化合物，MSm/e＝374.8(M+H+)，其为固体。
实施例435-氨基甲基-6-(4-乙基-苯基)-2-苯基-嘧啶-4-基胺 按照实施例11所述的类似方法，从2-(4-乙基-亚苄基)-丙二腈制备题述化合物，MSm/e＝304.8(M+H+)，其为固体。
实施例445-氨基甲基-6-(2，4-二氯-苯基)-2-异丙基-嘧啶-4-基胺 按照实施例11所述的类似方法，从异丁脒和2-(2，4-二氯-亚苄基)-丙二腈制备题述化合物，MSm/e＝311.2(M+H+)，其为固体。
实施例455-氨基甲基-2-(2-氯-4-氟-苯基)-6-(2，4-二氯-苯基)-嘧啶-4-基胺 按照实施例11所述的类似方法，从2-氯-4-氟-苄脒和2-(2，4-二氯-亚苄基)-丙二腈制备题述化合物，MSm/e＝396.8(M+H+)，其为固体。
实施例465-氨基甲基-2-苯并[b]噻吩-2-基-6-(2，4-二氯-苯基)-嘧啶-4-基胺 按照实施例11所述的类似方法，从苯并[b]噻吩-2-甲脒和2-(2，4-二氯-亚苄基)-丙二腈制备题述化合物，MSm/e＝400.9(M+H+)，其为固体。
实施例475-氨基甲基-6-(2，4-二氯-苯基)-2-(6-甲氧基-萘-2-基)-嘧啶-4-基胺 按照实施例11所述的类似方法，从6-甲氧基-萘-2-甲脒和2-(2，4-二氯-亚苄基)-丙二腈制备题述化合物，MSm/e＝425.0(M+H+)，其为固体。
实施例485-氨基甲基-2-苯基-6-间甲苯基-嘧啶-4-基胺 按照实施例11所述的类似方法，从4-氨基-2-苯基-6-间甲苯基-嘧啶-5-腈制备题述化合物，MSm/e＝291.2(M+H+)，其为固体。
实施例495-氨基甲基-6-(4-氯-苯基)-2-苯基-嘧啶-4-基胺 按照实施例11所述的类似方法，从2-(4-氯-亚苄基)-丙二腈制备题述化合物，MSm/e＝311.0(M+H+)，其为固体。
实施例505-氨基甲基-2-苯基-6-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-4-基胺 按照实施例11所述的类似方法，从2-(4-三氟甲基-亚苄基)-丙二腈制备题述化合物，MSm/e＝344.0(M+H+)，其为固体。
实施例515-氨基甲基-6-(2-甲氧基-苯基)-2-苯基-嘧啶-4-基胺 按照实施例11所述的类似方法，从2-(2-甲氧基-亚苄基)-丙二腈制备题述化合物，MSm/e＝306.8(M+H+)，其为固体。
实施例525-氨基甲基-6-(2，4-二氯-苯基)-2-邻甲苯基-嘧啶-4-基胺 按照实施例11所述的类似方法，从2-甲基-苄脒和2-(2，4-二氯-亚苄基)-丙二腈制备题述化合物，MSm/e＝358.9(M+H+)，其为固体。
实施例535-氨基甲基-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-6-(2，4-二氯-苯基)-嘧啶-4-基胺 按照实施例11所述的类似方法，从3，5-二-三氟甲基-苄脒和2-(2，4-二氯-亚苄基)-丙二腈制备题述化合物，MSm/e＝481.2(M+H+)，其为固体。
实施例545-氨基甲基-6-(2，4-二氯-苯基)-2-(4-氟-苯氧基甲基)-嘧啶-4-基胺 按照实施例11所述的类似方法，从2-(4-氟-苯氧基)-乙脒和2-(2，4-二氯-亚苄基)-丙二腈制备题述化合物，MSm/e＝392.8(M+H+)，其为固体。
实施例555-氨基甲基-6-(2-氯-苯基)-2-苯基-嘧啶-4-基胺 按照实施例11所述的类似方法，从2-(2-氯-亚苄基)-丙二腈制备题述化合物，MSm/e＝311.0(M+H+)，其为固体。
实施例565-氨基甲基-6-(2-溴-苯基)-2-苯基-嘧啶-4-基胺 按照实施例11所述的类似方法，从2-(2-溴-亚苄基)-丙二腈制备题述化合物，MSm/e＝354.8(M+H+)，其为固体。
实施例575-氨基甲基-2-二苯并呋喃-2-基-6-(2，4-二氯-苯基)-嘧啶-4-基胺 按照实施例11所述的类似方法，从二苯并呋喃-2-甲脒和2-(2，4-二氯-亚苄基)-丙二腈制备题述化合物，MSm/e＝434.9(M+)，其为固体。
