含有二氢吲哚衍生物和促孕药的避孕组合物的制作方法

专利名称：含有二氢吲哚衍生物和促孕药的避孕组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及作为黄体酮受体拮抗剂的化合物与孕激素、雌激素或两者联用的给药方案。
背景技术：
细胞内受体(IR)形成一类结构相关的基因调节剂，称为“配体依赖性转录因子”(R.M.Evans，Science，240，889，1988)。类固醇受体家族是IR家族的一个亚类，包括黄体酮受体(PR)、雌激素受体(ER)、雄激素受体(AR)、糖皮质类固醇受体(GR)和盐皮质激素受体(MR)。
对PR而言天然激素或配体是类固醇黄体酮，但也合成了化合物如甲羟孕酮醋酸酯或左炔诺孕酮作为配体。一旦细胞周围的液体中存在配体，配体就通过被动扩散穿过膜，并与IR结合产生受体/配体复合物。这种复合物与细胞DNA中存在的特异性基因启动子结合。一旦结合于DNA，复合物就调节mRNA和该基因编码的蛋白质的产生。
结合IR且模拟天然激素作用的化合物称为促效剂，而抑制该激素作用的化合物称为拮抗剂。
PR拮抗剂可用于避孕。在这种情况下，它们可以单独给予(Ulmann等人，Ann.N.Y.Acad.Sci.，261，248，1995)，可与PR激动剂联用(Kekkonen等人，Fertility and Sterility，60，610，1993)或与部分ER拮抗剂(如他莫昔芬)联用(WO96/19997 A1 1996年7月4日)。
PR拮抗剂还可以用于治疗激素依赖性乳癌(Horwitz等人，Horm.Cancer，283，pubBirkhaeuser，Boston，Mass编辑Vedeckis)和子宫和卵巢癌。PR拮抗剂还可用于治疗非恶性慢性病如纤维瘤(Murphy等人，J.Clin.Endo.Metab.，76，513，1993)和子宫内膜异位(Kettel等人，Fertility and Sterility，56，402，1991)。
PR拮抗剂还可用于激素替代疗法，与部分ER拮抗剂(如他莫昔芬)联用治疗绝经期后患者(美国专利No.5,719,136)。
已显示在激素依赖性前列腺癌模型中，PR拮抗剂(如米非司酮和奥那司酮)是有效的，表明它们可用于治疗男性的这类疾病(Michna等人，Ann.N.Y.Acad.Sci.，761，224，1995)。
现有技术中Jones等人(美国专利No.5,688,810)描述的化合物是PR拮抗剂二氢喹啉A。 Jones等人(美国专利No.5,693,646)描述了作为PR配体的烯醇醚B。 Jones等人(美国专利No.5,696,127)描述了作为PR配体的化合物C。 Zhi等人(J.Med.Chem.，41，291，1998)描述了作为PR拮抗剂的内酯D、E和F。 Zhi等人描述了作为PR拮抗剂的醚G(J.Med.Chem.，41，291，1998)。 Combs等人公开了作为PR配体的酰胺H(J.Med.Chem.，38，4880，1995)。 Perlman等人描述了作为PR配体的维生素D类似物I(Tet.Letters，35，2295，1994)。 Hamann等人描述了PR拮抗剂J(Ann.N.Y.Acad.Sci.，761，383，1995). Chen等人描述了PR拮抗剂K(Chen等人POI-37，16th Int.Cong.Het.Chem.，Montana，1997)。 Kurihari等人描述了PR配体L(J.Antibiotics，50，360，1997)。 Kuhla等人公开了具有强心活性的羟吲哚M(WO86/03749)。 Weber提出了用于心血管适应症的羟吲哚N(WO91/06545)。 Fischer等人描述了制备包含通式结构O的化合物的制备方法(美国专利No.5,453,516)。 R＝各种
Singh等人描述了PDEIII型抑制剂P(J.Med.Chem.，37，248，1994)。 Andreani等人描述了细胞毒性剂Q(Acta.Pharn.Nord.，2，407，1990)。 Binder等人描述了作为制备COXII抑制剂中间体的结构R(WO97/13767)。 Walsh描述了作为中间体的羟吲哚S(美国专利No.4,440,785，美国专利No.4,670,566)。 R1＝F，Cl，Br，烷基，NH2R2＝烷基，烷氧基，F，Cl，NH2，CF3
Bohm等人要求了作为心血管药物的羟吲哚T(WO91/06545)。 Bohm等人提出了通式结构U(WO91/04974)。 JP63112584A有通式结构V Boar等人描述了作为制备乙酰胆碱酯酶抑制剂中间体的二氧戊环W(WO93/12085 A1)。
WKende等人描述了制备3，3取代的羟吲哚(如X)的方法(该方法用于本发明)(Synth.Commun.，12，1，1982)。 美国专利5,521,166(Grubb)指出包括抗孕激素和孕激素的循环激素疗法(cyclophasic hormonal regimens)，其中在抗孕激素交替地存在或不存在时，施用孕激素。该公开方案还提供了使用雌激素2-4日来预防穿破性出血。
发明描述本发明提供了利用抗孕药联合一种或多种促孕药的组合治疗和剂量方案。本发明还提供了将这些抗孕药和促孕药与雌激素(如乙炔雌二醇)联用的治疗方法和剂量方案。
可将这些疗法和组合给予哺乳动物，以引起避孕或治疗和/或预防继发性闭经、功能失调性出血、子宫平滑肌瘤、子宫内膜异位；多囊性卵巢综合征，子宫内膜、卵巢、乳腺、结肠、前列腺的癌和腺癌。本发明的其他用途包括刺激食物摄取。本文用于治疗和/或预防上述情况或疾病的用途包括，根据本发明连续施用或定期不连续施用，使得有效剂量最小或副作用或周期性经血最少。
本发明的避孕用途包括，将抗孕素与雌激素或孕激素或两者联用，一起施给(优选口服)育龄妇女。这些给药方案宜连续进行28天，在该周期的最终期间不施用孕激素、雌激素或抗孕素。
在周期头14-24日，这些组合中的孕激素可单独给予或联合雌激素给予，给予的孕激素剂量范围在促孕活性上相当于每日约35-150微克左炔诺孕酮，较佳的相当于每日约35-100微克左炔诺孕酮。然后在第14-24日之间的周期日开始单独给予抗孕素或联合雌激素给予抗孕激素，持续1-11日。这些组合中的抗孕激素可以每日约2-50微克的剂量给予，雌激素可以每日约10-35微克的剂量给予。在口服给药中，含有28片片剂的包装或药盒将包括在不给予抗孕激素或孕激素或雌激素的那些日子所给予的安慰剂片剂。
在本发明的一个较佳实施方案中，可在28日周期的头18-21日单独或联合雌激素给予本发明的孕激素，然后单独或联合雌激素给予抗孕激素，持续1-7日。
本发明的组合物和制剂中使用的雌激素优选是乙炔雌二醇。
本发明中有用的促孕药包括，但不限于左炔诺孕酮、炔诺孕酮、去氧孕烯、3-酮去氧孕烯、炔诺酮、孕二烯酮、乙酸炔诺酮、诺孕酯、奥沙孕酮(osaterone)、乙酸环丙孕酮、曲美孕酮(trimegestone)、地诺孕素、屈螺利酮(drospirenone)、诺美孕酮或(17-脱乙酰基)诺孕酯。用于本发明组合中的较佳孕激素是左炔诺孕酮、孕二烯酮和曲美孕酮。
本发明的在28日周期内经口给药的方案例子包括，在前21日单独给予促孕药，其日剂量在促孕活性上相当于约35-100微克的左炔诺孕酮。然后在第22-24日以日剂量为约2-50毫克给予本发明的抗孕激素化合物，然后在第25-28日不给药或给予安慰剂。最佳的是，将日剂量的各有关活性组分合并成组合的单个日剂量单位中，28日周期每日一个单位，共28个日单位。
在另一方案中，前21日可共同给予促孕药(日剂量在促孕活性上相当于约35-150微克左炔诺孕酮，较佳的是相当于约35-100微克左炔诺孕酮)和雌激素(如乙炔雌二醇，日剂量范围约10-35微克)。在这之后可如上所述在第22-24日给予日剂量约2-50毫克的抗孕激素，然后在第25-28日不给药或给予安慰剂。
本发明范围中的其他方案包括在第1-21日联合给予促孕药和雌激素，所述促孕药宜为左炔诺孕酮，其日剂量的促孕活性相当于约35-100微克左炔诺孕酮，所述雌激素(如乙炔雌二醇)的日剂量范围约为10-35微克。然后，在第22-24日联合给予抗孕激素(2-50毫克/日)和雌激素(如乙炔雌二醇，其日剂量是约10-35微克)。在第25-28日，不给药或给予安慰剂。
