专利名称：用于治疗中风中经络风痰淤阻的复方胶囊及其制备方法
技术领域：
本发明属于中药技术领域，特别涉及用于治疗中风的新药及其制备方法。
背景技术：
中风，即急性脑血管病，是一种严重损害人类健康的常见病。随着世界科学技术的发展和人们物质生活的提高，生活节奏加快，人类的疾病谱发生了质的变化。从20世纪到50年代以来，世界范围内的烈性传染病已得到控制，而中风、恶性肿瘤和冠心病目前已成为人类的三大死亡原因。
中风按其发病的原因和性质，分为出血性中风和缺血性中风两类。前者包括脑出血和蛛网膜下腔出血；后者包括短暂性脑缺血发作、脑血栓形成和脑梗塞。出血性中风，西医多采用手术及药物治疗，疗效优于中药。缺血性中风，是脑部血管突然阻塞，治疗原则是减轻脑水肿，减低血液粘稠度，扩张血管，抗凝溶栓。中医历代对缺血性中风的辨证和治疗积累了十分丰富的经验及大量效验方药，并对其病因病机形成了较为系统的理论，至今仍有效地指导着中医及中西医结合对该病的临床治疗。近年来有关该病的临床研究报道较多，也开发了一些以中风为适应症的中药新药，但与目前日益升高的中风发病率、死亡率、致残率相比，所开发的中药新药仍有不足之感。
有关脑血栓形成中风中经络的中成药治疗。一般多采用上述各证历代治疗“中风”之传统丸散制剂。据检索，《国家基本药物·中药制剂品种目录》收载的中药制剂主治中风者有36种。按证型分类，肝阳化风证有安宫降压丸、脑立清丸、清眩治瘫丸、速效牛黄丸；风痰阻络证有人参再造丸、透骨镇风丸、华佗再造丸、愈风丹、鲜竹沥、复方牵正膏、参桂再造丸；痰热闭阻证有安宫牛黄丸、牛黄至宝丸、局方至宝丸、万氏牛黄清心丸、竹沥化痰丸、牛黄醒脑片、安脑牛黄片、通关散；瘀血阻络证有消栓口服液、偏瘫复原丸、大活络丸、活络丸、中风回春丸、消栓再造丸、醒脑再造丸、脑血康口服液、抗栓保荣胶囊、消栓通络片、血塞通注射液、抗栓再造丸、麝香抗栓丸、脑血栓片。
综观这些品种，明确以中风中经络风痰瘀阻复合证型的品种并不多见，且上述此类药的剂型多为丸剂，极不方便使用，也不符合现代人的用药心理。
发明内容
本发明的目的是为克服已有中风中经络风痰瘀阻复合证型药物的不足之处，提出一种用于治疗中风中经络风痰瘀阻的复方胶囊及其制备方法，以满足中风病人的临床需要。
本发明提出的一种用于治疗中风中经络风痰瘀阻的复方胶囊，其特征在于，由胶囊及装入其中的由中药和辅料组成的粉状混合物；所述中药的成分及1000粒的用量为天 麻192-288g 赤芍256-384g 钩滕192-288g 地龙256-384g豨莶草256-384g 川芎256-384g 丹参256-384g 乌梢蛇192-288g炙远志64-96g川牛膝256-384g。
本发明提出的制备用于治疗中风中经络风痰瘀阻的复方胶囊的方法，其特征在于，包括以下步骤1)按1000粒处方量选取天麻、赤芍、钩滕、地龙、豨莶草、川芎、丹参、乌梢蛇、炙远志和川牛膝十味中药材分别按要求炮制成饮片；2)取钩藤，加4-6倍量60-80％乙醇回流提取二次，每次1-2小时，合并提取液，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.25～1.28(60℃测)的稠膏，备用；3)取丹参，加4-6倍量60-90％乙醇回流提取二次，每次1-2小时，合并提取液，滤过，药渣备用，滤液浓缩至相对密度约为1.25～1.28(60℃测)的稠膏，备用；4)取丹参醇提后药渣及其余的天麻、赤芍、地龙、豨莶草、川芎、乌梢蛇、炙远志和川牛膝等八味，加6-10倍量水，煎煮二次，每次1-2小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至相对密度约为1.09～1.11(60℃测)，放冷，加乙醇使含醇量为50-70％，搅匀，静置24小时以上，滤过，滤液回收乙醇，浓缩成稠膏状(相对密度为1.25~ 1.28，60℃测)备用；5)将上述备用稠膏合并，减压干燥(控制真空度0.08MPa，温度80℃)，粉碎成细粉，加淀粉或糊精辅料约40g，混匀，装入胶囊，制得。
