专利名称：防挥发型固体制剂及其制造方法
技术领域：
本发明涉及防挥发型固体制剂，更详细地说，涉及尽管含有自身是挥发性的或其分解物是挥发性的药剂，但可以抑制由该药剂升华而在药剂盛装容器内产生晶须、或制剂产生令人不愉快的气味的防挥发型固体制剂及其制造方法。
背景技术：
通常固体制剂密封保存在玻璃瓶等药剂盛装容器内。但是，已知有时因固体制剂中所含有的药剂的性质而引起制品保存时制品价值的降低。
例如，对于布洛芬等升华性药剂，如果保存在玻璃瓶等密闭容器中，随着时间的推移在玻璃瓶的内壁上产生雾化现象(晶须)，存在降低商品价值的问题。作为防止该布洛芬晶须的方法，已报道了将含有布洛芬的固体制剂与聚乙烯吡咯烷酮、氧化镁及碳酸氢钠中的一种或一种以上的物质一起保存在密闭体系中的方法(特开平8-193027号)，将含有布洛芬的固体制剂与干燥剂一起保存在密闭体系中的方法(特开平8-333247号)，使用含有糖质、赋形剂和粘合剂的糖衣液包覆5％～60％素片重量的糖衣的方法(特开2002-179559)，实施糖类的底层处理的方法(特开2002-241275)。
另外，咖啡因等在保存过程中晶须会长大，存在降低商品价值的问题。作为防止该咖啡因等的晶须的方法，报道了使含有咖啡因的制剂或含有可生成晶须的药剂的制剂、与碳、二氧化硅或(和)蒙脱石共存的方法(特公昭56-37970号和特公昭56-53525号)，用含有升华性药物和环糊精类的包衣剂进行包衣的方法(特开昭61-129138号)，使容易产生晶须的制剂配方中含有特定大小和比表面积的β-1，4-葡聚糖粉末的方法(特开昭63-267733号)，在咖啡因类中配合抗酸剂的方法(特开平2-85214号)。而且，报道了在咖啡因(水合物)中添加活性碳或者皂土的方法(山田等、《药学杂志》、96(10)，1223-1228，(1976))，以及在无水咖啡因中混合白刚玉或者轻质二氧化硅(Aerosil 200)的方法(汤浅等、《药剂学》、41(3)，161-171，(1981))。还有，报道了配合升华性药剂和聚乙烯吡咯烷酮类的方法(特开2000-247870)。
另一方面，半胱氨酸类存在从这些物质产生令人不愉快的气味的问题。作为防止半胱氨酸类等可产生气味的药剂的气味的方法，报道了使用含有糖质、赋形剂和粘合剂的糖衣液包覆5～60％素片重量的糖衣的方法(特开2002-179559)，以干法配合L-半胱氨酸而形成的减小令人不愉快的气味的方法(特开2002-179559)。
但是，这些方法都存在效果不充分或者制造过程复杂的问题。
发明内容
因而，正在寻求提供与现有技术相比能够更简便地降低含有自身是挥发性的或其分解物是挥发性的药剂(以下，将它们称为“挥发性药剂”)的固体制剂中，由其挥发性引起的晶须的生成和令人不愉快的气味的产生的技术。
本发明人等为了解决上述课题进行了刻苦研究，结果发现使至少含有挥发性药剂的固体制剂中含有羧甲基纤维素类或其盐作为防挥发药剂即可降低由挥发性药剂引起的晶须的生成和令人不愉快的气味的产生，从而完成了本发明。
即，本发明提供防挥发型固体制剂，其特征在于，其至少含有自身是挥发性的或其分解物是挥发性的药剂和作为防挥发药剂的羧甲基纤维素或其盐。
另外，本发明提供防挥发型固体制剂的制造方法，其特征在于，在含有自身是挥发性的或其分解物是挥发性的药剂和作为防挥发药剂的羧甲基纤维素或其盐的固体制剂的制造方法中，在捏合工序、造粒工序或者包衣工序中使用羧甲基纤维素或其盐。
根据本发明，可以降低含有挥发性药剂的固体制剂中晶须的生成和令人不愉快的气味的产生。
具体实施例方式
本发明的防挥发型固体制剂(以下称为“本发明制剂”)至少由挥发性药剂和作为防挥发药剂的羧甲基纤维素或其盐构成。
