专利名称：一种蛋白药物微囊及其吸入性气雾剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种含蛋白药物的蛋白药物微囊。
本发明还涉及一种蛋白药物的新药物剂型，具体地说是含有蛋白药物微囊的吸入性气雾剂。
背景技术：
现有蛋白药物主要是通过注射途径用药，同时也有许多新的剂型，如滴眼剂、栓剂、软膏剂、凝胶剂、片剂、胶囊、乳膏剂等正在开发。
对于疾病的治疗，可进行吸入给药。吸入给药是指利用雾化装置将药物雾化成几十微米至几微米的颗粒，使药物通过呼吸道到达肺部的给药方式，这种给药方式包括三种剂型，(1)喷雾剂，它是通过一小型机械装置在外力作用下，将药物溶液加压后形成喷雾。(2)粉雾剂，药物成粉末形态，通过患者的大力吸气将粉末吸入。(3)气雾剂，它的特点是在装有药物的容器中加入一类称为抛射剂的物质，抛射剂在容器中被压缩成液态，但通过阀门释出时立即膨胀成气态，并将一同带出的药物分散成细小的微粒。它包括溶液型和混悬型气雾剂。
气雾剂分为吸入性气雾剂和非吸入性气雾剂。毫无疑问，吸入性气雾是以吸入的方式给药的。通过气雾剂的吸入给药，可使药物迅速达到肺泡部位，并且由于肺泡乃是单层上皮细胞组成，药物在此部位能被较好地吸收进入血液，从而达到治疗全身性疾病的目的。为了使药物能有效到达肺泡而不至于沉积在气管、支气管等呼吸道腔的表面，有必要将雾化产生的颗粒控制在10微米以下，大部分控制在5微米以下。
气雾剂中使用的抛射剂包括氟氯烷烃类物质，俗称氟里昂、氢氟链烷烃类物质、以及烷烃类物质。氟氯烷烃类物质被认为对大气臭氧层具有破坏作用而逐渐被禁用(至2010年将完全禁用)，最有希望取代它们的新抛射剂是氢氟链烷烃类，例如1.1.1.2-四氟乙烷(HFC134a)，1.1.1.2.3.3.3.-七氟丙烷(HFA227ea)、1.1-二氟乙烷(HFA152a)、异丁烷。它们不但在环境问题上能被接受，而且由于它们的低毒性和适应于气雾剂的气压，从而使它们成为一种理想的药物抛射剂。由于在氟氯烷烃气雾剂中使用的表面活性剂及潜溶剂等辅料并不能适应于新一代的抛射剂中，因而必须研究新的药物配方才能适应氢氟烷烃抛射剂。
美国专利号5,284,656公开了一种粒性白细胞集落刺激因子制剂，它包括悬浮在抛射剂中含粒性白细胞集落刺激因子的精细粉碎的粉末，并有表面活性剂如脱水山梨醇三油酸酯，大豆卵磷脂或油酸等作为辅料，美国专利号5,364,838公开了一种胰岛素制剂，其中胰岛素干粉悬浮在含赋形剂油酸的低沸点抛射剂中。
中国专利公开号1171046A(WO 96/19197)公开了肽和蛋白药物与具有促进吸收作用的表面活性剂混合，干燥制后加工制得细颗粒，这些颗粒悬浮于抛射剂HFC134a中。PCT/JP91/00486(WO 91/16038)公开了蛋白药物与糖类一起冷冻干燥后研磨成细粉，再与表面活性剂一起加入到抛射剂中制备气雾剂。
WO 01/60420(PCT/US01/00117)公开的是大分子药物颗粒的气雾剂，它不使用潜溶剂、表面活性剂，它使用的是具有保护作用的胶体稳定剂。美国专利号5,230,884公开了以表面活性剂形成反相胶束包围蛋白或多肽药物的水溶液，避免这些生物活性分子与抛射剂的直接接触，从而保护它们生物活性的方法。
