专利名称：一种中药胃动力药的制作方法
所属领域本发明属于一种中药，特别涉及一种可增加人体胃动力的一种中药胃动力药。
背景技术：
胃动力药的代表药为化学药吗丁啉片。它在胃动力障碍症患者用药的市场占有榜首的份额。但吗丁啉的副作用也是明显的。由于胃动力障碍患者可能反复发作，经常反复用药，其副作用更应引起重视，如口干、皮疹、头痛、头晕、倦怠嗜睡，腹泻，神经过敏，泌乳，男性乳房女性化等。
发明内容
本发明的目的就在于提供一种中药胃动力药，这种药物可促进胃动力、缓解胃动力障碍、具有止痛作用，并且无上述吗丁啉的副作用、服用量小，价格十分低廉。
本发明的技术方案是一种中药胃动力药，其特征在于以从木香中提取的有效部位木香胃泰为原料制成的制剂，其中，要求木香胃泰的总内酯含量在50-90％。
所述木香胃泰的总内酯含量的测定方法以木香烃内酯或去氢木香烃内酯为对照品，加0.25％乙酸乙酯甲醇溶液制成浓度为5-100ug/ml的溶液，以0.25％乙酸乙酯甲醇溶液为空白，在230mm处测定吸收度，绘制标准曲线；取木香胃泰适量加0.25％乙酸乙酯甲醇溶液制成浓度为10-200ug/ml的溶液，以0.25％乙酸乙酯甲醇溶液为空白，在230mm测定吸收度，从标准曲线上读出浓度，计算总内酯含量。
所述木香胃泰从木香中提取的方法为CO2-超临界萃取法，将木香药材粉碎成最粗粉，过8～40目筛，装入超临界萃取釜中，温度15～50℃、压力10～40Mpa；通入CO2进行超临界萃取，萃取时间为0.5～4hr，从分离釜中放出提取物，即得木香胃泰原料。
所述木香胃泰从木香中提取的方法为乙醇提取法将木香药材粉碎成小颗粒，粒径约1～5mm，加入3-10倍量50-100％乙醇，加热回流1-4次，每次0.5-3小时，提取液放冷过滤，减压回收乙醇至无醇味，残留物用石油醚(60～90℃)与柱层析硅胶(200～300目)拌样均匀，加到已用石油醚(60～90℃)装好的硅胶柱顶上，用石油醚—乙酸乙酯梯度洗脱，分段收集，每100ml为一流份，用薄层色谱法，以去氢木香烃内酯和木香烃内酯为对照，合并木香烃内酯和/或去氢木香烃内酯较多的流份，回收溶媒至尽，即得木香胃泰原料。
所述以从木香中提取的有效部位木香胃泰为原料制成的制剂为木香胃泰滴丸，制备方法为将基质在75-95℃水浴上熔融，搅拌下加入木香胃泰，充分混匀，于70-95℃保温10-60分钟，用内径为1.2-2.1mm滴头的滴丸机滴至5-15℃的冷凝剂中，取出滴丸，擦干冷凝剂，即得。
所述以从木香中提取的有效部位木香胃泰为原料制成的制剂为木香胃泰片或分散片，其制备方法为将木香胃泰用环糊精包合，主药与环糊精比为1∶2～1∶5，包合率为95％以上，粉碎，过筛；辅料过筛，与包合物混合均匀，包合物与辅料之比为1∶2～1∶5，用1～2％的粘合剂制粒，35～55℃干燥3～5小时，过筛整粒，加入2～5％的崩解剂和0.3～0.7％的润滑剂，混合均匀，打片，即可。
所述辅料包括直压乳糖、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙甲基纤维素、交联聚维酮、交联聚乙烯吡咯烷酮、低取代羟丙基纤维素、海藻酸钠和十二烷基硫酸钠中的任何一种或几种的混合物。
所述以从木香中提取的有效部位木香胃泰为原料制成的制剂为木香胃泰胶囊、软胶囊或充液胶囊，其制备方法为将木香胃泰与4～10倍量的基质或辅料混合均匀，充分分散，用相应胶囊灌装机装至空心囊壳(囊壳由明胶或羟丙基甲基纤维素制成)中，即得。
所述制备软胶囊或充液胶囊的基质为精制食用油(色拉油)、豆油、花生油、液体石蜡、聚乙二醇400、聚乙二醇600、聚乙二醇1000、聚乙二醇4000和聚乙二醇6000中的任何一种或几种混合物。
所述制备胶囊的辅料为二氧化硅。