本品每粒含芍药苷(C23H28O11)不少于3.2mg。
本发明的特点及效果本发明为胶囊制剂(简称天龙复步胶囊)，其内容物为棕褐色的粉末；气微，味微酸而涩，微苦。具有息风化痰，活血通络。用于风痰瘀阻证脑血栓(中风中经络)之急性期及恢复早期，症见肢体麻木、乏力或偏瘫、口角歪斜、语言流涎者。
本发明所用药材为2000年版药典所收载。药材来源广泛，价格低廉。工艺研究通过比较不同提取方法对药物疗效和制剂质量的影响，确定了最佳优选工艺(水煎醇沉、醇提)，以后经中试放大三批，证实所优选工艺合理、稳定，可工业化生产。
主要药效学实验研究表明，本品对脑血栓(中风中经络)急性期及恢复早期，症见肢体麻木、乏力或偏瘫、口角歪斜、语言流涎者有明显治疗作用。
急性毒性试验、长期毒性试验结果显示本胶囊安全性良好，符合药品安全原则。
根据处方中各药味主要有效成分的理化性质、临床适应症的特点及用药剂量等情况，选择该制剂最佳剂型为胶囊剂，它既保持了原有汤剂的特点，又具有起效快，服用方便等特点。
具体实施例方式
实施例1为胶囊剂，内容物为棕褐色的粉末；气微，味微酸而涩，微苦。由胶囊及装入其中的由中药和辅料组成的粉状混合物；所述中药的成分及1000粒的用量为天 麻288g 赤芍384g 钩滕288g 地龙384g豨莶草384g 川芎384g 丹参384g 乌梢蛇288g炙远志96g川牛膝384g。
本实施例每粒含芍药苷(C23H28O11)不少于3.2mg。
每粒装0.4g一次4粒口服，一日3次。
本实施例的制备方法包括以下步骤1)按处方量选取天麻、赤芍、钩滕、地龙、豨莶草、川芎、丹参、乌梢蛇、炙远志和川牛膝十味中药材分别按要求炮制成饮片；2)取钩藤，加5倍量70％乙醇回流提取二次，每次1小时，合并提取液，滤过，滤液浓缩至相对密度约为1.25～1.28(60℃测)的稠膏，备用；3)取丹参，加5倍量80％乙醇回流提取二次，每次1小时，合并提取液，滤过，药渣备用，滤液浓缩至相对密度约为1.25～1.28(60℃测)的稠膏，备用；4)取丹参醇提后药渣及剩余天麻等八味，加6倍量水，煎煮二次，每次1小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至相对密度约为1.09～1.11(60℃测)，放冷，加乙醇使含醇量为70％，搅匀，静置24小时以上，滤过，滤液回收乙醇，浓缩成稠膏状(相对密度为1.25-1.28，60℃测)备用；5)将上述备用稠膏合并，减压干燥(控制真空度0.08MPa，温度80℃)，粉碎成细粉，加淀粉约40g，混匀，装入胶囊，制成1000粒，即得。
实施例2为胶囊剂，内容物为棕褐色的粉末；气微，味微酸而涩，微苦。由胶囊及装入其中的由中药和辅料组成的粉状混合物；所述中药的成分及1000粒的用量为天 麻192g 赤芍256g 钩滕192g 地龙256g豨莶草256g 川芎256g 丹参256g 乌梢蛇192g炙远志64g川牛膝256g。
本实施例每粒含芍药苷(C23H28O11)不少于3.2mg。
每粒装0.4g一次4粒口服，一日3次。
本实施例的制备方法包括以下步骤1)按处方量选取天麻、赤芍、钩滕、地龙、豨莶草、川芎、丹参、乌梢蛇、炙远志和川牛膝十味中药材分别按要求炮制成饮片；2)取钩藤，加6倍量80％乙醇回流提取二次，每次2小时，合并提取液，滤过，滤液浓缩至相对密度约为1.25～1.28(60℃测)的稠膏，备用；3)取丹参，加6倍量90％乙醇回流提取二次，每次2小时，合并提取液，滤过，药渣备用，滤液浓缩至相对密度约为1.25～1.28(60℃测)的稠膏，备用；4)取丹参醇提后药渣及剩余天麻等八味，加10倍量水，煎煮二次，每次2小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至相对密度约为1.09～1.11(60℃测)，放冷，加乙醇使含醇量为50％，搅匀，静置24小时以上，滤过，滤液回收乙醇，浓缩成稠膏状(相对密度为1.25-1.28，60℃测)备用；5)将上述备用稠膏合并，减压干燥(控制真空度0.08MPa，温度80℃)，粉碎成细粉，加糊精约40g，混匀，装入胶囊，制成1000粒，即得。