本发明还包括设计用于本发明所述方案的药物制剂的药盒或包装。这些药盒宜设计成用于在28日周期内每日经口给药，较佳的是每日经口给药一次，并组织起来，以表明在28日周期的每日要服用的单份口服制剂或口服制剂的组合。较佳的是，各药盒包括在指定的每日要服用的口服片剂，较佳的是一片口服片剂将含有标明的各种组合的日剂量。
根据上述方案，一种28日药盒可含有a)用于第一阶段的14-21个日剂量单位的促孕药，其促孕活性相当于约35-150微克左炔诺孕酮，较佳的是促孕活性相当于约35-100微克左炔诺孕酮；b)用于第二阶段的1-11个日剂量单位的本发明抗孕激素化合物，各日剂量单位含有日剂量约为2-50毫克的抗孕激素化合物；和c)可任选的，用于第三阶段的周期剩余日的药物学上可接受的口服安慰剂，其中未给予抗孕激素、孕激素或雌激素。
该药盒的较佳实施方案可包括a)用于第一阶段的21个日剂量单位的促孕药，其促孕活性相当于约35-150微克左炔诺孕酮，较佳的是促孕活性相当于约35-100微克左炔诺孕酮；b)用于第二阶段第22-24日的3个日剂量的本发明抗孕激素化合物，各日剂量单位含有日剂量约2-50毫克的抗孕激素化合物；和c)可任选的用于第三阶段的4个日剂量单位的药物学上可接受的口服安慰剂，用于第25-28日。
本发明另一种28日周期包装方案或药盒包含a)用于第一阶段的18-21个含促孕药和雌激素的日剂量单位，促孕药的促孕活性相当于约35-150微克左炔诺孕酮，较佳的是促孕活性相当于约35-100微克左炔诺孕酮，作为雌激素的乙炔雌二醇的日剂量范围约为10-35微克；和b)用于第二阶段的有1-7个日剂量约为2-50毫克的本发明抗孕激素化合物的日剂量单位；和c)可任选的，用于28日周期剩余0-9日中每日的药物学上可接受的口服安慰剂，其中未给予抗孕激素、孕激素或雌激素。
上述药盒的一个较佳实施方案可包括a)用于第一阶段的21个日剂量单位的促孕药和雌激素，促孕药的促孕活性相当于约35-150微克左炔诺孕酮，较佳的是相当于约35-100微克左炔诺孕酮，作为雌激素的乙炔雌二醇日剂量范围约为10-35微克；和b)用于第二阶段第22-24日的3个日剂量单位的抗孕激素，其每日给予剂量约为2-50毫克；和
c)可任选的，用于第三阶段第25-28日中每日的4个日剂量单位的药物学上可接受的口服安慰剂。
本发明另一种28日包装方案或药盒包含a)用于第一阶段的18-21个日剂量单位，各单位含有本发明的促孕药和乙炔雌二醇，促孕药的日剂量在促孕活性上相当于约35-150微克左炔诺孕酮，较佳的是相当于约35-100微克左炔诺孕酮，乙炔雌二醇日剂量范围约为10-35微克；和b)用于第二阶段的1-7个日剂量单位，各日剂量单位含有浓度约2-50毫克的本发明抗孕激素化合物和浓度为约10-35微克的乙炔雌二醇；和c)可任选的，用于28日周期剩余0-9日中每日的药物学上可接受的口服安慰剂，其中未给予促孕激素、雌激素或抗孕激素。
上述包装或药盒的一个较佳实施方案包含a)用于第一阶段的21个日剂量单位，各单位含有本发明的促孕药和乙炔雌二醇，促孕药的日剂量相当于约35-150微克，优选约35-100微克左炔诺孕酮的促孕活性，乙炔雌二醇的日剂量范围是约10-35微克；和b)用于第二阶段第22-24日的3个日剂量单位，各剂量单位含有浓度约2-50毫克的本发明抗孕激素以及浓度约10-35微克的乙炔雌二醇；和c)可任选的，用于第三阶段第25-28日中每日的4个日剂量单位的药物学上可接受的口服安慰剂。
在上述各方案和药盒中，较佳的是，各方案中药物活性成分的日剂量在每个特定给药阶段中是固定的。还应理解，所述的日剂量单位以所述顺序给予，第一阶段后依次是第二和第三阶段。为了与各方案一致，另外较佳的是药盒还含有在周期最后几日使用的所述安慰剂。另外，每个包装或药盒宜有药物学上可接受的包装，它具有对应于28日周期每日的标志，如本领域内已知的带标记的泡罩包装或带刻度的给药器包装。
在该文中，术语抗孕药、抗孕激素和黄体酮受体拮抗剂应理解成同义词。类似的，孕激素、促孕药和黄体酮受体激动剂理解成具有相同活性的化合物。
这些剂量方案可作调节，以提供最佳的治疗反应。例如，根据治疗情况，可每日以几个分开的剂量给予每种成分，或按比例增加或减少剂量。在本文的描述中，所谓“日剂量单位”还可包括在周期每日过程中分开给予的剂量单位。可用作本文所述药盒、方法和方案中的抗孕药的本发明的化合物，是具有式1的那些化合物或其药学上可接受的盐 其中R1和R2独立选自H、烷基、取代的烷基；OH；O(烷基)；O(取代的烷基)；OAc；芳基；任意取代的芳基；杂芳基；任意取代的杂芳基；烷芳基；烷基杂芳基；1-丙炔基；或3-丙炔基；或R1和R2连接形成一个环，该环包含下列的一个-CH2(CH2)nCH2-；-CH2CH2CMe2CH2CH2-；-O(CH2)mCH2-；O(CH2)pO；-CH2CH2OCH2CH2-；或-CH2CH2N(H或烷基)CH2CH2-；或R1和R2包含与CMe2，C(环烷基)，O或C(环醚)相连的双键；n是整数0-5；m是整数1-4；p是整数1-4；R3选自H，OH，NH2，C1-C6烷基，取代的C1-C6烷基，C3-C6链烯基，炔基或取代的炔基或CORA；RA选自H，C1-C3烷基，取代的C1-C3烷基，C1-C3烷氧基，取代的C1-C3烷氧基，C1-C3氨烷基或取代的C1-C3氨烷基；R4选自H，卤素，CN，NH2，C1-C6烷基，取代的C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，取代的C1-C6烷氧基，C1-C6氨烷基或取代的C1-C6氨烷基；R5选自a)，b)或c)a)R5是三取代的苯环，它含有如下所示的取代基X，Y和Z 其中
X选自卤素，OH，CN，C1-C3烷基，取代的C1-C3烷基，C1-C3烷氧基，取代的C1-C3烷氧基，C1-C3烷硫基，取代的C1-C3烷硫基，S(O)烷基，S(O)2烷基，C1-C3氨烷基，取代的C1-C3氨烷基，NO2，C1-C3全氟烷基，含有1-3个杂原子的5或6元杂环，CORB，OCORB或NRCCORB；RB是H，C1-C3烷基，取代的C1-C3烷基，芳基，取代的芳基，C1-C3烷氧基，取代的C1-C3烷氧基，C1-C3氨烷基或取代的C1-C3氨烷基；RC是H，C1-C3烷基或取代的C1-C3烷基；Y和Z独立选自H，卤素，CN，NO2，C1-C3烷氧基，C1-C3烷基或C1-C3烷硫基；或b)R5是5或6元杂环，具有1，2或3个选自O，S，SO，SO2或NR6的杂原子，且含有1或2个选自下列的独立的取代基H，卤素，CN，NO2和C1-C3烷基，C1-C3烷氧基，C1-C3氨烷基，CORD或NRECORD；RD是H，C1-C3烷基，取代的C1-C3烷基，芳基，取代的芳基，C1-C3烷氧基，取代的C1-C3烷氧基，C1-C3氨烷基或取代的C1-C3氨烷基；RE是H，C1-C3烷基或取代的C1-C3烷基；R6是H或C1-C3烷基；或c)R5是吲哚-4-基，吲哚-7-基或苯并-2-噻吩基团，该基团可被1-3个选自卤素，低级烷基，CN，NO2，低级烷氧基或CF3的取代基任选地取代。
本发明较佳的一组化合物用下面的结构2，2a表示 其中R5是含有取代基X和Y的如下所示的二取代的苯环 X选自卤素，CN，C1-C3烷氧基，C1-C3烷基，NO2，C1-C3全氟烷基，含有1-3个杂原子的5元杂环或C1-C3硫代烷氧基；Y是在二取代的苯环的4′或5′位上的取代基，它选自H，卤素，CN，NO2，C1-C3烷氧基，C1-C4烷基或C1-C3烷硫基；或其药学上可接受的盐。
本发明较佳的另一组包括式2和2a的化合物，其中R5是具有如下所示结构的5元环 U是O，S或NR6，R6是H或C1-C3烷基，C1-C4CO2烷基，X′选自卤素，CN，NO2，C1-C3烷基或C1-C3烷氧基；条件是当X′是CN时，U不是NR6；Y′选自H，F，CN，NO2或C1-C4烷基；或其药学上可接受的盐。
另一组较佳的式2和2a是其中R5为具有下示结构的6元环的那些化合物 其中X1是N或CX2，X2是卤素，CN或NO2；或其药学上可接受的盐。
本发明的化合物可含有不对称碳，且本发明的一些化合物可含有一个或多个不对称中心，并因此可以有光学异构体和非对映体。虽然式1和2并未以立体化学显示，但本发明包括这些光学异构体和非对映体；以及消旋和拆解的对映体纯R和S立体异构体；以及R和S立体异构体的其他混合物和它们药学上可接受的盐。
本文所用的术语“烷基”指含有1-8个碳原子的直链或支链饱和脂族烃类基团；“链烯基”包括含有1或2个碳碳双键和2-8个碳原子的直链和支链烷基；“炔基”包括含有1或2个碳碳三键和2-8个碳原子的直链和支链烷基。