由于气雾剂中使用的HFA具有有机溶剂的特性，蛋白药物与之直接接触会引起变性而丧失活性，必须采用与现有技术中不同的保护方法才能得到理想的气雾剂。因而设计一种能在HFA中保护干扰素等蛋白药物活性的结构是有重要意义的。这种结构的目的在于防止HFA与蛋白分子之间的直接接触。
微囊是利用天然或合成高分子材料作为囊膜壁壳，通过某些工艺步骤，将药物分子包裹制成药库型微型胶囊，即微囊。微囊能使囊内药物分子与外部液体分子有效隔离，维护药物分子尤其是蛋白分子的稳定性，并具有缓释控释等特点。目前，制备的微囊常用方法包括单凝聚法、复凝聚法、薄膜超声乳化法、乳化溶剂蒸发法、高压乳匀法、微乳冷却法、喷雾干燥法，二次乳化法等。
张利军等(广东药学，2001年第11卷第5期，11-19)报道的凝血酶气雾剂的研制是采用海藻酸钙将酶制成微囊结构，再将这种微囊混悬于抛射剂中而成，该凝血酶气雾剂是为药物的外用设计的，属于非吸入性气雾剂，它不以药物的吸入给药为目的。并且海藻酸钙是难以生物降解的高分子材料，其沉降于呼吸道粘膜会长期存在，从而造成对呼吸系统结构和功能的损害，因此该微囊结构也不适于体内给药。
发明内容
本发明的一个目的在于提供一种适于制备气雾剂的蛋白药物微囊，其以微囊包裹蛋白药物，并且大部分微囊的粒径在10微米以下，具有缓释控释作用并能维持蛋白药物的生物活性。
本发明的另一个目的在于提供一种组合物，其含有本发明的蛋白药物微囊和药学上可接受的载体。
本发明的再一个目的在于提供一种蛋白药物的吸入性气雾剂，其含有本发明的蛋白药物微囊以及抛射剂，制备成可吸入给药的气雾剂剂型。可通过吸入方式给药，将蛋白药物输送至呼吸系统，达到治疗的目的。
根据本发明的一方面，蛋白药物微囊是将各种蛋白药物及赋形剂与具有生物降解性的微囊材料混合，制备得到本发明的蛋白药物微囊。
在本发明中，术语“蛋白药物”或“蛋白”或“蛋白质”是指包括天然存在或重组技术制备的、其分子结构是由多种氨基酸通过肽键连接而成的分子量在1000道尔顿以上的物质，包括人们常称的“蛋白质”和“多肽”。包括但不限于干扰素、白介素、神经生长因子、粒细胞巨噬细胞集落刺激因子、粒细胞集落刺激因子、促红细胞生长素、促血小板生长素、酶、多肽疫苗、胰岛素、胰高血糖素、胰岛素的C肽、血管加压素、去氨加压素、促肾上腺皮质激素、促肾上腺皮质激素释放激素、促性腺释放激素、促性腺释放激素激动剂和拮抗剂、促性腺素黄体生成素、降钙素、甲状旁腺素、甲状腺素、生长激素、生长激素释放激素、生长激素释放抑制素、催产素、心钠素、催乳素、促滤泡素、内啡肽、糖蛋白、脂蛋白。
术语“蛋白药物微囊”是指利用天然或合成高分子材料作为囊膜壁壳，通过某些工艺步骤，将蛋白药物分子包裹制成药库型微型胶囊，即微囊。它能维护蛋白药物分子的稳定性，并具有缓释控释等特点。制备可吸入给药的微囊材料应具有可生物降解性，适宜的材料包括但不限于明胶、阿拉伯胶、西黄蓍胶、白蛋白、聚乳酸(PLA)、聚乳酸-乙醇酸(PLGA)、聚乙二醇。