本发明进行初步稳定性试验如下根据中药研究的技术要求，采用室温留样的方法，对三批本胶囊样品进行稳定性考察。即在“瓶装”的条件下，将三批样品，批号依次为040201、040202、040203，在室温下放置3个月，分别于0月、1月、2月、3月进行各项指标考核，并与0月检测结果进行比较，结果表明各项指标均无明显变化，表明本胶囊初步稳定性良好。
本发明对大鼠长期毒性的试验结果如下将本发明的内容物6.88g/kg、3.44g/kg、1.72g/kg(分别相当于47.04、23.52、11.76g生药/kg)三个剂量给大鼠灌胃(ig)，连续6个月，药后观察动物的一般状态情况外观体征、行为活动、呼吸，及定期记录体重、进食量，于给药3个月、给药6个月及停药后15天，分别各处死1/3动物，并进行血液学、血液生化学和大体、脏器系数及病理组织学检查。结果，给药期间，各组动物未见不良反应，体重增值、进食量、血液学及血液生化学各项指标与对照组比较，均无显著性差异，动物脏器大体及主要脏器病理组织学检查除少数动物肺部有瘀血、慢性间质炎外，其余亦未发现明显异常病理组织学改变。
本发明胶囊的药效实验如下通过三种动物，多项试验方法对本胶囊进行了脑缺血方面的药理评价，结果表明，本胶囊能够明显降低大鼠急性脑缺血所致脑水肿及脑组织乳酸含量，与再灌注组比较，用药组具有增高脑组织磷酸肌酸激酶的作用，病理学检查证明，缺血再灌注神经元损伤明显加重而给药组和阳性药组，具有减轻脑损伤的作用。同样该药可明显增加脑血流量及降低脑血管阻力和总外周阻力，但对血压、心率无明显影响，同时本品还可降低血瘀模型动物的全血比粘度、血浆比粘度、红细胞压积及血小板聚集强度，并抑制血栓形成长度和重量，另外本品还可延长血液凝血时间和脑缺血小鼠存活时间。
一、本胶囊对麻醉犬脑血流量及脑血管阻力的影响结果表明本胶囊给药各组及对照组均对犬心率无明显影响。给药各组及对照组均对犬收缩压、犬舒张压、犬平均血压无明显影响。
本胶囊给药各组及对照组对犬左室内压、左室舒张期末压均无明显影响。本胶囊给药各组及对照组对犬左室内压最大上升、下降速率(±dp/dtmax)均无明显影响。
本胶囊0.65g粉/kg、0.26g粉/kg和0.13g粉/kg三个剂量组给药后变化百分率在45～180分钟，与对照组比较，均可明显增加犬脑血流量，具有明显统计学意义(p＜0.05、p＜0.01).阳性药步长脑心通胶囊0.65g/kg给药后变化百分率在45～180分钟，同样具有明显增加脑血流量，(p＜0.05、p＜0.01)。用药各组与阳性药组比较无明显差异，统计学处理无意义。
本胶囊0.65g粉/kg组给药后变化百分率在45～180分钟可明显降低脑血管阻力，与对照组比较具有明显统计学意义(p＜0.01、p＜0.05)。本胶囊0.26g粉/kg组给药后变化百分率45～120分钟，可明显降低脑血管阻力(p＜0.05)，实测值在45～150分钟，同样明显降低脑血管阻力(p＜0.05)，本胶囊0.13g粉/kg组给药后变化百分率在45～120分钟，明显降低脑血管阻力(p＜0.05)，脑心通胶囊0.65g/kg给药后变化百分率在45～180分钟，亦可明显降低脑血管阻力(p＜0.01、p＜0.05)。