实施例585-氨基甲基-6-(2，4-二-三氟甲基-苯基)-2-苯基-嘧啶-4-基胺 按照实施例11所述的类似方法，从2-(2，4-二-三氟甲基-亚苄基)-丙二腈制备题述化合物，MSm/e＝413.0(M+H+)，其为固体。
实施例595-氨基甲基-6-(2-氟-4-甲氧基-苯基)-2-苯基-嘧啶-4-基胺 按照实施例11所述的类似方法，从2-(2-氟-4-甲氧基-亚苄基)-丙二腈制备题述化合物，MSm/e＝324.8(M+H+)，其为固体。
实施例605-氨基甲基-6-(2，4-二甲氧基-苯基)-2-苯基-嘧啶-4-基胺 按照实施例11所述的类似方法，从2-(2，4-二甲氧基-亚苄基)-丙二腈制备题述化合物，MSm/e＝336.8(M+)，其为固体。
实施例615-氨基甲基-2-(1H-吲哚-2-基)-6-苯基-嘧啶-4-基胺 按照实施例11所述的类似方法，从1H-吲哚-2-甲脒和2-亚苄基-丙二腈制备题述化合物，MSm/e＝3 15.8(M+H+)，其为固体。
实施例625-氨基甲基-6-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-2-环丙基-嘧啶-4-基胺 按照实施例11所述的类似方法，从环丙基甲脒和2-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基亚甲基-丙二腈制备题述化合物，MSm/e＝284.7(M+H+)，其为固体。
实施例635-氨基甲基-6-(2-氟-苯基)-2-苯基-嘧啶-4-基胺
按照实施例11所述的类似方法，从2-(2-氟-亚苄基)-丙二腈制备题述化合物，MSm/e＝294.9(M+H+)，其为固体。
实施例645-氨基甲基-2-苯基-6-(2-三氟甲基-苯基)-嘧啶-4-基胺 按照实施例11所述的类似方法，从2-(2-三氟甲基-亚苄基)-丙二腈制备题述化合物，MSm/e＝345.1(M+H+)，其为固体。
实施例655-氨基甲基-2-苯并呋喃-2-基-6-苯基-嘧啶-4-基胺 按照实施例11所述的类似方法，从苯并呋喃-2-甲脒和2-亚苄基-丙二腈制备题述化合物，MSm/e＝316.7(M+H+)，其为固体。
实施例665-氨基甲基-6-(4-氟-苯基)-2-苯基-嘧啶-4-基胺 按照实施例11所述的类似方法，从2-(4-氟-亚苄基)-丙二腈制备题述化合物，MSm/e＝294.8(M+H+)，其为固体。
实施例675-氨基甲基-2-(3，4-二甲氧基-苯基)-6-苯基-嘧啶-4-基胺 按照实施例11所述的类似方法，从3，4-二甲氧基苄脒和2-亚苄基-丙二腈制备题述化合物，MSm/e＝336.8(M+H+)，其为固体。
实施例685-氨基甲基-6-苯基-2-吡啶-4-基-嘧啶-4-基胺 按照实施例11所述的类似方法，从异烟脒和2-亚苄基-丙二腈制备题述化合物，MSm/e＝278.0(M+H+)，其为固体。
实施例695-氨基甲基-6-(3-氯-苯基)-2-苯基-嘧啶-4-基胺 按照实施例11所述的类似方法，从2-(3-氯-亚苄基)-丙二腈制备题述化合物，MSm/e＝31.0(M+H+)，其为固体。
实施例705-氨基甲基-6-苯基-2-噻吩-2-基-嘧啶-4-基胺 按照实施例11所述的类似方法，从噻吩-2-甲脒和2-亚苄基-丙二腈制备题述化合物，MSm/e＝282.8(M+H+)，其为固体。
实施例715-氨基甲基-6-(3-氟-苯基)-2-苯基-嘧啶-4-基胺 按照实施例11所述的类似方法，从2-(3-氟-亚苄基)-丙二腈制备题述化合物，MSm/e＝294.8(M+H+)，其为固体。
实施例725-氨基甲基-2，6-二苯基-嘧啶-4-基胺 按照实施例11所述的类似方法，从2-亚苄基-丙二腈制备题述化合物，MSm/e＝276.9(M+H+)，其为固体。
实施例735-氨基甲基-6-(4-甲氧基-苯基)-2-苯基-嘧啶-4-基胺 按照实施例11所述的类似方法，从2-(4-甲氧基-亚苄基)-丙二腈制备题述化合物，MSm/e＝306.9(M+H+)，其为固体。
实施例745-氨基甲基-2-苯基-6-噻吩-3-基-嘧啶-4-基胺 按照实施例11所述的类似方法，从2-噻吩-3-基亚甲基-丙二腈制备题述化合物，MSm/e＝283.0(M+H+)，其为固体。