包裹于微囊中的蛋白药物的有效量，本领域技术人员可以根据具体使用的蛋白药物的治疗有效量和生理有效量方便地确定，在这里术语“治疗有效量”是指存在于组合物中的、病人用后能出现生理反应所需的蛋白药物的量。每种蛋白药物的用量根据具体情况而定，它取决于每种蛋白药物的生物活性。术语“生理有效剂量”是指给病人服用的、能产生预期的缓解作用或疗效的量，该量对每种蛋白药物都是特定的。
在本发明的蛋白药物微囊中，还可在蛋白药物中进一步添加药学上可接受的赋形剂以维持蛋白药物的稳定性，优选的赋形剂为白蛋白和/或例如甘露醇的碳水化合物。
制备蛋白药物微囊的方法可以采用例如，超声-低温萃取法，该方法是在低温条件下通过分散——超声雾化——萃取——分离等几个步骤将蛋白药物加工制成微囊。在该制备微囊的方法中，蛋白药物先制成粉末形式。可通过将蛋白药物与赋形剂制成混合溶液，赋形剂为白蛋白，或碳水化合物，或它们二者任意比例的组合，混合液通过冷冻干燥后在喷射粉碎机中粉碎，即可制得粉末。也可将这种混合溶液通过喷雾干燥制得粉末。这里的赋形剂是为了维护蛋白药物的稳定性，它们在混合物中所占重量百分比为50％～99％，即赋形剂与蛋白药物的重量比为50∶50～99∶1。蛋白药物和赋形剂的混合物与微囊材料之间的重量比为1∶0.1～1∶100，优选1∶1～1∶10。将上述含蛋白药物的粉末加至微囊材料，例如PLGA-二氯甲烷溶液中，超声分散后，经超声雾化喷至氮气保护下冷至-40℃～-80℃的乙醇中，蛋白药物在超冷的环境中十分稳定，微乳中的二氯甲烷很快为乙醇所萃取，蛋白药物微囊析出，经真空干燥，即得成品微囊。美国Sono-Tek公司生产的Cryogenic-process装置可用于生产这种微囊。微囊的粒径65％以上在10微米以下，50％以上在5微米以下。
也可以将蛋白药物与赋形剂制备成溶液形式，然后将该溶液加入到油性介质，例如花生油中，研磨后得到水/油乳液，再将该乳液在微囊材料溶液中研磨得到水/油/水的复乳液，沉淀析出制得含蛋白药物的微囊。
根据本发明的另一方面，含蛋白药物微囊的组合物可以包括本发明的蛋白药物微囊和药学上可接受的载体，将蛋白药物微囊和载体充分混合制成混合物，微囊在混合物中的比例应根据不同药物确定，一般来说载体在混合物中所占重量百分比为30％～90％，优选比例为40％～85％，更优选的比例为50％～80％，即蛋白药物微囊与载体的重量比为70∶30～10∶90，优选为60∶40～15∶85，更优选为50∶50～20∶80。
术语“药学上可接受的载体”是指能被用于肺部并无严重不良毒性作用的载体。可接受的载体的量是为了维持气雾剂的稳定并确保在病人的肺部均匀的给药。用作载体的类型包括稳定剂，pH调节剂或缓冲剂，盐，抗氧剂，表面活性剂，润滑剂。
稳定剂的适宜例子有人血白蛋白(HSA)，也可选用碳水化合物、氨基酸、多肽等，如乳糖、葡萄糖、果糖、半乳糖、海藻糖、蔗糖、麦芽糖、棉子糖、松三糖、苏糖醇、乳糖醇、山梨醇、环糊精、甘露糖醇(或甘露醇)、木糖醇、丙氨酸、甘氨酸、甜菜碱。优选的是海藻糖。
PH调节剂或缓冲剂如酸式磷酸盐，碱式磷酸盐，枸橼酸钠、抗坏血酸钠等。优选的是枸橼酸钠。
盐的适宜的例子有氯化钠、海藻酸钠等。
抗氧剂的适宜例子有维生素C、维生素E等。