其中，所谓挥发性药剂是指药剂本身是挥发性的、或药剂的一部分分解其分解物可挥发，例如，指在保存含这些药剂的固体制剂时药剂会升华的升华性药剂和会产生令人不愉快的气味的气味性药剂。作为更具体的升华性药剂的例子，可举出布洛芬、咖啡因(无水物、水合物等)、L-薄荷醇等薄荷醇类、苯甲酸等苯甲酸类、水杨酸甲酯等水杨酸类、D-樟脑等樟脑类、异丙基安替比林、乙柳酰胺、酰胺咪嗪等。另外，作为会产生令人不愉快的气味的气味性药剂的例子，可举出半胱氨酸类，如L-半胱氨酸等；维生素B类，如盐酸硫胺、硝酸硫胺、硝酸二硫胺、二硫硫胺、双苯酰硫胺、辛硫胺、盐酸呋喃硫胺等；维生素C类，如抗坏血酸、抗坏血酸钙等；维生素E类，如琥珀酸消旋-α-生育酚钙、乙酸消旋-α-生育酚等；布洛芬等。可以使用1种或1种以上的这些升华性药剂或者会产生令人不愉快的气味的药剂。
作为本发明制剂中所使用的防挥发药剂羧甲基纤维素或其盐(以下，将它们称为“羧甲基纤维素类”)，只要可以防止或降低挥发性药剂的挥发就没有特别限定。作为具体的羧甲基纤维素类，可举出羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钾、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钠，可以使用这些物质中的1种或1种以上。
在这些羧甲基纤维素类中，优选羧甲基纤维素钠。该羧甲基纤维素钠存在各种等级，特别是作为包衣剂使用时优选低粘度等级的羧甲基纤维素钠。作为这样的低粘度等级的粘度范围，在配制羧甲基纤维素钠的1％水溶液后用B型粘度计(25℃、60转)测定时，可举出粘度范围为1～2000cps，更优选为1～1000cps，特别优选为1～500cps。作为具体的产品名，可举出CMC代塞尔<件号1105>、CMC代塞尔<件号1107>、CMC代塞尔<件号1110>、日本药局方CMC代塞尔<件号1120>、CMC代塞尔<件号1205>、CMC代塞尔<件号1207>、CMC代塞尔<件号1210>、CMC日本药局方CMC代塞尔<件号1220＝(均为Daicel Chemical Industrial，Ltd.制造)等。
另外，上述羧甲基纤维素类可以直接使用，也可以使用其溶解或(和)悬浮在溶剂中的溶液(以下称为“CMC液”)。作为用于该CMC液的溶剂，只要是可以溶解或(和)悬浮羧甲基纤维素类的溶剂就没有特别限定，可举出例如水、醇或者它们的混合液等。借助温度、pH的变化、添加离子等可以改变该CMC液的溶解性、粘度。而且，根据需要还可以在该CMC液中添加后述的赋形剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂等。
本发明制剂以所述挥发性药剂和作为防挥发药剂的羧甲基纤维素类为必要成分，此外，能够通过常用的细粒、颗粒、片剂、胶囊剂等固体制剂的制造方法来制造。此时，优选在捏合工序、造粒工序或者包衣工序中使用羧甲基纤维素类，特别是在包衣工序中使用的话，得到的固体制剂具有光泽，所以是优选的。
在本发明中，所谓捏合工序是指在常用的固体制剂的制造过程中，在用搅拌造粒机、挤出造粒机等造粒前，捏合药物和赋形剂等(包括粘合剂、崩解剂等)的工序。在该捏合工序中，羧甲基纤维素类直接地、或(和)做成CMC液添加到药物和赋形剂等中，或者通过喷雾CMC液而添加羧甲基纤维素类。此时，相对于药物和赋形剂等的总量，羧甲基纤维素类的添加量优选为0.1质量％～50质量％，更优选为0.2质量％～30质量％，特别优选为0.5质量％～20质量％。而且，相对挥发性药剂，羧甲基纤维素类的添加量为0.4质量％～60质量％，更优选为1质量％～40质量％，特别优选为2质量％～30质量％。