本发明的优点是本发明通过动物试验表明它在促进胃动力作用、缓解胃动力障碍作用与吗丁啉相当，且止痛作用优于吗丁啉，但无上述吗丁啉的副作用。服用量小，价格十分低廉。
木香胃泰制剂的原料木香胃泰的药理毒理研究结论(一)药效学研究木香胃泰小鼠灌胃给药64.5、32.3、16.1mg/kg，对阿托品所致的小鼠胃蠕动减慢模型，32.3mg/kg剂量组有明显的抑制作用；对正常小鼠16.1mg/kg剂量组有增强胃排空作用，对照组的胃内残留率为63.6％，低剂量的残留率为51.2％，与对照组有显著差异，64.5mg/kg剂量组有抑制胃排空作用趋势，胃内残留率为82.1％；32.3、16.1、8.1mg/kg连续给药5天，对0.7％醋酸引起的小鼠扭体反应有明显的抑制作用，抑制率分别为66.1％、42.6％、27.0％；32.3、16.1、8.1mg/kg对小鼠小肠推进有增强作用，32.3mg/kg剂量组与对照组比较，差别有显著意义；17.4、8.7、4.4mg/kg大鼠灌胃给药7天，对胃液量，胃蛋白酶活性有增加的作用趋势，但与对照组比较差别无显著意义；8.7、4.4、2.2mg/kg大鼠十二指肠给药，对胆汁分泌有显著的促进作用。实验结果显示木香胃泰对正常小鼠有一定的促进胃排空作用，对胃排空缓慢的模型有增强排空作用，但与剂量相关，呈双向调节作用。对小鼠肠内容物有推进作用；对化学物质致痛有对抗作用；对大鼠胃液量有一定的增加作用趋势，对胃蛋白酶活性有增加趋势。各剂量组对大鼠胆汁分泌均有显著的促进作用。
(二)一般药理研究本试验研究了木香胃泰对动物中枢神经系统、心血管系统、呼吸系统的影响。结果表明，木香胃泰分别以142mg/kg(等效剂量的8倍)、71mg/kg(等效剂量的4倍)、35.5mg/kg(等效剂量的2倍)灌胃给药对小鼠的自主活动、小鼠转杆实验无明显影响。以28.4mg/kg(等效剂量的8倍)、14.2mg/kg(等效剂量的4倍)、7.1mg/kg(等效剂量的2倍)灌胃给药对猫的心率、QRS波时间、T波电压和血压、呼吸频率及深度的影响与给药前比较无明显影响。
本试验低剂量的设计高于药效学有效剂量，高剂量为等效量的8倍，在此剂量范围内药物未出现与药物治疗不相关的或非期望的效应。说明在治疗剂量下药物无潜在的不良反应。
(三)毒理研究1.小鼠急性毒性试验木香胃泰灌胃给药的LD50为2213.3mg/kg(以提取物计，相当于临床人拟用剂量的1372倍)，95％可信限为1846.8～2652.5mg/kg；腹腔注射给药的LD50为366.9mg/kg(以提取物计，相当于临床人拟用剂量的228倍)，95％可信限为318.1～423.2mg/kg。
2.长期毒性试验(1)大鼠的长期毒性试验本试验研究了木香胃泰灌胃给药3个月的大鼠长期毒性反应。剂量设置为木香胃泰161.3mg/kg(相当于临床剂量的100倍)、72.3mg/kg(相当于临床剂量的45倍)、32.3mg/kg(相当于临床剂量的20倍)三个剂量组及空白对照组，大鼠灌胃给药容积1.0ml/100g，连续给药3个月，观察给药后动物外观体征、行为活动、粪便性状以及进食量、体重和体重增长等情况，给药3个月及停药2周后，测定血液学及血液生化学指标。血液学指标包括红细胞总数、白细胞总数及分类、血红蛋白、血小板数。血液生化指标包括总胆红素(T-BIL)、天门冬氨酸氨基转移酶(AST)、丙氨酸氨基转移酶(ALT)、碱性磷酸酯酶(ALP)、尿素氮(BUN)、肌酐(Crea)、总蛋白(TP)、白蛋白(ALB)、总胆固醇(T-CHO)、葡萄糖(GLU)。并测定脏器湿重及脏器系数，对心、肝、脾、肺、肾、肾上腺、胸腺、甲状腺、子宫(前列腺)、卵巢(睾丸)、胰腺、脑、直肠、十二指肠、胃进行病理组织学检查。
结果表明木香胃泰灌胃连续给药90天，未出现异常。