表面活性剂在组合物中可起促进吸收和润滑的作用，也可在微囊制备过程中起乳化剂的作用，适宜例子有脂肪酸及其盐，优选C8～C20的脂肪酸及其盐，如油酸、辛酸钠、月桂酸钠，适宜例子还有胆汁酸及其盐，如胆酸、鹅脱氧胆酸、甘氨胆酸、牛黄胆酸、甘氨鹅脱氧胆酸、牛黄鹅脱氧胆酸、脱氧胆酸、甘氨脱氧胆酸、牛黄脱氧胆酸，及其盐。适宜的表面活性剂例子还有磷脂类，如卵磷脂、心磷脂、脑磷脂，适宜的表面活性剂还包括吐温类，如吐温80，吐温85，司盘类，如司盘80，如司盘85，以及聚乙二醇等。
根据本发明的再一方面，蛋白药物吸入性气雾剂包括本发明的蛋白药物微囊和抛射剂，也可以包括本发明的含蛋白药物微囊的组合物和抛射剂。抛射剂可以选自1，1，1，2-四氟乙烷(HFC134a)，1，1，1，2，3，3，3-七氟丙烷(HFA227ea)1，1-二氟乙烷(HFA152a)、氟里昂F11、氟里昂F12、氟里昂F22和异丁烷的一种或几种，更优选的可以是选自1，1，1，2-四氟乙烷(HFC134a)，1，1，1，2，3，3，3-七氟丙烷(HFA227ea)、1，1-二氟乙烷(HFA152a)和异丁烷的一种或几种。蛋白药物微囊或含有其的组合物与抛射剂的重量比可在1∶99～30∶70之间。
在制备气雾剂中，将本发明的蛋白药物微囊或含有其的组合物计量加入耐压容器中，装上适用于气雾剂的计量阀，加入抛射剂，即可制成气雾剂。也可在低温下将该组合物加入耐压容器中，再灌入抛射剂，然后装上适用于气雾剂的计量阀，即可制成气雾剂。当使用按钮挤压计量阀时，由于罐内的压力大于一个大气压以上，压力将抛射剂和药物微囊从容器口释出一定量的体积，抛射剂在容器外迅速气化膨胀，形成气雾，而将带出的药物微囊分散送到病人肺泡。
本发明还可以进一步包括蛋白药物微囊吸入给药的药盒，该药盒包括一个含有本发明蛋白药物微囊或含有其的组合物的单位容器，该容器每次能定量地给出一预定的剂量。将本发明的蛋白药物微囊或含有其的组合物以及抛射剂装入这种容器中，该剂量能为病人单位剂量的治疗提供足够的蛋白药物。可采用包括罐体、计量阀、按钮三部分构成的容器。例如，其中罐体可采用英国Presspart公司生产的C128P型罐，计量阀可采用法国Valois公司生产的型号为DF10或DF30计量阀，按钮可采用法国Valois公司生产的型号为KN1/IN3的Inhale actuator。
本发明的蛋白药物微囊，直径大部分在10μm以下，适于制备吸入性气雾剂。本发明的气雾剂中，微囊结构对蛋白药物起到了很好的保护作用，使蛋白药物的稳定性大大提高。较小的微囊粒径和气雾剂中抛射剂的配合，可将蛋白药物输送至肺泡等部位，使药物能得到较好的吸收，并具有缓释控释药物的功能，是蛋白药物的一种理想的新剂型。
下面，通过对本发明较佳实施方式的描述，详细说明但不限制本发明。
发明的
具体实施例方式
实施例1干扰素微囊及其气雾剂的制备材料来源重组人干扰素α2b溶液，按照《中国生物制品规程》(2000版)之“重组人干扰素α2b制造检定规程”，制备，即得。
其他各种试剂均为市售产品。
重组人干扰素α2b溶液500ml(蛋白浓度为0.2mg/ml)，加入白蛋白1g，甘露醇8.9g，喷雾干燥，得到干扰素粉末。Buchi Laboratory喷雾干燥器可用于生产这种粉末。