术语“取代的烷基”、“取代的链烯基”和“取代的炔基”指具有一个或多个下述取代基的上述烷基、链烯基和炔基卤素、CN、OH、NO2、氨基、芳基、杂环、取代的芳基、取代的杂环、烷氧基、芳氧基、取代的烷氧基、烷基羰基、烷基羧基、烷基氨基、芳硫基。这些取代基可连接于烷基、链烯基或炔基的任何碳原子上，但条件是这种连接构成稳定的化学部分。
本文的术语“芳基”指芳族体系，可以是单环或稠合或连接在一起的多芳环，稠合或连接的环的至少一部分形成共轭的芳系。芳基基团可包括(但不限制于)苯基、萘基、联苯基、蒽基、四氢萘基、菲基。
术语“取代的芳基”指具有1-4个选自以下取代基的上述芳基卤素、CN、OH、NO2、氨基、烷基、环烷基、链烯基、炔基、烷氧基、芳氧基、取代的烷氧基、烷基羰基、烷基羧基、烷基氨基或芳硫基。
本文所用的术语“杂环”指稳定的4-到7-元单环或稳定的多杂环，可以是饱和的、部分饱和的或不饱和的，且由碳原子和1-4个选自N、O和S原子的杂原子构成。N和S原子可以被氧化。杂环还可包括任何多环，其中上述杂环可稠合于芳环。杂环还可连接于任何杂原子或碳原子，条件是得到的结构必须是化学稳定的。这些杂环基团包括，但不局限于，四氢呋喃、哌啶基、哌嗪基、2-氧代哌啶基、吖庚因基(azepinyl)、吡咯烷基、咪唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、噁唑基、异噁唑基、吗啉基、吲哚基、喹啉基、噻吩基、呋喃基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、硫代吗啉基、硫代吗啉基亚砜和异喹啉基。
本文所用的术语“取代的杂环”指具有1-4个选自下列的取代基的上述杂环卤素、CN、OH、NO2、氨基、烷基、取代的烷基、环烷基、链烯基、取代的链烯基、炔基、烷氧基、芳氧基、取代的烷氧基、烷基羰基、烷基羧基、烷基氨基、或芳硫基。
本文所用的术语“烷硫基”指SR基团，其中R是含有1-8个碳原子、较佳有1-6个碳原子的烷基或取代的烷基。术语“烷氧基”指OR基团，其中R是含有1-8个碳原子、较佳有1-6个碳原子的烷基或取代的烷基。术语“芳氧基”指OR基团，其中R是上述芳基或取代的芳基。本文的术语“烷基羰基”指RCO基团，其中R是含有1-8个碳原子、较佳有1-6个碳原子的烷基或取代的烷基。本文的术语“烷基羧基”指COOR基团，其中R是含有1-8个碳原子、较佳有1-6个碳原子的烷基或取代的烷基。术语“氨烷基”指仲胺和叔胺，其中烷基或取代的烷基含有1-8个碳原子，较佳的有1-6个碳原子，它们可以相同或不同，且连接点在一个氮原子上。术语“卤素”指Cl、Br、F或I。
本发明的抗孕化合物可根据下述方法来制备。
方案1 根据方案1，在氮气低温(约-20℃)下，用惰性溶剂(如THF，二乙醚)中的有机金属强碱(如丁基锂、二异丙基氨化锂(lithium diisopropylamide)、六甲基二硅氮烷钾(potassium hexarnethyldisilazide))混合物处理市售的羟吲哚5(Kende，等人，Synth.Commun.，12，1，1982)。然后用过量的亲电试剂(如烷基卤，较佳的是烷基碘)处理所得的二阴离子物。如果要连接R1和R2，如产物6的3位有螺环，那么亲电子物质应是双功能的，即是二碘化物。随后在乙酸钠存在下在乙酸(可根据需要加入有机助溶剂如二氯甲烷)中用溴使6平稳地溴化，得到芳基溴7。在惰性气氛(氩气、氮气)、室温下，使溴化物7在合适的溶剂(例如THF、二甲氧基乙烷、乙醇、甲苯)中与钯盐(如四(三苯膦)合钯(0))反应。然后在无水条件下，用芳基硼酸或硼酸酯和碱(碳酸钠、三乙胺、磷酸钾)(在水或氟化物(氟化铯)中)处理该混合物。然后用标准方法分离纯化所需产物8。
如果R1和R2不同，则可使5的二阴离子与1当量的亲电子性R1-X(X是离去基团如I)反应来制得中间体6。然后可分离所得单烷基化化合物，重新在反应条件下用R2-X进行反应，或就地用R2-X进行第二次烷基化。或者，如果所需产物8要含有R2＝H，那么在随后的步骤中取出分离的单烷基化中间体。
方案2
也可用其它方法来连接侧接的芳基Ar与羟吲哚平台，例如在钯或镍催化剂存在下使化合物7与芳基锡烷、芳基锌或芳基卤化镁反应(方案2)。上述所需的芳基金属物质通过标准技术来制成。
根据方案3，可方便地将其它官能团加到二氢吲哚平台的3位上。使不饱和的二氢吲哚9氧化(较佳的在中性或酸性条件下(例如回流下干的二噁烷中的二氧化硒))，得到靛红10。化合物10可进一步官能化，通过在脱水条件下用醇和酸催化剂处理得到缩酮11。或者，在合适的条件(回流下甲苯中的哌啶；或回流下THF中的TiCl4/Zn)下，10与第二种酮反应得到亚烷基衍生物12。靛红10与格利雅试剂或有机锂反应，得到叔醇13(R＝H)。这些醇可通过烷基化或酰基化步骤进一步官能化。
方案3 方案4
在无水溶剂(如THF，二乙醚)中用强碱(优选氢化钠，六甲基二硅氮烷钾、氢化钾)处理溴化物7，然后在低温(-50至-20℃)下和正丁基锂和N，N，N，N′-四甲基乙二胺反应，适当时间后与硼酸三烷酯(硼酸三甲酯或三异丙酯)反应，酸处理后得到硼酸14(方案4)。然后，化合物14可在钯催化的条件(四(三苯膦)合钯(0)，碱(碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾、三乙胺、CsF)溶剂(甲苯/乙醇/水，THF/水，二甲氧基乙烷/水，无水二甲氧基乙烷))下与芳基溴、芳基碘、三氟甲磺酸芳酯或氟代磺酸芳酯反应，得到所需化合物8。
另一方法是从化合物7制得有机锌或镁试剂，使其就地在钯催化剂条件下与芳基溴、芳基碘、三氟甲磺酸芳酯或氟代磺酸芳酯反应，得到化合物8。这些有机锌或镁物质可这样制得，在无水溶剂(如THF，二乙醚)中用强碱(优选氢化钠，六甲基二硅氮烷钠、氢化钾)处理溴化物7，然后在低温(-50至-20℃)下与正丁基锂以及N，N，N，N′-四甲基乙二胺反应，在适当时间后与无水氯化锌或溴化镁反应。
本发明的抗孕化合物可以药学上或生理学可接受的酸或碱衍生的盐形式使用。这些盐包括(但不限于)与如下酸形成的盐无机酸如盐酸、硫酸、硝酸、磷酸，有机酸如乙酸、草酸、琥珀酸和马来酸。其他盐包括与碱金属或碱土金属形成的盐，如钠、钾、钙或镁，以酯、氨基甲酸酯或其他常规的“前体药物”的形式(当给予这种形式时，它可在体内转化成活性部分)。
当本文所述的化合物和组合物用于上述用途时，它们可与一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂混合，如溶剂、稀释剂等，而且可以如下形式口服给药片剂、胶囊剂、分散的粉末、颗粒或悬浮液(例如含有约0.05-5％悬浮剂)、糖浆(例如含有10-50％糖)、和酏剂(例如含有大约20-50％乙醇)等，或以无菌可注射溶液或悬浮液的形式(等渗介质中含有大约0.05-5％的悬浮剂)肠胃外给药。这些药物制剂可含有与载体混合的约25-90％活性成分，通常在大约5％-60％(重量)之间。
可通过口服以及静脉内、肌内或皮下途径给予这些活性化合物。固态载体包括淀粉、乳糖、磷酸二钙、微晶纤维素、蔗糖和高岭土，而液态载体包括无菌水、聚乙二醇、非离子型表面活性剂和食用油(如玉米油、花生油和芝麻油)，只要适合活性成分的特性和所需的给药形式。在制备药物组合物中通常使用的佐剂宜包括例如调味剂、着色剂、防腐剂和抗氧化剂如维生素E、维生素C、BHT和BHA。
从易于制备和给药来看，优选的药物组合物是固态组合物，尤其是片剂和硬填充的胶囊。化合物的口服给药是优选的。
这些组合物也可肠胃外或腹膜内给药。也可在适当混合有表面活性剂(如羟丙基纤维素)的水中制备这些活性化合物(游离碱或药学上可接受的盐)的溶液或悬浮液。还可在甘油、液体、聚乙二醇和它们在油中的混合物中制备分散液。在普通储存和使用条件下，这些制剂中含有防腐剂以防止微生物生长。
适合注射的药物形式包括无菌水溶液或分散液和无菌粉(用于临时制备无菌注射溶液或分散液)。在所有情况中，这些形式必须是无菌的且必须是流体以易于注射器的使用。它在制造和储存条件下必须是稳定的，且必须能抵抗微生物(如细菌和真菌)的污染影响。载体可以是溶剂或分散介质，含有如水、乙醇(如甘油、丙二醇和液态聚乙二醇)、它们的适当混合物和植物油。
通过下列非限制性的抗孕化合物实施例来进一步理解本发明。
实施例15-(3-硝基-苯基)-1，3-二氢-吲哚-2-酮5-(溴)-1，3-二氢-吲哚-2-酮.