实施例755-氨基甲基-6-(3-甲氧基-苯基)-2-苯基-嘧啶-4-基胺 按照实施例11所述的类似方法，从4-氨基-6-(3-甲氧基-苯基)-2-苯基-嘧啶-5-腈制备题述化合物，MSm/e＝307.2(M+H+)，其为固体。
实施例76(反应路线I中步骤6)6-(2，4-二氯-苯基)-5-甲基氨基甲基-2-苯基-嘧啶-4-基胺 在氩气气氛下，将9-BBN(0.348ml，0.5摩尔在己烷中的溶液，0.174mmol)加入4-氨基-6-(2，4-二氯-苯基)-2-苯基-嘧啶-5-腈(60mg，0.174mmol)在THF(1ml)中的溶液中，在室温下搅拌2.5h。加入叔丁醇钾(20mg，0.174mmol)，10分钟后加入一滴碘甲烷。将混合物搅拌过夜，加入乙醇胺(11mg，0.174mmol)，将混合液加热到50℃，保持3h。冷却后，过滤混合液，蒸发滤液。通过自动、制备型HPLC(YMC CombiPrep C18柱，50×20mm，溶剂梯度5-95％CH3CN在0.1％TFA(aq)中，历时6.0分钟，λ＝230nm，流速40ml/min)纯化重新溶解(DMF，1ml)的残留物，得到题述化合物，MSm/e＝358.9(M+H+)，(12mg，19％)，其为泡沫。
实施例772-氨基-烟酰腈(nicotinonitriles)的合成(反应路线II的步骤7)2-氨基-4-(2，4-二氯-苯基)-6-苯基-烟酰腈将2-(2，4-二氯-亚苄基)-丙二腈(1.125g，5mmol)，苯乙酮(601mg，5mmol)，醋酸铵(578mg，7.5mmol)，和甲苯(5ml)的混合液在回流下搅拌3h。冷却到室温后，将混合液置于乙酸乙酯中，用饱和NaHCO3，水，和饱和NaCl萃取，通过Na2SO4干燥。然后蒸发溶剂，通过柱色谱(硅胶，己烷，乙酸乙酯)从残留物分离题述化合物(600mg，35％)，MSm/e＝339.5(M+H+)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3，25℃)δ(ppm)＝5.38(2H，bs)，7.13(1H，s)，7.30-7.58(6H，m)，7.95-8.02(2H，m)。
按照上述方法的类似方法制备下列2-氨基-烟酰腈从苯基乙基酮制备2-氨基-4-(2，4-二氯-苯基)-5-甲基-6-苯基-烟酰腈，MSm/e＝353.9(M+H+)，其为固体(425mg，24％)。
实施例783-氨基甲基-吡啶-2-基胺的合成(反应路线III的步骤8)3-氨基甲基-4-(2，4-二氯-苯基)-6-苯基-吡啶-2-基胺 在氩气气氛下，将2-氨基-4-(2，4-二氯-苯基)-6-苯基-烟酰腈(580mg，1.71mmol)在THF(2ml)中的溶液缓慢加入LiAlH4(324mg，8.52mmol)在THF(2ml)中的悬浮液中。在室温下搅拌2h后，将反应混合液冷却到-20℃，加入水(0.4ml)。15分钟后，加入乙酸乙酯，通过Decalite过滤混合液。然后分离有机相，用水洗涤，通过硫酸钠干燥。通过快速色谱(硅胶，甲醇，二氯甲烷)纯化，得到题述化合物，MSm/e＝343.8(M+H+)，其为浅黄色固体(36mg，6％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3，25℃)δ(ppm)＝3.40(1H，d，J＝10Hz)，3.59(1H，d，J＝10Hz)，6.49(2H，bs)，6.90(1H，s)，7.30-7.55(5H，m)，7.57(1H，s)，7.90-8.10(2H，m)。
实施例793-氨基甲基-4-(2，4-二氯-苯基)-5-甲基-6-苯基-吡啶-2-基胺
按照类似于实施例78所述的方法，从2-氨基-4-(2，4-二氯-苯基)-5-甲基-6-苯基-烟酰腈制备题述化合物，MSm/e＝357.9(M+)，其为固体(22mg，9％)。