体重增长情况为中剂量雄性大鼠在给药第6周到第13周增长略快于对照组，但与对照组比较无显著差异(P＞0.05)；恢复期高剂量雄性大鼠体重下降，但与对照组比较无显著差异(P＞0.05)，其余各组均有增长；恢复期大鼠体重与对照组比较无显著差异(P＞0.05)，空白组增长略快。
给药后进食量为中剂量组进食量在给药期及恢复期均未出现异常。
血液学指标检查结果给药3个月后，给药组给药后白细胞值有所升高，但与对照组比较差别无显著意义(P＞0.05)；红细胞总数高剂量组有降低趋势，但与对照组比较差别无显著意义(P＞0.05)；血红蛋白高剂量组有降低趋势，但与对照组比较差别无显著意义(P＞0.05)；恢复期，各指标与对照组比较差别无显著意义(P＞0.05)。
血液生化指标给药3个月及恢复期各项生化指标较对照组差别无显著意义(P＞0.05)。
脏器系数给药3个月后，各给药组脏器系数与对照组比较差别无显著意义(P＞0.05)。
病理组织学检查给药期及恢复期给药组及空白对照组脏器未见异常。
(2)Beagle犬长期毒性试验本文以Beagle犬为试验对象，研究了木香胃泰口服给药三个月长期毒性反应，并于给药结束后，设2周恢复观察期。木香胃泰口服给药剂量分别为80.6mg/kg(以提取物计，相当于临床人用剂量50倍，等效剂量的33倍)、29.0mg/kg(高低剂量的几何平均值，相当于临床人用剂量18倍，等效剂量的12倍)、9.7mg/kg(相当于临床人用剂量6倍、等效量的4倍)，每日一次，连续给药三个月，观察给药后动物活动、状态、毛发、粪便以及体重和体重增长变化率等情况。并于给药前、给药末及停药恢复观察2周后，测定心电图谱ECGII、尿常规和血液学指标(红细胞总数、白细胞总数及分数、血红蛋白、血小板数)及血液生化指标(总胆红素(T-BIL)、天门冬氨酸氨基转移酶(AST)、丙氨酸氨基转移酶(ALT)、碱性磷酸酯酶(ALP)、尿素氮(BUN)、肌酐(Crea)、总蛋白(TP)、白蛋白(ALB)、总胆固醇(T-CHO)、葡萄糖(GLU))，并在给药结束和恢复观察期结束后测定主要脏器的脏器湿重及脏器系数，并对心、肝、脾、肺、肾、肾上腺、胸腺、前列腺、睾丸、附睾、甲状腺、子宫、卵巢、胰腺、脑、直肠、十二指肠、胃进行病理组织学检查。
结果表明一般状况包括毛色、活动、状态、两便基本正常。
对体重的影响犬口服给药期及恢复期，木香胃泰各剂量组体重增长及增长率与对照组比较差别无显著性意义(P＞0.05)。
对血液学指标的影响给药前，各剂量组血液学指标与空白对照组比较差别无显著性意义(P＞0.05)；给药3个月后各剂量组血液学指标与空白对照组比较差别无显著性意义(P＞0.05)；恢复观察2周时，各剂量组血液学指标与空白对照组比较差别无显著性意义(P＞0.05)。
对ECGII的影响给药前、给药3个月后及停药恢复2周犬心率、T波电压、QRS波群、S-T段位移均无明显改变，与空白对照组比较差别无显著性意义(P＞0.05)。
给药期及恢复观察期各项血液生化指标均无明显变化，与空白对照组比较差别无显著性意义(P＞0.05)。
肉眼观察解剖所见口服给药3个月后和停药恢复观察2周时解剖，各剂量组主要脏器肉眼观察与空白对照组比较未见明显异常。
对脏器湿重脏器系数的影响口服给药3个月后及恢复观察期各脏器湿重和脏器系数无明显变化，与空白对照组比较差别无显著性意义(P＞0.05)。
病理检查所见给药期及恢复期给药组及空白对照组脏器未见异常。
(3)结论木香胃泰29.0mg/kg剂量组(相当于临床人用剂量18倍)无明显肝、肾毒性，剂量，对犬体重、进食、一般状态、血液学、血液生化指标、脏器等均无明显影响，为安全剂量。主要毒性靶器官为胃肠及肝功能指标，高剂量所引起的毒性反应呈可逆性。
木香胃泰72.3mg/kg(相当于临床剂量的45倍)剂量组无明显肝肾毒性，对大鼠体重、进食、一般状态、血液学、血液生化指标、脏器等均无明显影响，为安全剂量。