用氯仿(10cm3)中的溴(2.4克，15.0毫摩尔)处理氯仿(20cm3)中的羟吲哚(2.0克，15.0毫摩尔)和乙酸钠(2.1克，25.5毫摩尔)溶液。30分钟后，使化合物温至室温，搅拌1小时。反应混合物用乙酸乙酯(500毫升)稀释，倒入水中。水层用乙酸乙酯萃取2次，合并有机层，用水、饱和碳酸氢钠溶液、盐水洗涤，硫酸镁干燥，蒸发得到标题化合物(3.1克，14.6毫摩尔，96％)，它是灰白色固体，可不作纯化直接使用熔点221-223℃；1H NMR(DMSO-d6)δ3.51(s，2H)，6.76(d，1H，J＝8.1Hz)，7.33(dd，1H，J＝8.1，1.7Hz)，7.37(s，1H)，10.49(br s，1H)；13C NMR(DMSO-d6)δ36.10(t)，111.21(d)，113.16(s)，127.54(d)，128.3(s)，130.40(d)，143.34(s)，176.24(s)；MS(EI)m/z 211，213(M)+.
在氮气氛下，在乙二醇二甲醚(35毫升)中搅拌5-溴-2-二氢吲哚酮(1.08克，5.09毫摩尔)和四三苯膦钯(0)(0.273克)。15分钟后，加入3-硝基苯基硼酸(1.70克，10.2毫摩尔)，然后加入含碳酸钾(4.24克，30.7毫摩尔)的水(15毫升)。使反应物加热回流过夜，冷却至室温，然后过滤。加入饱和氯化铵。用乙酸乙酯萃取水层(3×20毫升)。合并有机层，用硫酸镁干燥，过滤，真空除去溶剂。产物用快速硅胶色谱纯化；洗脱3∶2己烷；乙酸乙酯，得到5-(3-硝基-苯基)-1，3-二氢-吲哚-2-酮(0.084克，65％)，熔点＝269℃；1H NMR(DMSO)δ10.5(s，1H)，8.38-8.36(m，1H)8.17-8.14(m，1H)，8.10-8.07(m，1H)，7.75-7.60(m，3H)，6.95(d，1H，J＝8.1Hz)，3.57(s，2H)；IR(KBr)3420，3190，1700cm-1；MS(EI)m/z 253(M-H)-；CHN计算值C14H10N2OC，66.14；H，3.96；N，11.02；实测值C，64.59；H，4.16；N，9.43.
实施例2
3-甲基-5-(3-硝基苯基)-1，3-二氢吲哚-2-酮5-溴-3-甲基-吲哚-2-酮在氮气氛下，将含溴(0.96克，6.0毫摩尔)的乙酸(5cm3)滴加入含3-甲基-2-二氢吲哚酮(0.8749克，6.0毫摩尔)(Kende，等人，Synth.Commun.，12，1，1982)和乙酸钠(0.50克，6.0毫摩尔)的乙酸(10cm3)溶液中。室温下搅拌反应物3.5小时。加入饱和碳酸钠淬灭反应。水层用乙酸乙酯萃取3次，用硫酸镁干燥，过滤，蒸发得到标题化合物(1.26克，93％)，熔点＝119-120℃；1H NMR(DMSO)δ1.32(d，3H，J＝7.66Hz)，3.45(q，1H，J＝7.62Hz)，6.77(d，1H，J＝8.23Hz)，7.46(s，1H)，7.36-7.33(m，1H)，10.4(s，1H)；IR(KBr)3200，1725cm-1；MS(EI)m/z 224/226(M-H)-；CHN计算值C9H8BrNOC，47.82；H，3.57；N，6.20；实测值C，47.44；H，3.42；N，6.04.
在氮气氛下，在二甲氧基乙烷(18cm3)中搅拌5-溴-3-甲基-1，3-二氢-吲哚-2-酮(0.50克，2.22毫摩尔)和四(三苯膦)合钯(0)(0.15克)。15分钟后，加入3-硝基苯基硼酸(0.74克，4.45毫摩尔)，然后加入碳酸钾(1.86克，13.5毫摩尔)的水(7cm3)。使反应物加热回流8小时，然后在室温下搅拌过夜。加入饱和氯化铵，水层用乙酸乙酯萃取3次。合并有机层，用硫酸镁干燥，过滤并蒸发。残余物用柱色谱纯化(SiO2，乙酸乙酯∶己烷1∶2)；洗脱2∶1己烷；乙酸乙酯，得到标题化合物(0.30克，47％)，熔点200-203℃；1H NMR(DMSO-d6)δ1.41(d，3H，J＝7.61Hz)，3.50(q，1H，J＝7.60Hz)，6.96(d，1H，J＝8.08Hz)，7.62(d，1H，J＝8.06Hz)，7.75-7.70(m，2H)，8.18-8.10(m，2H)，8.41-8.39(m，1H)，10.5(s，1H)；IR(KBr)3450，1700cm-1；MS(EI)m/z267(M-H)；CHN计算值为C15H12N2O3+0.2C4H8O2C，66.61；H，4.46；N，9.83；实测值C，66.26；H，4.59；N，10.06.
实施例35-(3-甲氧基-苯基)-3，3-二甲基-1，3-二氢-吲哚-2-酮5-溴-1，3-二氢-3，3-二甲基-2H-吲哚-2-酮在乙酸(5cm3)中搅拌3，3-二甲基-吲哚-2-酮(0.65克，4.03毫摩尔)和乙酸钠(0.33克，4.07毫摩尔)，然后在反应混合物中滴加入含溴(0.66克，4.13毫摩尔)的乙酸(5cm3)。搅拌反应物50分钟，然后倒入水中。混合物用碳酸钠碱化，然后用乙酸乙酯萃取(x3)，干燥(MgSO4)，过滤并蒸发成标题化合物(0.89克，92％)1H NMR(DMSO-d6)δ1.21(s，6H)，6.76(d，1H，J＝8.22Hz)，7.29(dd，1H，J＝2.12Hz，8.23Hz)，7.49(d，1H，J＝2.03Hz)，10.4(s，1H)。
在氮气氛下，在二甲氧基乙烷(12cm3)中，搅拌5-溴-1，3-二氢-3，3-二甲基-2H-吲哚-2-酮(0.33克，1.38毫摩尔)和四(三苯膦)合钯(0)(0.094克)。15分钟后，加入3-甲氧基苯基硼酸(0.42克，2.76毫摩尔)，然后加入含碳酸钾(1.15克，8.34毫摩尔)的水(5cm3)。反应物加热回流5小时，然后冷却至室温。加入饱和氯化铵水溶液和乙酸乙酯，过滤该混合物。水层用乙酸乙酯萃取(x2)，合并有机层并干燥(MgSO4)，过滤并蒸发。残余物用柱色谱纯化(SiO2，乙酸乙酯∶己烷1∶3)得到标题化合物(0.11g，31％)，熔点＝157-158℃；1H NMR(DMSO-d6)δ3.34(s，6H)，3.82(s，3H)，6.87-6.93(m，2H)，7.20-7.15(m，2H)，7.37-7.32(m，1H)，7.49-7.46(m，1H)，7.63(d，1H，J＝1.14Hz)，10.4(s，1H)；MS(EI)m/z 266(M-H)-；CHN计算值C17H17NO2C，76.38；H，6.41；N，5.24；实测值C，76.02；H，6.49；N，5.02.
实施例45-(3-氯-苯基)-3，3-二甲基-1，3-二氢-吲哚-2-酮在氮气氛下在二甲氧基乙烷(35cm3)中搅拌5-溴-1，3-二氢-3，3-二甲基-2H-吲哚-2-酮(0.98克，4.07摩尔)和四(三苯膦)合钯(0)(0.239克)。15分钟后，加入3-氯苯基硼酸(1.27克，8.13摩尔)，然后加入含碳酸钾(3.40克，45毫摩尔)的水(15cm3).反应物加热回流2小时，然后在室温下搅拌过夜。混合物用饱和氯化铵稀释，然后用乙酸乙酯萃取(x3)。合并有机层，用硫酸镁干燥，过滤并蒸发。残余物用柱色谱纯化(SiO2，乙酸乙酯∶己烷，1∶3)得到标题化合物(0.284克，25％)熔点188-189℃；1H NMR(DMSO-d6)δ3.34(s，6H)，6.93(d，1H，J＝8.04Hz)，7.38-7.35(m，1H)，7.53-7.43(m，2H)，7.61(d，1H，J＝7.68Hz)，7.70(s，2H)，10.40(s，1H)；IR(KBr)3420，3150，3050，1700cm-1；MS(EI)m/z 270(M-H)-；CHN计算值C16H14ClNO+0.1C4H8O2C，70.21；H，5.32；N，4.99；实测值C，70.3；H，5.44；N，4.93.