实施例80高通量地将腈还原为氨基甲基化合物(反应路线I和II中的步骤9)[5-氨基甲基-6-(4-氯-苯基)-2-吡啶-3-基-嘧啶-4-基]-甲基-胺 高通量地将腈还原为氨基甲基化合物将4-(4-氯苯基)-6-(二甲基氨基)-2-(3-吡啶基)-5-嘧啶腈(Bionet)(50mg，0.155mmol)溶解于THF(1ml)，在氩气气氛下将其加入反应瓶中的冷却的(0℃)100mg氢化铝锂在1ml THF中的悬浮液中。首先将反应混合液在室温下振摇2h，然后在40℃下振摇4h。冷却后，小心加入水，然后过滤混合液。在真空离心机(45℃)中蒸发滤液。通过自动、制备型HPLC(YMC CombiPrep C18柱，50×20mm，溶剂梯度5-95％CH3CN在0.1％TFA(aq)中，历时6.0分钟，λ＝230nm，流速40ml/min)纯化再次溶解(DMF，1ml)的残留物，得到17mg(34％)题述化合物，MSm/e＝326.0(M+H+)，其为固体。
实施例815-氨基甲基-6-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-2-(4-甲氧基-苯基)-嘧啶-4-基胺
按照类似于实施例80所述的方法，从4-氨基-6-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-2-(4-甲氧基-苯基)-嘧啶-5-腈制备题述化合物，MSm/e＝351.0(M+H+)。
实施例825-氨基甲基-6-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-2-苯基-嘧啶-4-基胺 按照类似于实施例80所述的方法，从4-氨基-6-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-2-苯基-嘧啶-5-腈制备题述化合物，MSm/e＝321.0(M+H+)。
实施例83[5-氨基甲基-6-(4-氯-苯基)-2-吡啶-3-基-嘧啶-4-基]-异丙基-胺 按照类似于实施例80所述的方法，从4-(4-氯苯基)-6-(异丙基氨基)-2-(3-吡啶基)-5-嘧啶腈制备题述化合物，MSm/e＝354.1(M+H+)。
实施例84(5-氨基甲基-2，6-二苯基-嘧啶-4-基)-甲基-胺
按照类似于实施例80所述的方法，从4-(甲基氨基)-2，6-二苯基-5-嘧啶腈(Bionet)制备题述化合物，MSm/e＝290.9(M+H+)。
实施例853-氨基甲基-4-(4-氯-苯基)-5-甲基-6-苯基-吡啶-2-基胺 按照类似于实施例80所述的方法，从2-氨基-4-(4-氯苯基)-5-甲基-6-苯基烟酰腈(Bionet)制备题述化合物，MSm/e＝323.9(M+H+)。
实施例863-氨基甲基-4-(4-氯-苯基)-6-苯基-吡啶-2-基胺 按照类似于实施例80所述的方法，从2-氨基-4-(4-氯苯基)-6-苯基烟酰腈(Bionet)制备题述化合物，MSm/e＝310.3(M+)。
实施例873-氨基甲基-4，6-二-(4-氟-苯基)-吡啶-2-基胺
按照类似于实施例80所述的方法从2-氨基-4，6-二(4-氟苯基)烟酰腈(Bionet)制备题述化合物，MSm/e＝311.9(M+H+)。
实施例88(反应路线II中的步骤10)3-氨基甲基-4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-6-苯基-吡啶-2-基胺 将2-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基亚甲基-丙二腈(79mg，0.4mmol)，二苯甲酮(48mg，0.4mmol)，醋酸铵(78mg，1.2mmol)，和甲苯(4ml)置于反应瓶中，在118℃下振摇过夜。冷却后过滤，在真空离心机(45℃)中蒸发溶液，残留物通过自动、制备型HPLC(YMC CombiPrep C18柱，50×20mm，溶剂梯度5-95％CH3CN在0.1％TFA(aq)中，历时6.0分钟，λ＝230nm，流速40ml/min)纯化。将得到的固体(28mg)溶解于THF(1ml)中，在氩气气氛下加入到反应瓶中的冷却的(0℃)100mg氢化铝锂在1ml THF中的悬浮液中。首先将反应混合液在室温下振摇2h，然后在40℃下振摇4h。冷却后，小心加入水，然后过滤混合液。在真空离心机(45℃)中蒸发滤液。通过自动、制备型HPLC(YMC CombiPrep C18柱，50×20mm，溶剂梯度5-95％CH3CN在0.1％TFA(aq)中，历时6.0分钟，λ＝230nm，流速40ml/min)纯化再次溶解(DMF，1ml)的残留物，得到11mg(7％)题述化合物，MSm/e＝320.1(M+H+)，其为固体。