在本发明中，所谓造粒工序是指在常用的固体制剂的制造过程中，用流动层造粒机等将药物和赋形剂等(包括粘合剂、崩解剂等)造粒的工序。在该造粒工序中，羧甲基纤维素类直接地、或(和)做成CMC液添加到药物和赋形剂等中，或者通过喷雾CMC液而添加羧甲基纤维素类。此时，相对于药物和赋形剂等的总量，羧甲基纤维素类的添加量优选为0.1质量％～50质量％，更优选为0.2质量％～30质量％，特别优选为0.5质量％～20质量％。而且，相对挥发性药剂，羧甲基纤维素类的添加量为0.4质量％～60质量％，更优选为1质量％～40质量％，特别优选为2质量％～30质量％。
另外，在本发明中，所谓包衣工序是指在常用的固体制剂的制造过程中，对制造的颗粒或者片剂用流动层造粒机或者糖衣机等进行包衣的工序。在该包衣工序中，羧甲基纤维素类直接地、或(和)做成CMC液而喷雾到颗粒或者片剂上，从而对颗粒或者片剂进行包衣。此时，相对于药物和赋形剂等的总量，羧甲基纤维素类的添加量优选为0.1质量％～50质量％，更优选为0.2质量％～30质量％，特别优选为0.5质量％～20质量％。而且，相对挥发性药剂，羧甲基纤维素类的添加量为0.4质量％～60质量％，更优选为1质量％～40质量％，特别优选为2质量％～30质量％。
另外，如有必要，还可以在上述羧甲基纤维素类包衣层的内侧或者外侧或者两侧用其他的包衣剂等包衣。例如，对片剂实施羧甲基纤维素类包衣后包糖衣等。另外，在糖衣的配方中配合羧甲基纤维素类也可以得到本发明制剂的效果，但是优选在颗粒或者片剂等的表面仅实施羧甲基纤维素类包衣。经这样包衣后的本发明制剂与以往的用羟甲基纤维素(HPMC)等包衣剂包衣后的固体制剂相比，具有优越的光泽。
只要不妨碍本发明的效果，在本发明制剂中，可以添加在制剂领域中通常可以使用的赋形剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂等添加剂。
作为赋形剂，可举出例如乳糖、淀粉、玉米淀粉、直链化淀粉、部分直链化淀粉、结晶纤维素、低取代羟丙基纤维素、羟丙基纤维素、精制白糖、糖醇类、轻质二氧化硅、硅酸钙、氧化钛、沉降碳酸钙等。可以使用1种或1种以上的这些赋形剂。
作为粘合剂，可举出例如明胶、阿拉伯树胶粉、甲基纤维素、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、支链淀粉、糊精、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钠、(甲基丙烯酸共聚物等)丙烯酸衍生物、虫胶、羧基乙烯基聚合物、羧甲基淀粉钠、羧甲基乙基纤维素、乙酸酞酸纤维素等。可以使用1种或1种以上的这些粘合剂。
作为崩解剂，可举出例如交联羧甲基纤维素钠、交聚维酮、交联不溶性聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纤维素钙、羧甲基淀粉钠、马铃薯淀粉、玉米淀粉、直链化淀粉等。可以使用1种或1种以上的这些崩解剂。
作为润滑剂，可举出例如滑石、硬脂酸、硬脂酸镁、蔗糖脂肪酸酯类、聚乙二醇等。可以使用1种或1种以上的这些润滑剂。
这样得到的本发明的防挥发型固体制剂可以做成细粒、颗粒剂、片剂等各种形态。这些防挥发型固体制剂可以用常用的玻璃瓶、PTP包装、铝热封包装等药剂盛装容器保存，并且可以降低保存时晶须的生成和令人不愉快的气味的产生。
实施例下面，列举实施例更详细地说明本发明，但本发明并不受这些实施例的任何限制。
实施例1
固体制剂的制造(1)向450g布洛芬、24g磷酸双氢可待因、60g消旋-盐酸甲基麻黄素、6g碘化异丙酰胺、48g诺斯卡品、7.5g马来酸氯苯那敏、300g抗坏血酸、24g硝酸硫胺、75g无水咖啡因中，加入1408.5g由结晶纤维素、轻质二氧化硅、乳糖、羟丙基纤维素等构成的赋形剂，得到粉末混合物。向其中加入蒸馏水进行湿法造粒后，干燥，制成颗粒。用Comil(Powrex制造)对该颗粒进行整粒后，加入15g滑石和12g硬脂酸镁混合，然后用轮转式压片机制作270mg/片的素片。