实施例53，3-二甲基-5-(3-硝基-苯基)-1，3-二氢-吲哚-2-酮在氮气氛下，在二甲氧基乙烷(35cm3)中，搅拌5-溴-1，3-一二氢-3，3-二甲基-2H-吲哚-2-酮(1.02克，4.26毫摩尔)和四(三苯膦)合钯(0)(0.244克)。15分钟后，加入3-硝基苯基硼酸(1.43克，2.56毫摩尔)，然后加入含碳酸钾(3.54克，2.56毫摩尔)的水(15cm3)。使反应物加热回流2小时，然后在室温下搅拌过夜。加入饱和氯化铵和乙酸乙酯，然后过滤该混合物。水层用乙酸乙酯萃取(x2)，然后干燥合并的有机层(Na2SO4)，过滤并蒸发。残余物用柱色谱纯化(SiO2，乙酸乙酯∶己烷，梯度洗脱)得到标题化合物(0.86克，67％)熔点234-235℃；1H NMR(DMSO-d6)δ3.33(s，6H)，6.98(d，1H，J＝8.06Hz)，7.61(dd，1H，J＝1.85，8.03Hz)，7.73(t，1H，J＝7.98Hz)，7.81(d，1H，J＝1.63Hz)，8.11-8.18(m，2H)，8.42-8.43(m，1H)，10.5(s，1H)；MS(EI)m/z 281；CHN计算值C16H14N2O3.0.2H2OC，67.51；H，4.92；N，9.37；实测值C，67.48；H，5.17；N，9.48.
实施例65-(3-氯-苯基)-3-乙基-1，3-二氢-吲哚-2-酮3-乙基-吲哚-2-酮在氮气下，将含羟吲哚(40克，0.3摩尔)的的干THF(400毫升)冷却至-25C，滴加入正丁基锂(2.5M己烷溶液，240毫升，0.6摩尔)进行处理。在所得溶液中加入N，N，N′，N′-四甲基乙二胺(90.4毫升，0.6摩尔)。30分钟后，加入碘乙烷(48毫升，0.6摩尔)，使反应混合物温至室温，搅拌过夜。将反应混合物倒入氯化铵水溶液中，用乙酸乙酯萃取(2x)，合并有机层，用稀盐酸、水、盐水洗涤，用硫酸镁干燥并浓缩。用己烷研制残余的油，得到粗品(24.5克，51％)。取3克样品从乙酸乙酯/己烷重结晶，得到标题化合物(1.4克)，熔点100-101℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ0.76(t，3H，J＝7.5Hz)，1.8-2.0(m，2H)，3.38(t，3H，J＝5.7Hz)，6.8(dt，1H，J＝7.69，0.45Hz)，6.93(dt，1H，J＝7.45，1.10Hz)，7.15(m，1H)，7.22(m，1H)，10.3(s，1H)；MS(ESI)m/z 270[M+H].
5-溴-3-乙基羟吲哚用溴(6.4克，40毫摩尔)处理含3-乙基羟吲哚(6.0克，40毫摩尔)和乙酸钠(4克，48毫摩尔)的乙酸(100毫升)溶液。30分钟后，用水稀释化合物，用乙酸乙酯萃取(2x)；合并有机层，用水、饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，蒸发得到粗品(9.2克，96％).从乙酸乙酯/己烷重结晶样品，得到标题化合物，熔点130-132C；1H-NMR(DMSO-d6)δ0.74(t，3H，J＝7.5Hz)，1.8-2.0(m，2H)，3.45(t，1H，J＝5.5Hz，)，6.76(d，1H，J＝8.35Hz)，7.42(m，1H)，10.43(s，1H)；MS(-ESI)m/z 238/240(M-H).
使5-溴-3-乙基-羟吲哚(3.5克，14.6毫摩尔)，3-氯苯基硼酸(2.4克，15毫摩尔)，碳酸钾(4.5克，33毫摩尔)和四(三苯膦)合钯(0)(0.87克，0.75毫摩尔)在二甲氧基乙烷(160毫升)，乙醇(40毫升)和水(40毫升)中加热回流6小时。冷却至室温后，用水稀释混合物，用乙酸乙酯萃取(3x)。用水和盐水洗涤合并的有机层萃取物，干燥(MgSO4)和蒸发。残余物用柱色谱纯化(SiO2，乙酸乙酯∶己烷1∶3)得到标题化合物(0.46克，12％)，熔点118-120℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ0.78(t，3H，J＝7.25Hz)1.8-2.02(m，2H)，3.47(t，1H，J＝5.71Hz)，6.89(d，3H，J＝8.1Hz)，7.35(m，1H)，7.44(t，1H，J＝7.91Hz)，7.51(m，1H)，7.58(m，2H)，7.67(t，1H，J＝1.76Hz)，10.5(s，1H)；MS(-ESI)m/z 270(M-H).
实施例75-(3-氯-苯基)-3，3-二乙基-1，3-二氢-吲哚-2-酮在氮气下，将含3-乙基吲哚-2-酮(16克，0.1摩尔)的干THF(200毫升)冷却至-25℃，滴加正丁基锂(2.5M在己烷中，80毫升，0.2摩尔)进行处理。在所得溶液中加入N，N，N′，N′-四甲基乙二胺(30毫升，0.2摩尔)。30分钟后，加入碘乙烷(8毫升，0.1摩尔)，使反应混合物温至室温并搅拌过夜。将反应混合物倒入氯化铵水溶液，用乙酸乙酯萃取(2x)，和用稀盐酸、水和盐水洗涤合并的有机层，硫酸镁干燥并浓缩。用己烷研制残余的油，得到标题所示的产物(9克，45％)，熔点156-159℃；1H NMR(DMSO-d6)δ10.44(s，1H)，7.70-7.69(t，1H)，7.62-7.59(m，1H)，7.58(d，1H J＝1.7Hz)，7.53-7.50(m，1H)，7.45-7.41(t，1H)，7.36-7.35(m，1H)，7.34-7.33(m，1H)，6.91-6.89(d，1H J＝8.2Hz)，1.87-1.80(m，2H)，1.77-1.70(m，2H)，0.54-0.50(t，6H)；MS(+ESI)m/z 190(M+H).
5-溴-1，3-二氢-3，3-二乙基-[2H]-吲哚-2-酮用溴(6.4克，40毫摩尔)处理含3，3-二乙基吲哚-2-酮(8克，40毫摩尔)和乙酸钠(4克，48毫摩尔)的乙酸(100毫升)溶液。30分钟后，用水稀释混合物，用乙酸乙酯萃取(2x)；用水、饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤合并的有机层，然后用硫酸镁干燥，蒸发得到粗品(7.6克，75％)。样品从乙酸乙酯/己烷中重结晶，得到小标题化合物，熔点164-165℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ10.45(s，1H)，7.41-7.40(d，1H，J＝2.2Hz)，7.34-7.31(m，1H)，6.78-6.76(d，1H J＝8.2Hz)，1.78-1.65(m，4H)，0.50-0.46(m，6H)；MS(-ESI)m/z266/268(M-H).
使5-溴-1，3-二氢-3，3-二乙基-[2H]-吲哚-2-酮(2.7克，10毫摩尔)，3-氯苯基硼酸(1.6克，10毫摩尔)，碳酸钾(4克，30毫摩尔)和四(三苯膦)合钯(0)(0.5克，0.4毫摩尔)在二甲氧基乙烷(100毫升)，乙醇(25毫升)和水(25毫升)中加热回流6小时。冷却至室温后，用水稀释混合物，用乙酸乙酯萃取(2x)。用水和盐水洗涤合并的有机层萃取物，干燥(MgSO4)和蒸发。残余物用柱色谱纯化(SiO2，乙酸乙酯∶己烷1∶3)得到标题化合物(0.8克，27％)，熔点195-197℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ7.70(t，1H，J＝2Hz)，7.62-7.60(m，1H)，7.58(d，1H，J＝1.7Hz)，7.52，(dd，1H，J＝8.1，2Hz)，7.43(t，1H，7.9Hz)，7.36-7.33(m，1H)，6.90(d，1H，J＝8.1Hz)，1.87-1.70(m，4H)和0.52(t，6H，J＝7.4Hz)；MS(+APCI)m/z300/302(M-H)实施例85-(3-氯-苯基)-3-甲氧基-3-甲基-1，3-二氢-吲哚-2-酮在氮气下，将含5-溴靛红(5.0克，22毫摩尔)的干THF(50cm3)冷却至0℃，滴加甲基溴化镁(3M在二乙醚中，14.7cm3，44毫摩尔)进行处理，使混合物温至室温。将反应物倒入饱和氯化铵溶液，然后萃取到乙酸乙酯(x3)中。然后用水、盐水洗涤合并的有机层，用硫酸镁干燥并蒸发。然后残余物用柱色谱纯化(SiO2，乙酸乙酯∶己烷，梯度洗脱)，得到5-溴-3-羟基-3-甲基-1，3-二氢-吲哚-2-酮(1.53克，6.32毫摩尔，29％)1HNMR(DMSO-d6)δ1.38(s，3H)，5.99(s，1H)，6.77(d，1H，J＝1.7Hz)，7.38(s，1H，br)；MS((-)ESI)m/z 240/242(M)-.