制剂实施例实施例A以常规方法可以制备薄膜包衣的含有下列成分的片剂成分每片剂核式(I)的化合物 10.0mg 200.0mg微晶纤维素23.5mg 43.5mg水合乳糖 60.0mg 70.0mg聚乙烯吡咯烷酮K30 12.5mg 15.0mg甘醇酸淀粉钠 12.5mg 17.0mg硬脂酸镁 1.5mg4.5mg(核重)120.0mg 350.0mg薄膜包衣羟丙基甲基纤维素 3.5mg7.0mg聚乙二醇6000 0.8mg1.6mg滑石 1.3mg2.6mg氧化铁(黄色) 0.8mg1.6mg二氧化钛 0.8mg1.6mg筛分活性成分并与微晶纤维素混合，用聚乙烯吡咯烷酮水溶液将混合物制粒。将颗粒与甘醇酸淀粉钠和硬脂酸镁混合并压制，分别产生120或350mg的核。用上述薄膜包衣的水溶液/悬浮液包衣核。
实施例B以常规方法可以制备含有下列成分的胶囊成分每胶囊式(I)的化合物 25.0mg乳糖 150.0mg玉米淀粉 20.0mg滑石 5.0mg筛分组分，混合并装入尺寸2的胶囊。
实施例C注射液可以具有下列组成
式(I)的化合物 3.0mg聚乙二醇400 150.0mg乙酸适量调整至pH 5.0注射液用水 调整至1.0ml将活性成分溶解在聚乙二醇400和注射液用水(部分)的混合物中。用乙酸将pH调整至5.0。通过加入剩余量的水将体积调整至1.0ml。将溶液过滤，使用适当过量装入小瓶和灭菌。
实施例D以常规方法可以制备含有下列成分的软明胶胶囊胶囊内容物式(I)的化合物5.0mg黄蜡 8.0mg氢化大豆油 8.0mg部分氢化植物油 34.0mg大豆油 110.0mg胶囊内容物重量 165.0mg明胶胶囊明胶 75.0mg甘油85％ 32.0mgKarion 838.0mg(干物质)二氧化钛 0.4mg黄色氧化铁 1.1mg将活性成分溶解在热融化的其它成分中，将混合物装入适当大小的软明胶胶囊中。按照常规方法处理填充的软明胶胶囊。
实施例E以常规方法可以制备含有下列成分的药囊(sachets)
式(I)的化合物 50.0mg乳糖，细粉 1015.0mg微晶纤维素(AVICEL PH 102) 1400.0mg羧甲基纤维素钠 14.0mg聚乙烯吡咯烷酮K30 10.0mg硬脂酸镁10.0mg香味添加剂 1.0mg将活性成分与乳糖，微晶纤维素和羧甲基纤维素钠混合，用聚乙烯吡咯烷酮在水中的混合物制粒。将颗粒与硬脂酸镁和香味添加剂混合，装入药囊。
权利要求
1.式(I)化合物 其中X为N或C-R5；R1和R2独立地为氢或低级烷基；R3为杂环基；独立地被低级烷基、低级烷氧基、全氟-低级烷基、氨基或卤素一-、二-或三-取代的杂环基；芳基；或独立地被卤素、低级烷基、低级烷氧基、氨基、或全氟-低级烷基一-、二-或三-取代的芳基；R4为低级烷基；低级烷氧基；低级烷硫基；杂环基；独立地被低级烷基、低级烷氧基、全氟-低级烷基、氨基或卤素一-、二-或三-取代的杂环基；芳基；独立地被低级烷基、低级烷氧基、卤素、氨基或全氟-低级烷基一-、二-或三-取代的芳基；芳氧基低级烷基或环烷基；R5为氢或低级烷基；及其药用盐。
2.按照权利要求1的化合物，其中R1为氢。
3.按照权利要求1-2中任何一项的化合物，其中R2为氢。
4.按照权利要求1-3中任何一项的化合物，其中X为N。
5.按照权利要求1-4中任何一项的化合物，其中R3为选自下组的杂环基吡啶基，嘧啶基，呋喃基，噻吩基，吲哚基，苯并[1，3]间二氧杂环戊烯基，苯并呋喃基，苯并噻吩基，二苯并呋喃基，噁唑基，咪唑基，噻唑基，异噁唑基，吡唑基，异噻唑基，噁二唑基，噻二唑基，三唑基，四唑基，噁三唑基，噻三唑基，哒嗪基，嘧啶基，吡嗪基，吡咯烷基，氮杂环庚烷基，和吗啉代，其中杂环基任选独立地被卤素、氨基、全氟-低级烷基、低级烷基或低级烷氧基一-、二-或三-取代。
6.按照权利要求5的化合物，其中R3为未取代的噻吩基或未取代的苯并[1，3]间二氧杂环戊烯基。
7.按照权利要求1-4中任何一项的化合物，其中R3为苯基，其任选独立地被低级烷基、低级烷氧基、卤素、氨基或全氟-低级烷基邻-、间-或对-位取代。
8.按照权利要求7的化合物，其中R2为2，4-二氯-苯基。