用Hicoater(Freund Corporation制造)，将由羟丙基甲基纤维素(HPMC)、氧化钛、水、乙醇(7∶3∶20∶70)构成的薄膜包衣剂(以下称其为“白色HPMC液”)向该素片喷雾，得到280mg/片的薄膜包衣片(制成品1)。向该包衣片进一步喷雾由羧甲基纤维素钠(CMC代塞尔<件号1110>Daicel ChemicalIndustrial，Ltd.制造)和水构成的薄膜包衣剂(2.5％水溶液)，得到282.5mg/片、285mg/片的薄膜包衣片。分别称作本发明制品1和本发明制品2。
对比例1对比固体制剂的制造(1)向实施例1中得到的薄膜包衣片(制成品1)喷雾由HPMC和水构成的薄膜包衣剂(2.5％水溶液)，得到282.5mg/片、285mg/片的薄膜包衣片。分别称作对比制品1和对比制品2。
实施例2固体制剂的制造(2)向450g布洛芬和240g无水咖啡因中，加入536g由结晶纤维素、低取代羟丙基纤维素、乳糖等构成的赋形剂，得到粉末混合物。向其中加入200g作为拌和液(糊状)的羧甲基纤维素钠〔CMC代塞尔<件号1120>Daicel ChemicalIndustrial，Ltd.制造〕的5％水溶液进行湿法造粒后，干燥，制成颗粒。用Comil(Powrex制造)对该颗粒进行整粒后，加入18g滑石和6g硬脂酸镁混合，然后用轮转式压片机制作210mg/片的素片。
用Hicoater(Freund Corporation制造)，向该素片喷雾白色HPMC液，得到220mg/片的薄膜包衣片。称其为本发明制品3。
对比例2
对比固体制剂的制造(2)向450g布洛芬和240g无水咖啡因中，加入536g由结晶纤维素、低取代羟丙基纤维素、乳糖等构成的赋形剂，得到粉末混合物。向其中加入200g作为捏合液的羟丙基纤维素的5％水溶液进行湿法造粒后，干燥，制成颗粒。用Comil(Powrex制造)对该颗粒进行整粒后，加入18g滑石和6g硬脂酸镁混合，然后用轮转式压片机制作210mg/片的素片。
用Hicoater(Freund Corporation制造)向该素片喷雾白色HPMC液，得到220mg/片的薄膜包衣片。称其为对比制品3。
实施例3固体制剂的制造(3)向450g布洛芬、24g磷酸双氢可待因、60g消旋-盐酸甲基麻黄素、6g碘化异丙酰胺、48g诺斯卡品、7.5g马来酸氯苯那敏、300g抗坏血酸、24g硝酸硫胺、75g无水咖啡因中，加入1396g由结晶纤维素、轻质二氧化硅、乳糖等构成的赋形剂，得到粉末混合物。向其喷雾500g作为造粒液的羧甲基纤维素钠(CMC代塞尔<件号1120>Daicel Chemical Industrial，Ltd.制造)的2.5％水溶液、造粒后，干燥，制成颗粒。用Comil(Powrex制造)对该颗粒进行整粒后，加入15g滑石和12g硬脂酸镁混合，然后用轮转式压片机制作270mg/片的素片。
用Hicoater(Freund Corporation制造)向该素片喷雾白色HPMC液，得到280mg/片的薄膜包衣片。称其为本发明制品4。
对比例3对比固体制剂的制造(3)向450g布洛芬、24g磷酸双氢可待因、60g消旋-盐酸甲基麻黄素、6g碘化异丙酰胺、48g诺斯卡品、7.5g马来酸氯苯那敏、300g抗坏血酸、24g硝酸硫胺、75g无水咖啡因中，加入1396g由结晶纤维素、轻质二氧化硅、乳糖等构成的赋形剂，得到粉末混合物。向其喷雾500g作为造粒液的羟丙基纤维素的2.5％水溶液，造粒后，干燥，制成颗粒。用Comil(Powrex制造)对该颗粒进行整粒后，加入15g滑石和12g硬脂酸镁混合，然后用轮转式压片机制作270mg/片的素片。