将上述粉末5g加至含10％(w/v)PLGA的二氯甲烷溶液50ml中，超声分散后，经超声雾化喷至氮气保护下冷至-40℃～-80℃的乙醇中，形成微乳。0.5～5小时后，干扰素微囊析出，经真空干燥，即得成品干扰素微囊。美国Sono-Tek公司生产的Cryogenic-process装置可用于生产这种微囊，它是包含分散、雾化、萃取、干燥各步骤的连贯装置。
取干扰素微囊70份(重量份，下同)，磷脂10份，油酸5份，海藻糖10份，司盘80为5份，混合，得干扰素微囊组合物。
将干扰素微囊组合物1份(重量份，下同)加入到容器中，装上计量阀，计量阀可采用上海华胜气雾机械有限公司生产的WQH型封口机装上。常温下灌入99份抛射剂HFC134a，可用上海华胜气雾机械有限公司生产的WQG型灌气机将抛射剂压入容器中。
剧烈晃动30秒，在超声浴器中处理5～20分钟，可制得干扰素微囊气雾剂。
实施例2白细胞介素-2微囊气雾剂的制备材料来源白介素按照《中国生物制品规程》(2000版)之“重组人干扰素白介素-2制造检定规程”，制备，即得。
其它各种试剂均为市售产品。
白介素溶液250ml(蛋白浓度为4mg/ml)，加入甘露醇30g，喷雾干燥，得到白介素粉末。美国产Buchi Laboratory喷雾干燥器可用于生产这种粉末。
将上述粉末1g加至含10％(w/v)聚乙二醇的二氯甲烷溶液1000ml中，超声分散后，经超声雾化喷至氮气保护下冷至-40℃～-80℃的乙醇中，形成微乳。0.5～5小时后，白介素微囊析出，经真空干燥，即得成品白介素微囊。
取白介素-2微囊10份(重量份，下同)，磷脂40份，油酸10份，海藻糖30份，司盘80为10份，混合，得白介素微囊组合物。
将干扰素微囊组合物30份(重量份，下同)加入到容器中，装上计量阀，常温下灌入70份抛射剂氟里昂F12于容器中。
实施例3低温法制备干扰素微囊气雾剂在实施例1中，将制得的干扰素微囊组合物在低温-30℃～-50℃条件下加入到容器中，在该低温条件下加入抛射剂HFA152a，装上计量阀，振摇10秒钟，得到干扰素微囊气雾剂。
实施例4冷冻干燥法制备干扰素微囊重组人干扰素α2b溶液1000ml(1mg/ml)，加入白蛋白40g，冷冻干燥，再喷射粉碎。
按实施例1所述制备干扰素微囊及干扰素微囊组合物，再制成气雾剂。
实施例5W/O/W型干扰素微囊的制备干扰素α2b溶液10ml(1mg/ml)，加入白蛋白0.2g。将此溶液加入到30ml花生油中，研磨0.5～3小时，得到W/O的乳液。将该乳液加入到3％(w/v)明胶溶液100ml的中，充分研磨，得到W/O/W的复乳溶液。在40℃～60℃的条件下加入饱和硫酸铵溶液，微囊沉淀析出，以稀硫酸铵溶液洗涤微囊，在2℃～10℃条件下加入10％～30％甲醛溶液，固化微囊，以蒸馏水或生理盐水洗涤微囊，冷冻干燥，得成品干扰素微囊。
将上述粉末1g加至含10％(w/v)PLGA的二氯甲烷溶液100ml中，超声分散后，经超声雾化喷至氮气保护下冷至-40℃～-80℃的乙醇中，形成微乳。0.5～5小时后，干扰素微囊析出，经真空干燥，即得成品干扰素微囊。
取干扰素微囊40份(重量份，下同)，磷脂20份，油酸5份，海藻糖30份，司盘80为5份，混合，得干扰素微囊组合物。