9.按照权利要求1-8中任何一项的化合物，其中R4为苯基，其任选独立地被卤素、氨基、低级烷基、全氟-低级烷基或低级烷氧基邻-、间-和/或对-位取代。
10.按照权利要求1-8中任何一项的化合物，其中R4为低级烷氧基。
11.按照权利要求1-8中任何一项的化合物，其中R4为低级烷硫基。
12.按照权利要求1-8中任何一项的化合物，其中R4为选自下组的杂环残基吡啶基，噻吩基，吲哚基，苯并[1，3]间二氧杂环戊烯基，苯并呋喃基，苯并噻吩基，二苯并呋喃基，吡咯烷基，氮杂环庚烷基和吗啉代，其中杂环残基可以独立地被卤素、氨基、全氟-低级烷基、低级烷基或低级烷氧基一-、二-或三-取代。
13.按照权利要求1-12中任何一项的化合物，其中X为N，R1和R2为氢，R3为2，4-二氯-苯基，和R4为甲氧基，甲硫基，选自吡咯烷基和氮杂环庚烷基的杂环残基，或苯基残基，其可以任选独立地被氟、甲基或甲氧基邻-、间-和/或对-位取代。
14.按照权利要求1-13中任何一项的化合物，其中X为N或C-R5，R1为氢或低级烷基，R2为氢或低级烷基，R3为未取代的噻吩基，未取代的苯并[1，3]间二氧杂环戊烯基，或苯基，其可以独立地被低级烷基、低级烷氧基、卤素或全氟-低级烷基邻-、间-和/或对-位取代，R4为低级烷基，低级烷氧基，低级烷硫基，C3-6-环烷基，选自下组的杂环基吡啶基，噻吩基，吲哚基，苯并[1，3]间二氧杂环戊烯基，苯并呋喃基，苯并噻吩基，二苯并呋喃基，吡咯烷基，氮杂环庚烷基和吗啉代，其中杂环残基可以独立地被低级烷基或低级烷氧基一-或二-取代，萘残基，其可以被低级烷氧基一-取代，苯基残基，其可以独立地被卤素、氨基、低级烷基、全氟-低级烷基或低级烷氧基邻-、间-和/或对-位取代，或苯氧基低级烷基，其中苯基部分被卤素取代，和R5为氢或低级烷基。
15.按照权利要求1-14中任何一项的化合物，其选自5-氨基甲基-6-(2，4-二氯-苯基)-2-苯基-嘧啶-4-基胺，5-氨基甲基-2-苯基-6-对甲苯基-嘧啶-4-基胺，5-氨基甲基-6-(2，4-二氯-苯基)-2-(3-甲氧基-苯基)-嘧啶-4-基胺，5-氨基甲基-2-苯基-6-邻甲苯基-嘧啶-4-基胺，5-氨基甲基-6-(2，4-二氟-苯基)-2-苯基-嘧啶-4-基胺，5-氨基甲基-6-(2，4-二氯-苯基)-2-间甲苯基-嘧啶-4-基胺，5-氨基甲基-6-(2，4-二氯-苯基)-2-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-嘧啶-4-基胺，5-氨基甲基-6-(2，4-二甲基-苯基)-2-苯基-嘧啶-4-基胺，5-氨基甲基-6-(2，4-二氯-苯基)-2-(3，5-二甲氧基-苯基)-嘧啶-4-基胺，5-氨基甲基-6-(2，4-二氯-苯基)-2-(3-氟-苯基)-嘧啶-4-基胺，5-氨基甲基-6-(2，4-二氯-苯基)-2-(4-氟-苯基)-嘧啶-4-基胺，5-氨基甲基-6-(2，4-二氯-苯基)-2-(4-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-6-基)-嘧啶-4-基胺，5-氨基甲基-2-苯并呋喃-2-基-6-(2，4-二氯-苯基)-嘧啶-4-基胺，5-氨基甲基-6-(2，4-二氯-苯基)-2-(1H-吲哚-2-基)-嘧啶-4-基胺，5-氨基甲基-6-(2，4-二氯-苯基)-2-间甲苯基-嘧啶-4-基胺，2-(4-氨基-3-甲氧基-苯基)-5-氨基甲基-6-(2，4-二氯-苯基)-嘧啶-4-基胺，5-氨基甲基-2-氮杂环庚烷-1-基-6-(2，4-二氯-苯基)-嘧啶-4-基胺，5-氨基甲基-6-(2，4-二氯-苯基)-2-(3，4-二氟-苯基)-嘧啶-4-基胺，5-氨基甲基-6-(2，4-二氯-苯基)-2-吡咯烷-1-基-嘧啶-4-基胺，5-氨基甲基-6-(2，4-二氯-苯基)-2-甲基硫烷基-嘧啶-4-基胺，5-氨基甲基-6-(2，4-二氯-苯基)-2-(3，4-二甲氧基-苯基)-嘧啶-4-基胺，5-氨基甲基-6-(2，4-二氯-苯基)-2-噻吩-2-基-嘧啶-4-基胺，5-氨基甲基-6-(2，4-二氯-苯基)-2-(2-氟-苯基)-嘧啶-4-基胺，5-氨基甲基-2-(4-氯-苯基)-6-(2，4-二氯-苯基)-嘧啶-4-基