用Hicoater(Freund Corporation制造)向该素片喷雾白色HPMC液，得到280mg/片的薄膜包衣片。称其为对比制品4。
实施例4固体制剂的制造(4)向450g布洛芬中，加入190g由结晶纤维素、轻质二氧化硅等构成的赋形剂，得到粉末混合物。向其喷雾400g作为造粒液的羧甲基纤维素钠(CMC代塞尔<件号1120>Daicel Chemical Industrial，Ltd.制造)的2.5％水溶液，造粒后，干燥，制成颗粒A。另外，向24g磷酸双氢可待因、60g消旋-盐酸甲基麻黄素、6g碘化异丙酰胺、48g诺斯卡品、7.5g马来酸氯苯那敏、300g抗坏血酸、24g硝酸硫胺、75g无水咖啡因中，加入1198.5g由结晶纤维素、低取代羟丙基纤维素、乳糖等构成的赋形剂，得到粉末混合物。向其喷雾400g作为造粒液的羟丙基纤维素的2.5％水溶液，造粒后，干燥，制成颗粒B。用Comil(Powrex制造)分别对所述颗粒A和颗粒B进行整粒后，混合，进而加入15g滑石和12g硬脂酸镁并混合，然后用轮转式压片机制作270mg/片的素片。
用Hicoater(Freund Corporation制造)向该素片喷雾白色HPMC液，得到280mg/片的薄膜包衣片。称其为本发明制品5。
实施例5固体制剂的制造(5)向240g的L-半胱氨酸和300g的抗坏血酸中，加入740g由结晶纤维素、部分直链化淀粉、轻质二氧化硅、羟丙基纤维素等构成的赋形剂，得到粉末混合物。向其中加入25g滑石和15g硬脂酸镁并混合，然后用轮转式压片机制作220mg/片的素片。
用Hicoater(Freund Corporation制造)向该素片喷雾白色HPMC液，得到230mg/片的薄膜包衣片(制成品2)。向该包衣片进一步喷雾由羧甲基纤维素钠(日本药局方CMC代塞尔<件号1120>Daicel Chemical Industrial，Ltd.制造)和水构成的薄膜包衣剂(2.5％水溶液)，得到235mg/片、240mg/片的薄膜包衣片。分别称作本发明制品6和本发明制品7。
对比例4对比固体制剂的制造(4)向450g布洛芬中，加入190g由结晶纤维素、轻质二氧化硅等构成的赋形剂，得到粉末混合物。向其喷雾400g作为造粒液的羟丙基纤维素的2.5％水溶液，造粒后，干燥，制成颗粒C。另外，向24g磷酸双氢可待因、60g消旋-盐酸甲基麻黄素、6g碘化异丙酰胺、48g诺斯卡品、7.5g马来酸氯苯那敏、300g抗坏血酸、24g硝酸硫胺、75g无水咖啡因中，加入1198.5g由结晶纤维素、低取代羟丙基纤维素、乳糖等构成的赋形剂，得到粉末混合物。向其喷雾400g作为造粒液的羟丙基纤维素的2.5％水溶液，造粒后，干燥，制成颗粒D。用Comil(Powrex制造)分别对这些颗粒C和颗粒D进行整粒后，混合，进而加入15g滑石和12g硬脂酸镁并混合，然后用轮转式压片机制作270mg/片的素片。
用Hicoater(Freund Corporation制造)向该素片喷雾白色HPMC液，得到280mg/片的薄膜包衣片。称其为对比制品5。
对比例5对比固体制剂的制造(5)向实施例5中得到的薄膜包衣片(制成品2)喷雾由HPMC和水构成的薄膜包衣剂(2.5％水溶液)，得到235mg/片、240mg/片的薄膜包衣片。分别称作对比制品6和对比制品7。
试验例1固体制剂的保存试验将本发明制品1～5和对比制品1～5的固体制剂，放入无色透明玻璃瓶中，密封，观察在50℃保管10天后玻璃瓶内壁上的雾化现象。另外，对雾化现象的评价基准如下所示。
<雾化现象的评价基准>
(评价) (内容)-完全看不到雾化现象±几乎看不到雾化现象+看到雾化现象++ 明显看到雾化现象+++ 非常明显看到雾化现象表1