二、本胶囊对大鼠脑缺血再灌注损伤的保护作用1)脑组织含水量的变化缺血组鼠脑水含量明显高于假手术线(P＜0.01)；再灌注组与单纯缺血组比较无显著差异(P＞0.05)。本胶囊大、中、小剂量组均比再灌组显著降低(P＜0.05，P＜0.001，P＜0.01)。阳性对照药组脑水含量与再灌注比较有降低趋势，但统计学无意义(P＞0.05)。
2)脑组织乳酸含量的变化缺血组鼠脑组织乳酸含量比假手术组显著增高(P＜0.001)，再灌组鼠脑组织中乳酸进一步升高，明显高于缺血组(P＜0.001)。本胶囊治疗组鼠脑组织乳酸含量均明显低于缺血组和再灌注组(P＜0.001，P＜0.001，P＜0.001)。随本胶囊的剂量增大，脑组织中乳酸含量降低明显。阳性对照药组的乳酸含量也明显低于再灌注组(P＜0.001)。
3)脑组织磷酸肌酸激酶(CPK)的变化假手术组大鼠脑组织中CPK含量为1410、2±106.5u/g，单纯缺血组脑组织中CPK含量明显降低，与假手术组比较差异显著(P＜0.001)；与缺血组比较，再灌组脑组织中CPK含量进一步降低(P＜0.001)。从本胶囊治疗组可见大、中、小三个剂量组的CPK含量均明显升高，与再灌组比较差异显著(P＜0.001)。阳性药组的CPK含量也明显升高，与再灌注组比较有显著差异(P＜0.001)。
4)脑CA1及皮质区神经元损伤程度在光学显微镜下，各组组织形态观察如下a、单纯脑缺血组单侧或双侧海马CA1区明显神经元损伤，有的动物从CA1到CA4有广泛的神经元坏死，皮质多为神经元坏死。
b、假手术组脑神经元损伤轻，个别动物可见海马CA1区及皮质神经元有散在神经元损伤。
c、脑缺血再灌注组损伤部位同单纯脑缺血组，但损伤程度较之明显加重。
d、阳性对照药组大多数动物脑神经元损伤较轻，个别动物海马CA1及皮质区可见散在神经元损伤。
e、小剂量试验药组半数动物未检出海马CA1区神经元有明显坏死，皮质大多数神经元正常，个别有神经元损伤。
f、中剂量试验药组多数动物海马神经元可见损伤，皮质也可见较多神经元坏死。
g、大剂量试验药组大体损伤程度同中剂量试验药组。
结论手术脑缺血模型成功，缺血再灌注后脑神经元损伤明显加重，阳性对照组对缺血性神经元损伤有较好防治效果，小、中、大剂量试验药组对缺血性神经元损伤均有防治作用，但以小剂量组效果更明显。
病理组织学脑组织损伤，半定量测定本胶囊中、低剂量组与再灌组比较有显著差异，说明本胶囊对脑组织及神经元具有一定的保护作用，但小剂量显示更为明显。
注由于采用四管结扎法，神经元损伤形成区域坏死，细胞坏死呈分散型，故无法测定梗塞面积。以半定量测定表示。
三、本胶囊对大鼠血浆血小板聚集的影响本胶囊高、中、低三种剂量均对大鼠血浆血小板聚集具有不同程度的抑制作用，其中1.72g/kg组作用最为明显，作用强于阳性对照品步长脑心通，用药组最大聚集抑制率分别为24.82、15.03、13.28％，而步长脑心通为16.96％。
四、本胶囊对大鼠血液流变学的影响本胶囊高剂量组对动物全血比粘度的高切、中切、低切、红细胞压积及血浆比粘度均有明显的降低作用，说明本品可以明显改善机体血液的“粘度”、“浓度”，从而起到活血作用。
五、本胶囊对大鼠体外血栓形成的影响本胶囊高剂量组对大鼠体外血形形成具有明显的抑制作用，中剂量组虽然对体外血栓具有抑制趋势，但统计学处理无意义，阳性药脑心通抑制作用与高剂量相似。
六、本胶囊对小鼠凝血时间的影响本胶囊高、中剂量组对小鼠凝血时间具有明显的延长作用。
七、本胶囊对小鼠脑缺血存活时间的影响[3]采用简单方法造成小鼠脑缺血死亡，本胶囊高剂量组可延长小鼠存活时间，与对照组比较，P＜0.05。