胺，5-氨基甲基-6-(2，4-二氯-苯基)-2-甲氧基-嘧啶-4-基胺，5-氨基甲基-2-环丙基-6-苯基-嘧啶-4-基胺5-氨基甲基-6-(2，4-二氯-苯基)-2-对甲苯基-嘧啶-4-基胺，5-氨基甲基-6-(2，4-二氯-苯基)-2-(4-甲氧基-苯基)-嘧啶-4-基胺，5-氨基甲基-2-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-6-(2，4-二氯-苯基)-嘧啶-4-基胺，5-氨基甲基-6-(2，4-二氯-苯基)-2-(3-三氟甲基-苯基)-嘧啶-4-基胺，5-氨基甲基-6-(2，4-二氯-苯基)-2-吗啉-4-基-嘧啶-4-基胺，5-氨基甲基-6-(2，4-二氯-苯基)-2-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-4-基胺，5-氨基甲基-2-(3-氯-苯基)-6-(2，4-二氯-苯基)-嘧啶-4-基胺，5-氨基甲基-6-(2，4-二氯-苯基)-2-甲基-嘧啶-4-基胺，5-氨基甲基-6-(2，4-二氯-苯基)-2-萘-2-基-嘧啶-4-基胺，5-氨基甲基-6-(2，4-二氯-苯基)-2-萘-1-基-嘧啶-4-基胺，5-氨基甲基-6-(2，4-二氯-苯基)-2-(3-甲氧基-苯基)-嘧啶-4-基胺，5-氨基甲基-6-(2，4-二氯-苯基)-2-(3，5-二氟-苯基)-嘧啶-4-基胺，5-氨基甲基-6-(2，4-二氯-苯基)-2-(2-甲氧基-苯基)-嘧啶-4-基胺，5-氨基甲基-6-(4-乙基-苯基)-2-苯基-嘧啶-4-基胺，5-氨基甲基-6-(2，4-二氯-苯基)-2-异丙基-嘧啶-4-基胺，5-氨基甲基-2-(2-氯-4-氟-苯基)-6-(2，4-二氯-苯基)-嘧啶-4-基胺，5-氨基甲基-2-苯并[b]噻吩-2-基-6-(2，4-二氯-苯基)-嘧啶-4-基胺，5-氨基甲基-6-(2，4-二氯-苯基)-2-(6-甲氧基-萘-2-基)-嘧啶-4-基胺，5-氨基甲基-2-苯基-6-间甲苯基-嘧啶-4-基胺，5-氨基甲基-6-(4-氯-苯基)-2-苯基-嘧啶-4-基胺，5-氨基甲基-2-苯基-6-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-4-基胺，5-氨基甲基-6-(2-甲氧基-苯基)-2-苯基-嘧啶-4-基胺，5-氨基甲基-6-(2，4-二氯-苯基)-2-邻甲苯基-嘧啶-4-基胺，5-氨基甲基-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-6-(2，4-二氯-苯基)-嘧啶-4-基胺，5-氨基甲基-6-(2，4-二氯-苯基)-2-(4-氟-苯氧基甲基)-嘧啶-4-基胺，5-氨基甲基-6-(2-氯-苯基)-2-苯基-嘧啶-4-基胺，5-氨基甲基-6-(2-溴-苯基)-2-苯基-嘧啶-4-基胺，5-氨基甲基-2-二苯并呋喃-2-基-6-(2，4-二氯-苯基)-嘧啶-4-基胺，5-氨基甲基-6-(2，4-二-三氟甲基-苯基)-2-苯基-嘧啶-4-基胺，5-氨基甲基-6-(2-氟-4-甲氧基-苯基)-2-苯基-嘧啶-4-基胺，5-氨基甲基-6-(2，4-二甲氧基-苯基)-2-苯基-嘧啶-4-基胺，5-氨基甲基-2-(1H-吲哚-2-基)-6-苯基-嘧啶-4-基胺，5-氨基甲基-6-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-2-环丙基-嘧啶-4-基胺，5-氨基甲基-6-(2-氟-苯基)-2-苯基-嘧啶-4-基胺，5-氨基甲基-2-苯基-6-(2-三氟甲基-苯基)-嘧啶-4-基胺，5-氨基甲基-2-苯并呋喃-2-基-6-苯基-嘧啶-4-基胺，5-氨基甲基-6-(4-氟-苯基)-2-苯基-嘧啶-4-基胺，5-氨基甲基-2-(3，4-二甲氧基-苯基)-6-苯基-嘧啶-4-基胺，5-氨基甲基-6-苯基-2-吡啶-4-基-嘧啶-4-基胺，5-氨基甲基-6-(3-氯-苯基)-2-苯基-嘧啶-4-基胺，5-氨基甲基-6-苯基-2-噻吩-2-基-嘧啶-4-基胺，5-氨基甲基-6-(3-氟-苯基)-2-苯基-嘧啶-4-基胺，5-氨基甲基-2，6-二苯基-嘧啶-4-基胺，5-氨基