将5-溴-3-羟基-3-甲基-1，3-二氢-吲哚-2-酮(1.0克，4.1毫摩尔)溶解在干的DMF(15cm3)中冷却至0℃，用叔丁醇钾(1M在THF中，4.5cm3，4.5毫摩尔)处理。15分钟后，加入p-甲苯磺酸甲酯(0.93克，5毫摩尔)，使混合物温至室温。2小时后，将混合物倒入饱和氯化铵溶液，用乙酸乙酯萃取(x2)，然后用水，氢氧化钠(1N，x2)，水(x3)洗涤合并的有机层，干燥(MgSO4)并蒸发。然后用柱色谱纯化残余物(SiO2，乙酸乙酯∶己烷，梯度洗脱)得到5-溴-3-甲氧基-3-甲基-1，3-二氢-吲哚-2-酮(0.56克，2.2毫摩尔，53％)1H NMR(CDCl3)δ1.59(s，3H)，3.18(s，3H)，6.73(d，1H，J＝8.2Hz)，7.45(dd，1H，J＝8.2，2Hz)，7.52(d，1H，J＝2Hz)；MS(EI)m/z 225(M)+.
将5-溴-3-甲氧基-3-甲基-1，3-二氢-吲哚-2-酮(0.52克，2.0毫摩尔)和四(三苯膦)合钯(0)(0.12克，0.1毫摩尔)溶解在二甲氧基乙烷(22cm3)中。15分钟后，加入含3-氯苯基硼酸(0.63克，4.1毫摩尔)和碳酸钠(1.0克)的水(10cm3)，使反应物加热回流。2小时后冷却混合物，倒入水中并用乙酸乙酯萃取(x2)，合并有机萃取物用氢氧化钠溶液(1N，x2)水，盐水洗涤，用硫酸镁干燥并蒸发。然后用柱色谱纯化残余物(SiO2，乙酸乙酯∶己烷，5∶1)得到5-(3-氯-苯基)-3-甲氧基-3-甲基-1，3-二氢-吲哚-2-酮(0.17克，0.58毫摩尔，29％)1H NMR(CDCl3)δ1.65(s，3H)，2.91(s，1H)，3.24(s，3H)，6.92(d，1H，J＝8.1Hz)，7.26-7.38(m，2H)，7.43-7.46(m，1H)，7.52-7.55(m，1H)，7.62(d，1H，J＝1.8Hz)；MS((+)APCI)m/z288(M+H)+.
实施例95-(3-氯-苯基)-3-甲氧基-3-丙-1-炔基-1，3-二氢-吲哚2-酮在氮气下，在-10℃的含5-溴靛红(2.5克，11毫摩尔)的干THF(100cm3)中加入1-丙炔基溴化镁(0.5M在THF中，47cm3，23.5毫摩尔)。1小时后，将混合物倒入饱和氯化铵，用乙酸乙酯萃取(x3)，用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并蒸发得到5-溴-3-羟基-3-丙-1-炔基-1，3-二氢吲哚-2-酮(2.83克，10.6毫摩尔，97％)，它可不作进一步纯化而直接使用(CDCl3)δ1.83(s，3H)，6.79(d，1H，J＝8.0Hz)，6.90(s，1H)，7.41-7.44(m，2H)，10.59(s，1H)；MS((-)ESI)m/z 264(M-H)-.
在0℃含5-溴-3-羟基-3-丙-1-炔基-1，3-二氢吲哚-2-酮(1.0克，3.75毫摩尔)的干DMF(15cm3)中加入叔丁醇钾(1M在THF中，4.1cm3，4.1毫摩尔)。15分钟后，加入p-甲苯磺酸甲酯(0.85克，4.6毫摩尔)和使混合物温至室温。16小时后，将混合物倒入饱和氯化铵中，用乙酸乙酯萃取(x3)，用水和盐水洗涤，干燥(MgSO4)并蒸发。残余物用柱色谱纯化(SiO2，乙酸乙酯∶己烷1∶3)得到5-溴-3-甲氧基-3-丙-1-炔基-1，3-二氢吲哚-2-酮(0.62克，2.21毫摩尔，59％)(CDCl3)δ主要1.87(s，3H)，3.19(s，3H)，3.35(s，1H)，6.72(d，1H，J＝8.3Hz)，7.48(dd，1H，J＝8.3，2Hz)，7.63(d，1H，J＝2Hz)MS(EI)m/z279(M)+.
在室温下，在二甲氧基乙烷(22cm3)中搅拌5-溴-3-甲氧基-3-丙-1-炔基-1，3-二氢吲哚-2-酮(0.56克，2.0毫摩尔)和四(三苯膦)合钯(0)(0.12克，0.10毫摩尔)。15分钟后，加入含3-氯苯基硼酸(0.63克，4.0毫摩尔)和碳酸钠(1.06克，10毫摩尔)的水(11cm3)，使混合物加热回流。16小时后，冷却混合物，倒入水中并用乙酸乙酯萃取(x3)。合并的有机层用氢氧化钠(1N，x2)和盐水洗涤，干燥(MgSO4)并蒸发。残余物进行柱色谱(SiO2，乙酸乙酯∶己烷，梯度洗脱)，产物用己烷研制，得到固体状标题化合物(0.095克，0.30毫摩尔，15％)熔点＞190℃(分解)；(CDCl3)δ1.88(s，3H)，3.25(s，3H)，3.30(s，1H)，6.91(d，1H，J＝8.1Hz)，7.29-7.39(m，2H)，7.44-7.47(m，1H)，7.54-7.57(m，2H)，7.74(d，1H，J＝1.7Hz)；MS(EI)m/z 311(M+).
实施例105-(3-氯-苯基)-1，3-二氢-吲哚-2-酮在氮气下，搅拌含5-溴羟吲哚(0.5克，2.4毫摩尔)和四(三苯膦)合钯(0.14克，0.12毫摩尔)的二甲氧基乙烷(10cm3)溶液20分钟。然后在该混合物中加入含3-氯苯基硼酸(0.44克，2.83毫摩尔)和碳酸钠(0.75克，7.1毫摩尔)的水(4cm3)。使溶液回流6小时，然后冷却至室温，倒入水中用乙酸乙酯萃取(x3)。合并的有机萃取物用水和盐水洗涤，干燥(MgSO4)并蒸发。残余物用柱色谱纯化(SiO2，乙酸乙酯∶己烷1∶3)得到棕黄色固体状标题化合物(0.49克，2.0毫摩尔，86％)熔点169-171℃，1H NMR(THF-d8)δ3.45(s，2H)，6.85(d，1HJ＝8.1Hz)，7.25(d，J＝8.0Hz，1H)，7.35(dd，J＝7.8，7.8Hz，1H)，7.43(d，J＝8.1Hz，1H)，7.49(d，J＝7.8Hz，1H)，7.50(s，1H)，7.59(dd，J＝1.78，1.78Hz，1H)，9.5(br s，1H)；13C NMR(THF-d8)δ36.39(t)，109.80，123.97，125.55，127.19(d)，127.68(s)，130.89(d)，133.73，135.29，144.23，145.09，176.45(s)；MS(EI)m/z 243，245(M)+；分析值(C14H10ClNO)C，H，N.
实施例115′-(3-氯苯基)螺[1，3-二氧戊环-2，3′-[3H]吲哚]-2′(1′H)-酮5-[3-氯-苯基]-1H-吲哚-2，3-二酮使含5-(3-氯-苯基)-1，3-二氢-吲哚-2-酮(10.0克，41毫摩尔)的二噁烷(200cm3)和SeO2(22.8克，205毫摩尔)回流2小时，然后冷却至室温，在Florisil(硅酸镁载体)上浓缩。用(丙酮∶CHCl31∶9)洗涤该硅酸镁载体，蒸发合并的有机萃取物。残余物用柱色谱纯化(SiO2，丙酮∶CHCl31∶8)得到标题化合物(8克，31毫摩尔，76％)褐色固体熔点256-258℃，1H NMR(THF-d8)δ6.96(d，J＝8.8Hz，1H)，7.33(d，J＝8.1Hz，1H)，7.4(dd，J＝7.7，7.7Hz，1H)，7.56(d，J＝7.7Hz，1H)，7.68(dd，J＝1.84，1.84Hz，1H)，7.83-7.86(m，2H)，10.05(br s，1H)；13C NMR(DMSO-d6)δ113.30(d)，119.08(s)，123.44，125.57，126.65，127.92，131.41(d)，133.88，134.47(s)，137.25(d)，141.51，150.99，160.15，184.83(s)；MS(EI)m/z 256(M-H)+；分析值(C14H8ClNO2-0.1H2O)C，H，N.