综合两种动物结果，可初步认定木香胃泰毒性较低，无特别严重的不良反应，但与药效作用相辅相成的，剂量大反尔抑制胃排空，因此大剂量长期给予，对胃肠功能、肝功能可能有影响。
具体实施例方式一种中药胃动力药，其特征在于以从木香中提取的有效部位木香胃泰为原料制成的制剂，其中，要求木香胃泰的总内酯含量在50-90％。其测定方法以木香烃内酯或去氢木香烃内酯为对照品，加0.25％乙酸乙酯甲醇溶液制成浓度为5-100ug/ml的溶液，以0.25％7酸乙酯甲醇溶液为空白，在230mm处测定吸收度，绘制标准曲线；取木香胃泰适量加0.25％乙酸乙酯甲醇溶液制成浓度为10-200ug/ml的溶液，以0.25％乙酸乙酯甲醇溶液为空白，在230mm测定吸收度，从标准曲线上读出浓度，计算总内酯含量。
(一)木香胃泰原料——木香总内酯的制备通过CO2-超临界萃取法从木香中提取木香胃泰原料将木香药材粉碎成最粗粉，过8～40目筛，装入超临界萃取釜中，温度15～50℃、压力10～40Mpa；通入CO2进行超临界萃取，萃取时间为0.5～4hr，从分离釜中放出提取物，即得木香胃泰原料。采用紫外分光光度法，以木香烃内酯或去氢木香烃内酯为对照测定总内酯含量达到标准，即可用其制成木香胃泰制剂。
通过乙醇提取法从木香中提取木香胃泰原料将木香药材粉碎成小颗粒，粒径约1～5mm，加入6倍量50-100％乙醇，加热回流1-4次，每次0.5-3小时，提取液放冷过滤，减压回收乙醇至无醇味，残留物用石油醚(60～90℃)与柱层析硅胶(200～300目)拌样均匀，加到已用石油醚(60～90℃)装好的硅胶柱顶上，用石油醚—乙酸乙酯梯度洗脱，分段收集，每100ml为一流份，用薄层色谱法，以去氢木香烃内酯和木香烃内酯为对照，合并木香烃内酯和/或去氢木香烃内酯较多的流份，回收溶媒至尽，即得木香胃泰原料。采用紫外分光光度法，以木香烃内酯或去氢木香烃内酯为对照测定总内酯含量达到标准，即可用其制成木香胃泰制剂。
(二)木香胃泰制剂的制备
实施例1——木香胃泰滴丸制备处方木香胃泰 100PEG6000 300～500操作将处方量的基质在85℃水浴上熔融，搅拌下加入木香胃泰，充分混匀，于85℃保温10-20分钟，用内径为1.8mm滴头的滴丸机滴至5-15℃的冷凝剂中，取出滴丸，擦干冷凝剂，整粒。每粒滴丸重30～50mg，每粒含木香胃泰7.5mg，相当于木香生药0.25g，成品率85～98％。
实施例2——木香胃泰分散片制备处方 木香胃泰-β-环糊精包合物 30低取代羟丙基纤维素 10～20淀粉 35～45交联聚维酮XL-10 5～15操作木香胃泰-β-环糊精包合物、低取代羟丙基纤维素、淀粉、交联聚维酮XL-10粉碎，混合，过100目筛，用1～2％的羟丙甲基纤维素制粒，过40目筛，30～55℃干燥3～5小时，过20目筛整粒，加入1～4％的交联聚维酮XL和0.5～1.0％的硬脂酸镁，混合均匀，打片，每片重200～400mg，含木香胃泰15mg，相当于木香生药0.5g，成品率80～98％。
实施例3——木香胃泰充液胶囊制备处方 木香胃泰100聚乙二醇4000200～350聚乙二醇400 200～350操作将处方量的聚乙二醇4000与处方量的聚乙二醇400混合均匀，55～75℃熔融，缓慢降温至40～50℃，加入处方量的木香胃泰，充分混合均匀，保温放置10～50分钟，排尽气泡，用充液胶囊灌装机灌装成胶囊。每粒重100～400mg，含木香胃泰30mg，相当于木香生药1.0g，成品率80～98％。
权利要求
1.一种中药胃动力药，其特征在于以从木香中提取的有效部位木香胃泰为原料制成的制剂，其中，要求木香胃泰的总内酯含量在50-90％。