甲基-6-(4-甲氧基-苯基)-2-苯基-嘧啶-4-基胺，5-氨基甲基-2-苯基-6-噻吩-3-基-嘧啶-4-基胺，5-氨基甲基-6-(3-甲氧基-苯基)-2-苯基-嘧啶-4-基胺，6-(2，4-二氯-苯基)-5-甲基氨基甲基-2-苯基-嘧啶-4-基胺，3-氨基甲基-4-(2，4-二氯-苯基)-6-苯基-吡啶-2-基胺，3-氨基甲基-4-(2，4-二氯-苯基)-5-甲基-6-苯基-吡啶-2-基胺，[5-氨基甲基-6-(4-氯-苯基)-2-吡啶-3-基-嘧啶-4-基]-甲基-胺，5-氨基甲基-6-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-2-(4-甲氧基-苯基)-嘧啶-4-基胺，5-氨基甲基-6-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-2-苯基-嘧啶-4-基胺，[5-氨基甲基-6-(4-氯-苯基)-2-吡啶-3-基-嘧啶-4-基]-异丙基-胺，(5-氨基甲基-2，6-二苯基-嘧啶-4-基)-甲基-胺，3-氨基甲基-4-(4-氯-苯基)-5-甲基-6-苯基-吡啶-2-基胺，3-氨基甲基-4-(4-氯-苯基)-6-苯基-吡啶-2-基胺，3-氨基甲基-4，6-二-(4-氟-苯基)-吡啶-2-基胺，和3-氨基甲基-4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-6-苯基-吡啶-2-基胺，及其药用盐。
16.制备按照权利要求1-15中任何一项的式(I)化合物的方法，该方法包括(a)将下式的腈 或 其中R1、R3和R4如权利要求1-15中任何一项所定义；还原为下式的胺 其中R1、R3和R4如权利要求1-15中任何一项所定义；(b)将下式的腈 或 其中R1、R3、R4和R5如权利要求1-15中任何一项所定义；还原为式Ic的胺 其中R1、R3、R4和R5如权利要求1-15中任何一项所定义；(c)将式Ia的胺 其中R1、R3和R4如权利要求1-15中任何一项所定义；烷基化成式Ib化合物 其中R1、R2、R3和R4如权利要求1-15中任何一项所定义；(d)将式Ic的胺 其中R1、R3、R4和R5如权利要求1-15中任何一项所定义；烷基化成式Id化合物 其中R1、R2、R3、R4和R5如权利要求1-15中任何一项所定义。
17.通过权利要求16的方法制备的按照权利要求1-15中任何一项的化合物。
18.药物组合物，其含有按照权利要求1-15中任何一项的化合物和药用载体和/或辅剂。
19.权利要求1-15中任何一项的化合物，其用作治疗活性物质。
20.权利要求1-15中任何一项的化合物，其用作治疗和/或预防与DPP IV有关的疾病的治疗活性物质。
21.一种用于治疗和/或预防与DPP IV有关的疾病，如糖尿病、非-胰岛素依赖型糖尿病、糖耐量损伤、肠疾病、溃疡性结肠炎、局限性回肠炎、高血压、利尿剂对其产生有益效果的疾病、肥胖、和/或代谢综合症的方法，该方法包括给人或动物施用权利要求1-15中任何一项的化合物。
22.权利要求1-15中任何一项的化合物用于治疗和/或预防与DPP IV有关的疾病的用途。
23.权利要求1-15中任何一项的化合物用于治疗和/或预防糖尿病、非-胰岛素依赖型糖尿病、糖耐量损伤、肠疾病、溃疡性结肠炎、局限性回肠炎、高血压、利尿剂对其产生有益效果的疾病、肥胖、和/或代谢综合症的用途。
24.权利要求1-15中任何一项的化合物在制备治疗和/或预防与DPPIV有关的疾病的药物中的用途。
25.权利要求1-15中任何一项的化合物在制备治疗和/或预防糖尿病、非-胰岛素依赖型糖尿病、糖耐量损伤、肠疾病、溃疡性结肠炎、局限性回肠炎、高血压、利尿剂对其产生有益效果的疾病、肥胖、和/或代谢综合症的药物中的用途。
26.基本上如本文所述的新型化合物、工艺和方法以及这种化合物的用途。
全文摘要
本发明涉及式(I)化合物，其中R
文档编号A61K31/506GK1630644SQ03803774
公开日2005年6月22日 申请日期2003年2月5日 优先权日2002年2月13日
发明者马库斯·伯林格, 贝恩德·米夏埃尔·勒夫勒, 延斯-乌韦·彼得斯, 马蒂亚斯·斯特格, 彼得·魏斯 申请人:霍夫曼-拉罗奇有限公司