各项脑缺血试验结果表明本胶囊三种不同剂量，能够明显降低大鼠急性脑缺血所致(四管结扎法)脑水肿及脑组织乳酸含量，与再灌注组比较用药组具有增高脑组织磷酸肌酸激酶的作用，说明本品可减轻脑组织损伤和改善脑的生理生化环境。病理组织学检查证实，缺血再灌注和单纯缺血组大脑皮层区和海马CA1区神经元损伤明显加重，而给药组和阳性对照品神经元损伤较轻，坏死灶面积减少，说明药物具有良好的保护脑组织及减轻损伤程度的作用。同样该药还可明显增加脑血流量、降低脑血管阻力和总外周阻力，但对血压、心率无明显影响，这些指标的变化，对于抗脑缺血是有益的。实验还通过大鼠血浆测定了血小板聚集反应曲线，结果表明该药对血小板聚集具有明显的抑制作用，最大聚集抑制率，用药组分别为39.08、22.24、14.68％。体内、外血栓形成试验同样说明了，该药可明显抑制血栓形成，提示它可明显减少血栓形成。血液流变学指标测定表明，对全血比粘度、血浆比粘度、红细胞压积及均有显著的降低作用。另外，本品还可延长血凝时间和小鼠急性脑缺血存活时间。这些药理活性，证实了本胶囊对脑缺血的治疗作用。
综上所述，本胶囊所示不同剂量对由脑缺血造成的脑组织损伤具有一定的保护作用，同时亦可增加脑血流量及降低脑血管阻力，减少血小板聚集、降低血瘀模型动物的血液粘度、浓度，抑止血栓形成和延长凝血时间等药理作用，与临床应用疗效一致，说明本发明是治疗脑中风的有效药物。
权利要求
1.一种用于治疗中风中经络风痰瘀阻的复方胶囊及其制备方法，该复方胶囊由胶囊及装入其中的由中药和辅料组成的粉状混合物；所述中药的成分及1000粒的用量为天 麻192-288g赤 芍256-384g钩 滕192-288g地 龙256-384g豨莶草256-384g川 芎256-384g丹 参256-384g乌梢蛇192-288g炙远志64-96g川牛膝256-384g。
2.一种制备用于治疗中风中经络风痰瘀阻的复方胶囊的方法，其特征在于，包括以下步骤1)按1000粒处方量选取天麻、赤芍、钩滕、地龙、豨莶草、川芎、丹参、乌梢蛇、炙远志和川牛膝十味中药材分别按要求炮制成饮片；2)取钩藤，加4-6倍量60-80％乙醇回流提取二次，每次1-2小时，合并提取液，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.25～1.28(60℃测)的稠膏，备用；3)取丹参，加4-6倍量60-90％乙醇回流提取二次，每次1-2小时，合并提取液，滤过，药渣备用，滤液浓缩至相对密度约为1.25～1.28(60℃测)的稠膏，备用；4)取丹参醇提后药渣及其余的天麻、赤芍、地龙、豨莶草、川芎、乌梢蛇、炙远志和川牛膝等八味，加6-10倍量水，煎煮二次，每次1-2小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至相对密度约为1.09～1.11(60℃测)，放冷，加乙醇使含醇量为50-70％，搅匀，静置24小时以上，滤过，滤液回收乙醇，浓缩成稠膏状(相对密度为1.25-1.28，60℃测)备用；5)将上述备用稠膏合并，减压干燥(控制真空度0.08MPa，温度80℃)，粉碎成细粉，加淀粉或糊精辅料约40g，混匀，装入胶囊，制得。
全文摘要
本发明属于中药技术领域，涉及一种用于治疗中风中经络风痰淤阻的复方胶囊及其制备方法。本复方胶囊由胶囊及装入其中的由中药和辅料组成的粉状混合物；所述中药的成分为天麻、赤芍、钩滕、地龙、豨莶草、川芎、丹参、乌梢蛇、炙远志和川牛膝。本复方胶囊的制备方法为先将上述各味中药按要求炮制成饮片，取钩藤、丹参分别加乙醇回流提取二次，滤液浓缩至稠膏；取丹参醇提后药渣及其余的各味中药加水煎煮二次，滤液浓缩成稠膏状；将各稠膏合并，减压干燥，粉碎成细粉，加辅料混匀，装入胶囊制得。本发明具有息风化痰，活血通络。用于风痰淤阻证脑血栓之急性期及恢复早期者。它既保持了原有汤剂的特点，又具有起效快，服用方便等特点。
文档编号A61K9/48GK1602949SQ20041008397
公开日2005年4月6日 申请日期2004年10月15日 优先权日2004年10月15日
发明者许群 申请人:北京国仁堂医药科技发展有限公司