使含5-[3-氯-苯基]-1H-吲哚-2，3-二酮(0.5克，1.9毫摩尔)的甲苯(30cm3)和乙二醇(1.1cm3，19.4毫摩尔)和pTsOH(0.04克，0.2毫摩尔)回流共沸除水12小时，然后冷却至室温。反应混合物用乙酸乙酯(100cm3)稀释，用水、饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤，干燥(MgSO4)并蒸发得到油状残余物。残余物用柱色谱纯化(SiO2，CH2Cl2)得到褐色固体标题化合物(0.47克，1.6毫摩尔，80％)熔点159-161℃；1H NMR(DMSO-d6)δ4.29-4.39(M，4H)，6.93(d，J＝8.6Hz，1H)，7.4(d，J＝8.1Hz，1H)，7.46(dd，J＝7.9，7.9Hz，1H)，7.7(d，J＝7.7Hz，1H)，7.68-7.71(m，3H)，10.55(s，1H)；13C NMR(DMSO-d6)δ65.53(t)，110.89，123.25，124.81(d)，125.65(s)，125.83，126.79，130.09，130.61(d)，132.96，133.64，141.53，14267，174.36(s)；MS(EI)m/z 301/303(M)+；分析值(C16H12ClNO3)C，H，N.
实施例125′-(3-氯苯基)螺[1，3-二噁烷-2，3′-[3H]吲哚]-2′(1′H)-酮根据实施例11的步骤制得标题化合物熔点242-244℃；1H NMR(DMSO-d6)δ1.7(M，1H)，2.2(M，1H)，3.95(m，2H)，4.78(t，2H)，6.9(d，J＝7.9Hz，1H)，7.39(d，J＝7.9Hz，1H)，7.46(dd，J＝7.9，7.9Hz，1H)，7.59-7.68(m，3H)，10.59(br s，1H)；13CNMR(DMSO-d6)δ25.19，60.68(t)，93.58(s)，110.94，122.93，125.29，126.29，127.19(d)，128.65(s)，129.92，131.07(d)，133.16，134.08，141.61，142.15，173.29(s)；MS(EI)m/z315/317(M)+；分析值(C17H14ClNO3)C，H，N.
实施例135′-(3-硝基苯基)螺[环戊烷-1，3′-[3H]吲哚]-2′(1′H)-酮螺[环戊烷-1，3′-[3H]吲哚]-2′(1′H)-酮在氮气下，在-25℃、含羟吲哚(2.0克，15.0毫摩尔)的40(cm3)无水THF中滴加入正丁基锂(1.6M在己烷中，19.7cm3，31.5毫摩尔)。在所得乳状溶液中加入N，N，N′，N′-四甲基乙二胺(4.75cm3，31.5毫摩尔)。30分钟后，加入含1，4-二碘丁烷(21.9克，70.6毫摩尔)的THF(3cm3)，使反应混合物温至室温，搅拌14小时。将反应混合物倒入水中，用乙酸乙酯萃取(x2)，然后，合并的有机层用稀盐酸(pH1)，水(x2)洗涤，干燥(MgSO4)并蒸发。残余物用柱色谱纯化(SiO2，乙酸乙酯∶己烷1∶4)得到标题化合物(1.4克，7.5毫摩尔，50％)褐色固体1H NMR(CDCl3)δ1.8-2.2(m，8H)，6.94(dd，J＝7.5，1.0Hz，1H)，7.01(dd，J7.5，1.0Hz，1H)，7.14-7.25(m，2H)，9.30(br s，1H).
5-溴-螺[环戊烷-1，3′-[3H]吲哚]-2′(1′H)-酮用含溴(0.24克，1.51毫摩尔)的乙酸(2cm3)处理含螺[环戊烷-1，3′-[3H]吲哚]-2′(1′H)-酮(0.27克，1.4毫摩尔)和乙酸钠(0.12克，1.46毫摩尔)的乙酸(10cm3)。30分钟后，将混合物倒入饱和碳酸氢钠溶液中，用乙酸乙酯萃取(x2)，合并的有机层用水，饱和碳酸氢钠溶液和水洗涤，干燥(MgSO4)并蒸发得到标题化合物(0.37克，1.47毫摩尔，96％)灰白色固体，它可不作进一步纯化而直接使用1H NMR(CDCl3)δ1.8-2.27(m，8H)，6.79(d，J＝8Hz，1H)，7.30-7.39(m，2H)，8.63(br s，1H).
在氮气下搅拌含5-溴-螺[环戊烷-1，3′-[3H]吲哚]-2′(1′H)-酮(0.3克，1.1毫摩尔)和四(三苯膦)合钯(0)(0.07克，0.06毫摩尔)的二甲氧基乙烷(8cm3)溶液20分钟。然后，在该混合物中加入含3-硝基苯基硼酸(0.23克，1.4毫摩尔)和碳酸钠(0.36克，3.4毫摩尔)的水(3cm3)。使该溶液回流3小时，然后冷却至室温，倒入水中用乙酸乙酯萃取(x3)。合并的有机萃取物用水和盐水洗涤，干燥(MgSO4)并蒸发。残余物用柱色谱纯化(SiO2，乙酸乙酯∶己烷1∶3)得到标题化合物(0.21克，0.68毫摩尔，62％)黄色固体熔点238-240℃；1H NMR(DMSO-d6)δ1.89-1.99(m，8H)，6.96(d，J＝8.1Hz，1H)，7.58(dd，J＝8.1，1.8Hz，1H)，7.66(d，J＝1.8Hz，1H)，7.71(dd，J＝8.0，8.0Hz，1H)，8.13(dd，J＝7.0，1.0Hz，2H)，8.4(d，J＝1.8Hz，1H)，10.42(br s，1H)；13C NMR(二噁烷-d8)δ26.31，38.13(t)，53.85(s)，108.9，121.15，121.33，126.23，129.38，132.11(d)，132.6，138.32，141.84，142.74，149.14，182.68(s)；MS(EI)m/z 308(M)+.
实施例143-(1′，2′-二氢-2′-氧代螺[环己烷-1，3′-[3H]吲哚-5′-基)苯甲醛螺[环己烷-1，3′-[3H]吲哚]-2′-(1′H)酮将含羟吲哚(25克，0.19摩尔)的无水四氢呋喃(800cm3)冷却至-20℃，然后缓慢加入正丁基锂(2.5M己烷溶液，152cm3，0.38摩尔)，然后加入N，N，N′，N′-四甲基乙二胺(51cm3，0.38摩尔，)。15分钟后，缓慢加入1，5-二碘戊烷(174克，0.54摩尔)，使混合物温至室温。搅拌16小时后，加入饱和氯化铵水溶液(1升)和乙酸乙酯(1升)。15分钟后，分层，水层用乙酸乙酯萃取(x2)。合并的有机层用盐酸(1N)萃取，然后用盐水(500cm3)洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩得到油。用己烷(200cm3)和苯(20cm3)研制该油。收集沉淀和真空干燥，获得标题化合物(26.3克，69.6％)无色晶体熔点110-114℃；1HNMR(DMSO-d6)δ1.67(m，10H)，6.84(d，1H，J＝8Hz)6.94(t，1H，J＝8Hz)，7.17(t，1H，J＝8Hz)，7.44(d，1H，J＝8Hz)，10.3(S，1H).
5′-溴螺[环己烷-1，3′-[3H]吲哚]-2′(1′H)-酮在含螺[环己烷-1，3′-[3H]吲哚]-2′(1′H)-酮(17.6克，0.09摩尔)的乙酸(300cm3)中边搅拌边加入乙酸钠(8.0克，0.1摩尔)和溴(14.6克，0.091摩尔)。30分钟后，在室温下，使反应混合物在水和乙酸乙酯之间分配。水相用乙酸乙酯萃取两次。合并的有机层用水洗涤，干燥(MgSO4)并蒸发，用己烷研制残余物。收集沉淀，真空干燥获得标题化合物(16.5克，67％)灰白色晶体熔点196-199℃；1H NMR(DMSO-d6)δ1.62(m，10H)，6.8(d，1H，J＝6.8Hz)，7.36(d，1H，J＝8.2，1.8Hz)，7.58(dd，1H，J＝8.2，1.8Hz)，10.44(S，1H).
在氮气下，在含5′-溴螺[环己烷-1，3′-[3H]吲哚]-2′(1′H)-酮(1.00克，3.57毫摩尔)的二甲氧基乙烷(20cm3)中加入四(三苯膦)合钯(0.20克，0.17毫摩尔)。15分钟后，加入3-甲酰基苯基硼酸(1.00克，6.93克)，然后加入含碳酸钾(2.90克，21毫摩尔)的水(10cm3)。回流20小时后，冷却混合物，倒入水中用乙酸乙酯萃取(x3)。合并的有机萃取物用饱和盐水洗涤，干燥(MgSO4)并蒸发。残余物用柱色谱纯化(SiO2，乙酸乙酯∶己烷，梯度洗脱)得到标题化合物(0.66克，2.15毫摩尔，60％)白色固体，1H NMR(CDCl3)δ1.65-1.85(m，6H)，1.86-2.08(m，4H)，7.22(d，1H，J＝8Hz)，7.48(dd，1H，J＝8，2Hz)，7.61(t，1H，J＝8Hz)，7.66(d，1H，J＝2Hz)，7.81-7.88(m，2H)，8.06(t，1H，J＝2Hz)，8.30(s，1H，br)；MS((+)ESI)m/z306(M+H)+.