试验例2固体制剂光泽的生成试验对本发明制品1、2、6、7和对比制品1、2、6、7，在试验例1中进行保存之前和之后，以下述的基准进行固体制剂的光泽比较。在保存前后，固体制剂的光泽没有变化。另外，光泽的评价基准如下所示。
<光泽的评价基准>
(评价) (内容)± 几乎看不到光泽+ 看到光泽++ 明显看到光泽表2
试验例3固体制剂气味的产生试验将本发明制品6和7以及对比制品6和7的试样，放入无色透明玻璃瓶中，密封，在50℃保管10天后，评价刚打开玻璃瓶盖子时的气味。另外，气味的评价基准如下所示。
<气味的评价基准>
(评价) (内容)± 几乎闻不到令人不愉快的气味+ 闻到令人不愉快的气味++ 明显闻到令人不愉快的气味表3
产业上的可利用性根据本发明，即使是含有挥发性的药剂的固体制剂，也可以防止或者降低其药剂的挥发。
因此，本发明制剂由于可以防止在药剂盛装容器中产生晶须和生成令人不愉快的气味，所以可以提高制剂的商品价值。
权利要求
1.防挥发型固体制剂，其特征在于，其至少含有自身是挥发性的或其分解物是挥发性的药剂和作为防挥发药剂的羧甲基纤维素或其盐。
2.根据权利要求1所述的防挥发型固体制剂，其特征在于，所述自身是挥发性的或其分解物是挥发性的药剂是升华性药剂和/或会产生令人不愉快的气味的药剂。
3.根据权利要求2所述的防挥发型固体制剂，其特征在于，所述升华性药剂是选自由布洛芬、咖啡因类、薄荷醇类、苯甲酸类、水杨酸类、异丙基安替比林、乙柳酰胺、酰胺咪嗪组成的组中的1种或1种以上的物质。
4.根据权利要求2所述的防挥发型固体制剂，其特征在于，所述会产生令人不愉快的气味的药剂是选自由半胱氨酸类、维生素B类、维生素C类、维生素E类、布洛芬组成的组中的1种或1种以上的物质。
5.根据权利要求1～4中任一项所述的防挥发型固体制剂，其特征在于，所述羧甲基纤维素或其盐是选自由羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钾、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钠组成的组中的1种或1种以上的物质。
6.根据权利要求1～5中任一项所述的防挥发型固体制剂，其特征在于，其是降低在药剂盛装容器内晶须的生成的制剂。
7.根据权利要求1～5中任一项所述的防挥发型固体制剂，其特征在于，其是降低令人不愉快的气味的产生的制剂。
8.根据权利要求1～7中任一项所述的防挥发型固体制剂，其特征在于，所述羧甲基纤维素或其盐被用于捏合工序。
9.根据权利要求1～7中任一项所述的防挥发型固体制剂，其特征在于，所述羧甲基纤维素或其盐被用于造粒工序。
10.根据权利要求1～7中任一项所述的防挥发型固体制剂，其特征在于，所述羧甲基纤维素或其盐被用于包衣工序。
11.防挥发型固体制剂的制造方法，其特征在于，在含有其自身是挥发性的或其分解物是挥发性的药剂和作为防挥发药剂的羧甲基纤维素或其盐的固体制剂的制造方法中，在捏合工序、造粒工序或者包衣工序中使用羧甲基纤维素或其盐。
全文摘要
本发明涉及防挥发型固体制剂及其制造方法，其目的是提供一种与现有技术相比能够更简便地降低含有自身是挥发性的或其分解物是挥发性的药剂的固体制剂中晶须的生成和令人不愉快的气味的产生的技术。所述防挥发型固体制剂的特征在于，其至少含有自身是挥发性的或其分解物是挥发性的药剂和作为防挥发药剂的羧甲基纤维素或其盐。
文档编号A61P3/00GK1636553SQ20041009611
公开日2005年7月13日 申请日期2004年11月26日 优先权日2003年11月28日
发明者宫台信男, 堀江敏彰, 神户英芳, 仓住敏明, 村田悌治 申请人:爱诗爱诗制药株式会社