将干扰素微囊组合物15份(重量份，下同)加入到容器中，装上计量阀，常温下灌入85份抛射剂异丁烷。
剧烈晃动30秒，在超声浴器中处理5～20分钟，可制得干扰素微囊气雾剂。
实施例6胰岛素微囊气雾剂的制备材料来源胰岛素，市售，徐州生化制药厂产，配制成10mg/ml。
胰岛素溶液1000ml(10mg/ml)，加甘露醇10g溶解，制成混合溶液，另配2％(w/v)明胶溶液100ml作为微囊材料。使用丹麦生产的nitro-atomizerospray drying双喷嘴喷雾干燥器，其中一个喷嘴喷出的胰岛素混合溶液在干燥器中迅速干燥后，另一个喷嘴喷出明胶溶液覆盖在胰岛素颗粒外表面，并被迅速干燥，即得胰岛素微囊。
取胰岛素微囊60份，辛酸钠5份，油酸5份，海藻糖25份，司盘80为5份，混合，得胰岛素微囊组合物。将组合物30份加入到容器中，装上计量阀，常温下灌入70份抛射剂HFA227ea，即得胰岛素微囊气雾剂。
实施例7干扰素微囊气雾剂与干扰素直接制备的气雾剂稳定性比较重组人干扰素α2b溶液500ml(蛋白浓度为0.2mg/ml)，加入白蛋白1g，甘露醇8.9g，喷雾干燥，得到干扰素粉末。
取干扰素粉末70份(重量份，下同)，磷脂10份，油酸5份，海藻糖10份，司盘80为5份，混合。
将上述混合物1份(重量份，下同)加入到容器中，装上计量阀，常温下灌入99份抛射剂HFC134a。
取以上制备的气雾剂与实施例1中的干扰素微囊气雾剂，置室温条件下，按照《中国生物制品规程》(2000版)之“重组人干扰素α2b制造检定规程”分别测定1个月、6个月后干扰素活性保留的百分数。结果如下
由以上结果可以看出，干扰素微囊气雾剂稳定性好，微囊结构能有效保护蛋白分子的生物活性。
实施例8蛋白药物微囊的粒径测定取玻片，涂以液体石蜡和凡士林的混合物(2∶1)，加热除去气泡制成软垫，取实施例1～实施例6(下表中编号为1～6)的蛋白质微囊气雾剂，将其喷嘴在距上述软垫25～30cm处进行喷雾，将软垫置显微镜下观察，测定收集颗粒的粒径，计算10微米和5微米颗粒占全部颗粒的百分数。
由以上结果可见，本发明制得的蛋白药物微囊60％以上的颗粒粒径为10μm以下，50％以上在5微米以下，非常适于制备气雾剂，在体内可有效地分散和吸收。
以上对本发明的详细描述并不限制本发明，本领域技术人员可以根据本发明作出各种改变和变形，只要不脱离本发明的精神，均应属于本发明的权利要求所定义的范围。
权利要求
1.一种蛋白药物微囊，其特征在于它含有有效量的蛋白药物；以及微囊材料，所述微囊材料选自明胶、阿拉伯胶、西黄蓍胶、白蛋白、聚乙二醇、聚乳酸和聚乳酸—乙醇酸的一种或几种；其中所述蛋白药物微囊至少60％的颗粒粒径小于10微米，至少50％的颗粒粒径小于5微米。
2.权利要求1所述的蛋白药物微囊，其特征在于所述蛋白药物为分子量1000道尔顿以上的多肽或蛋白质，所述微囊材料选自明胶、白蛋白、聚乙二醇和聚乳酸—乙醇酸的～种或几种。