2.根据权利要求1所述的一种胃动力药，其特征在于所述木香胃泰的总内酯含量的测定方法以木香烃内酯或去氢木香烃内酯为对照品，加0.25％乙酸乙酯甲醇溶液制成浓度为5-100μg/ml的溶液，以0.25％乙酸乙酯甲醇溶液为空白，在230mm处测定吸收度，绘制标准曲线；取木香胃泰适量加0.25％乙酸乙酯甲醇溶液制成浓度为10-200μg/ml的溶液，以0.25％乙酸乙酯甲醇溶液为空白，在230mm测定吸收度，从标准曲线上读出浓度，计算总内酯含量。
3.根据权利要求1所述的中药胃动力药，其特征在于所述木香胃泰从木香中提取的方法为CO2-超临界萃取法，将木香药材粉碎成最粗粉，过8～40目筛，装入超临界萃取釜中，温度15～50℃、压力10～40Mpa；通入CO2进行超临界萃取，萃取时间为0.5～4hr，从分离釜中放出提取物，即得木香胃泰原料。
4.根据权利要求1所述的中药胃动力药，其特征在于所述木香胃泰从木香中提取的方法为乙醇提取法将木香药材粉碎成小颗粒，粒径约1～5mm，加入3-10倍量50-100％乙醇，加热回流1-4次，每次0.5-3小时，提取液放冷过滤，减压回收乙醇至无醇味，残留物用石油醚(60～90℃)与柱层析硅胶(200～300目)拌样均匀，加到已用石油醚(60～90℃)装好的硅胶柱顶上，用石油醚-乙酸乙酯梯度洗脱，分段收集，每100ml为一流份，用薄层色谱法，以去氢木香烃内酯和木香烃内酯为对照，合并木香烃内酯和/或去氢木香烃内酯较多的流份，回收溶媒至尽，即得木香胃泰原料。
5.根据权利要求1所述的中药胃动力药，其特征在于所述以从木香中提取的有效部位木香胃泰为原料制成的制剂为木香胃泰滴丸，制备方法为将基质在75-95℃水浴上熔融，搅拌下加入木香胃泰，充分混匀，于70-95℃保温10-60分钟，用内径为1.2-2.1mm滴头的滴丸机滴至5-15℃的冷凝剂中，取出滴丸，擦干冷凝剂，即得。
6.根据权利要求1所述的中药胃动力药，其特征在于所述以从木香中提取的有效部位木香胃泰为原料制成的制剂为木香胃泰片或分散片，其制备方法为将木香胃泰用环糊精包合，主药与环糊精比为1∶2～1∶5，包合率为95％以上，粉碎，过筛；辅料过筛，与包合物混合均匀，包合物与辅料之比为1∶2～1∶5，用1～2％的粘合剂制粒，35～55℃干燥3～5小时，过筛整粒，加入2～5％的崩解剂和0.3～0.7％的润滑剂，混合均匀，打片，即可。
7.根据权利要求6所述的中药胃动力药，其特征在于所述辅料包括直压乳糖、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙甲基纤维素、交联聚维酮、交联聚乙烯吡咯烷酮、低取代羟丙基纤维素、海藻酸钠和十二烷基硫酸钠中的任何一种或几种的混合物。
8.根据权利要求1所述的中药胃动力药，其特征在于所述以从木香中提取的有效部位木香胃泰为原料制成的制剂为木香胃泰胶囊、软胶囊或充液胶囊，其制备方法为将木香胃泰与4～10倍量的基质或辅料混合均匀，充分分散，用相应胶囊灌装机装至空心囊壳(囊壳由明胶或羟丙基甲基纤维素制成)中，即得。
9.根据权利要求8所述的中药胃动力药，其特征在于所述制备软胶囊或充液胶囊的基质为精制食用油(色拉油)、豆油、花生油、液体石蜡、聚乙二醇400、聚乙二醇600、聚乙二醇1000、聚乙二醇4000和聚乙二醇6000中的任何一种或几种混合物。
10.根据权利要求8所述的中药胃动力药，其特征在于所述制备胶囊的辅料为二氧化硅。
全文摘要
一种中药胃动力药，其特征在于以从木香中提取的有效部位木香胃泰为原料制成的制剂，其中，要求木香胃泰的总内酯含量在50－90％。本发明通过动物试验表明它在促进胃动力作用、缓解胃动力障碍作用与吗丁啉相当，且止痛作用优于吗丁啉，但无吗丁啉的副作用。服用量小，价格十分低廉。
文档编号A61P1/14GK1788745SQ200410093968
公开日2006年6月21日 申请日期2004年12月17日 优先权日2004年12月17日
发明者孔伶俐, 魏吉城 申请人:广州中一药业有限公司