3.权利要求2所述的蛋白药物微囊，其特征在于所述蛋白药物选自干扰素、白介素、神经生长因子、粒细胞巨噬细胞集落刺激因子、粒细胞集落刺激因子、促红细胞生长素、促血小板生长素、酶、多肽疫苗、胰岛素、胰高血糖素、胰岛素的C肽、血管加压素、去氨加压素、促肾上腺皮质激素、促肾上腺皮质激素释放激素、促性腺释放激素、促性腺释放激素激动剂和拮抗剂、促性腺素黄体生成素、降钙素、甲状旁腺素、甲状腺素、生长激素、生长激素释放激素、生长激素释放抑制素、催产素、心钠素、催乳素、促滤泡素、内啡肽、糖蛋白或脂蛋白。
4.权利要求3所述的蛋白药物微囊，其特征在于所述蛋白药物为干扰素。
5.权利要求3所述的蛋白药物微囊，其特征在于所述蛋白药物为白介素。
6.权利要求3所述的蛋白药物微囊，其特征在于所述蛋白药物为胰岛素。
7.权利要求1～6所述的蛋白药物微囊，其特征在于其进一步包含药学上可接受的赋形剂，所述赋形剂与蛋白药物重量比为50∶50～99∶1。
8.权利要求7所述的蛋白药物微囊，其特征在于所述赋形剂为白蛋白和/或甘露醇。
9.权利要求7所述的蛋白药物微囊，其特征在于蛋白药物和赋形剂的混合物与微囊材料之间的重量比为1∶0.1～1∶100。
10.一种蛋白药物吸入性气雾剂，包括权利要求1所述的蛋白药物微囊；以及抛射剂，所述蛋白药物微囊与所述抛射剂的重量比为1∶99～30∶70。
11.权利要求10所述的蛋白药物吸入性气雾剂，其特征在于所述抛射剂选自1，1，1，2-四氟乙烷、1，1，1，2，3，3，3-七氟丙烷、1，1-二氟乙烷、异丁烷、氟里昂F11、氟里昂F12和氟里昂F22的一种或几种。
12.权利要求1 1所述的蛋白药物吸入性气雾剂，其特征在于所述抛射剂选自1，1，1，2-四氟乙烷、1，1，1，2，3，3，3-七氟丙烷、1，1-二氟乙烷和异丁烷的一种或几种。
13.权利要求10所述的蛋白药物吸入性气雾剂，其特征在于，其进一步含有药学上可接受的载体。
14.权利要求13所述的蛋白药物吸入性气雾剂，其特征在于所述蛋白药物微囊与所述载体的重量比为70∶30～10∶90。
15.权利要求10所述的蛋白药物吸入性气雾剂，其特征在于所述蛋白药物微囊为干扰素微囊。
16.权利要求10所述的蛋白药物吸入性气雾剂，其特征在于所述蛋白药物微囊为白细胞介素微囊。
17.权利要求10所述的蛋白药物吸入性气雾剂，其特征在于所述蛋白药物微囊为胰岛素微囊。
18.一种蛋白药物吸入给药药盒，包括权利要求10所述的蛋白药物吸入性气雾剂；以及一单位容器，用于收纳所述蛋白药物吸入性气雾剂，所述容器经按压每次能定量地给出一预定剂量的蛋白药物。
全文摘要
本发明涉及一种适于制备气雾剂的蛋白药物微囊，其以微囊包裹蛋白药物，并且大部分微囊的粒径在10微米以下，具有缓释控释作用并能维持蛋白药物的生物活性。本发明还涉及一种组合物，其含有本发明的蛋白药物微囊和药学上可接受的载体。本发明还涉及一种蛋白药物的吸入性气雾剂，其含有本发明的蛋白药物微囊以及抛射剂，制备成可吸入给药的气雾剂剂型。可通过吸入方式给药，将蛋白药物输送至呼吸系统，达到治疗的目的。本发明提供了一种用于输送蛋白药物的理想新剂型。
文档编号A61K38/16GK1634565SQ20041009616
公开日2005年7月6日 申请日期2004年11月30日 优先权日2004年11月30日
发明者柴向东, 王妍, 蒋为民, 张雪涛, 何凌冰 申请人:深圳市海王英特龙生物技术股份有限公司