实施例153-(1′，2′-二氢-2′-氧代螺[环己烷-1，3′-[3H]吲哚-5′-基)苯甲醛肟在含3-(1′，2′-二氢-2′-氧代螺环己烷-1，3′-[3H]吲哚-5′-基)苯甲醛(0.59克，1.95毫摩尔)的乙醇∶水(10cm3，8∶2)中加入盐酸羟胺(0.17克，2.5毫摩尔)和乙酸钠(0.20克，2.5毫摩尔)。20分钟后，浓缩该混合物，加入水，用乙酸乙酯萃取(x2)。合并的有机层用饱和碳酸氢钠溶液，水和饱和盐水洗涤，干燥(MgSO4)并蒸发得到标题所示的肟(0.63克，1.95毫摩尔，100％)，它可不作进一步纯化而直接使用，1H NMR(CDCl3)δ1.60-1.84(m，6H)，1.85-2.00(m，4H)，6.86(d，1H，J＝8Hz)，7.36(dd，1H，J＝8，2Hz)，7.43-7.50(m，1H)，7.57-7.67(m，2H)，7.85(s，1H，br)，8.25(s，1H)，8.68(s，1H，br)，8.94(s，1H，br)；MS((-)ESI)m/z 319(M-H)-.
实施例163-(1′，2′-二氢-2′-氧代螺[环己烷-1，3′-[3H]吲哚-5′-基)苯甲醛肟甲基醚在含3-(1′，2′-二氢-2′-氧代螺[环己烷-1，3′-[3H]吲哚-5′-基)苯甲醛(0.24克，0.79毫摩尔)和乙酸钠(0.083克，1.00毫摩尔)的乙醇∶水(5cm3，8∶2)中加入盐酸甲氧基胺(0.083克，1.00毫摩尔)。30分钟后，过滤分离沉淀，用乙醇∶水(8∶2，x2)洗涤，得到标题化合物(0.027克，0.08毫摩尔，10％)白色固体熔点198-200(分解)1.58-2.07(m，10H)，4.00(s，3H)，6.98(d，1H，J＝8Hz)，7.42-7.49(m，2H)，7.53-7.58(m，2H)，7.64(d，1H，J＝2Hz)，7.75(s，1H)，8.07(s，1H，br)，8.15(s，1H)；MS((+)-ESI)m/z 335(M+H)+.
实施例173-(1′，2′-二氢-2′-氧代螺[环己烷-1，3′-[3H]吲哚-5′-基)吡啶甲腈在氮气下，使含3-溴吡啶-5-甲腈(2.79克，15.26毫摩尔)，六甲基乙锡烷(hexamethylditin)(5.00克，15.26毫摩尔)和四(三苯膦)合钯(0)(0.20克，0.17毫摩尔)的无水二甲氧基乙烷(30cm3)加热回流。16小时后，浓缩该混合物，用柱色谱纯化(SiO2，乙酸乙酯∶己烷5∶95)得到3-氰基吡啶-5-三甲基锡烷(2.82克，10.55毫摩尔，69％)1HNMR(CDCl3)δ0.40(s，9H)，8.01(m，1H)，8.80(m，2H)；MS((+)APCI)m/z 269(M+H)+.
使5′-溴螺[环己烷-1，3′-[3H]吲哚]-2′(1′H)-酮(1.97克，7.05毫摩尔)，3-氰基吡啶-5-三甲基锡烷(2.26克，8.46毫摩尔)，二(三苯膦)氯化钯(II)(0.33克，0.47毫摩尔)和氯化锂(1.48克，35毫摩尔)在无水甲苯(30cm3)中加热回流。16小时后，冷却该混合物，在乙酸乙酯和水之间分配，水层重新用乙酸乙酯萃取(x2)，合并的有机萃取物用水洗涤，干燥(MgSO4)并蒸发。残余物进行柱色谱纯化(SiO2，乙酸乙酯∶己烷，1∶2)，然后用制备性LC进一步纯化(Primesphere C18，10微米，50×250mm，MeCN水1∶1，100cm3/分钟，RT 7.92分钟)，得到标题化合物白色晶体(0.56克，1.84毫摩尔，26％)熔点232-234℃，1H NMR(CDCl3)δ1.68-1.89(m，6H)，1.93-2.13(m，4H)，7.12(d，1H，J＝8Hz)，7.49(dd，1H，J＝8，2Hz)，7.66(d，1H，2Hz)，8.15(t，1H，J＝2Hz)，8.39(s，1H，br)，8.89(d，1H，J＝2Hz)，9.06(d，1H，J＝2Hz)；MS((+)-ESI)m/z304(M+H)+.分析值C19H17N3OCHN实施例185′-(嘧啶-5-基)-螺[环己烷]-1，3′-[3H]吲哚-2′(1H)-酮在含5′-溴螺[环己烷-1，3′-[3H]吲哚]-2′-(1′H)-酮(11克，0.04摩尔)的干四氢呋喃(200cm3)中加入氢氧化钠(60％在矿物油中的分散体，1.6克，0.04摩尔)。室温下搅拌30分钟后，将混合物冷却至-78℃，缓慢加入丁基锂(1.7M在己烷中，23.2cm3，0.04摩尔)。30分钟后，加入硼酸二异丙酯(25cm3，0.11摩尔)，使混合物温至室温。2小时后，加入盐酸(1N，500cm3)和乙酸乙酯(500cm3)。水相用乙酸乙酯萃取，合并的有机层用水和盐水洗涤，干燥(MgSO4)并蒸发。残余物用己烷研制，真空干燥沉淀，获得(2′-氧代-2，3-二氢螺[环己烷-1，3′-[3H]吲哚]-5′-基)硼酸(8.3克，86％)灰白色固体，它不作进一步纯化而直接使用。用乙酸乙酯研制的样品具有以下性质熔点255-260℃分解；1HNMR(DMSO-d6)δ1.50(m，2H)，1.73(m，8H)，6.82(d，1H，J＝7.72Hz)7.66(d，1H，J＝7.72Hz)7.91(s，3H，br)，10.36(s，1H)；MS((-)ESI)m/z 244[M-H].
使含5-溴嘧啶(3.2克，20毫摩尔)的甲苯(20cm3)，含2′-氧代-2，3-二氢螺[环己烷-1，3′-[3H]吲哚]-5′-基)硼酸(0.49克，2.2毫摩尔)的乙醇(10cm3)，含碳酸钾(0.28克，2.0毫摩尔)的水(10cm3)和四(三苯膦)合钯(0)(0.15克，0.13摩尔)的搅拌混合物在氮气氛下加热回流过夜。用20毫升碳酸氢钠溶液处理该反应混合物，然后用乙酸乙酯萃取(2×50毫升)。合并的有机相用饱和盐水洗涤，干燥(MgSO4)。从乙醇重结晶，得到0.13克纯的产物，熔点227-228℃.IR(KBr)1700cm-11H-NMR(DMSO-d6)δ10.48(s，1H)，9.13(s，1H)，9.11(s，2H)，7.86(s，1H)7.63(dd，1H；J＝1.5Hz和8.1Hz)，6.98(d，1H J＝8.1Hz)，6.98(d，1H，J＝8.1)1.75(m，10)；MS(ESI)m/z 278(M-H).CHN计算值C17H17N3O，0.25.H2O实施例195-(3-氯苯基)螺[环己烷-1，3-[3H]吲哚]-2(1H)-酮根据实施例14的步骤制备熔点164-165℃，1H NMR(CDCl3)δ1.60-1.78(m，6H)，1.81-1.99(m，4H)，7.04(d，J＝8.1Hz，1H)，7.22-7.47(m，4H)，7.53(s，1H)，7.61(s，1H)，9.28(br s，1H)；13C-NMR(CDCl3)δ20.17，24.12，31.92(t)，47.22(s)，109.21，121.94，124.06，125.50，125.79，125.97，126.38，128.96(d)，132.88，133.59，135.60，139.14，142.17，182.89(s)；MS(EI)m/z 310，312(M-H)+；分析值(C19H18ClNO)C，H，N.
实施例205′-(3-氯-4-氟苯基)螺[环己烷-1，3′-[3H]吲哚]-2′(1′H)-酮根据实施例18的步骤制得熔点188-189℃；1H-NMR(CDCl3)δ7.97(s，1H)，7.57-7.54(m，2H)，7.41-7.34(m，2H)，7.20(t，1H，J＝8.7Hz)，9.96(d，1H，J＝8.1Hz)，2.04-1.65(m，10H)；MS((+)APCI)m/z330[M+H]+.
实施例215′-(3-氟苯基)螺[环己烷-1，3′-[3H]吲哚]-2′(1′H)-酮根据实施例18的步骤制备熔点171-172℃；1H-NMR(CDCl3)δ8.43(s，1H)，7.62(d，1H，J＝1.8Hz)，7.42(dt，1H，J＝6.2，2.0Hz)，7.39-7.37(m，1H)，7.33(dt，1H，J＝5.1，1.3Hz)，7.26(dq，1H，J＝5.9，2.1Hz)，7.05-6.99(m，2H)，2.03-1.64(m，10H)；MS((+)APCI)m/z 296[M+H]+.
实施例225′-(3，5-二氟苯基)螺[环己烷-1，3′-[3H]吲哚]-2′(1′H)-酮根据实施例18的步骤制得熔点180-183℃；1H-NMR(CDCl3)δ8.35(s，1H)，7.59(d，1H，J＝2.0Hz)，7.40(dd，1H，J＝6.2，2.0Hz)，7.10-7.03(m，2H)，6.99(d，1H，J＝8.1Hz)，7.76(tt，1H，J＝4.3，2.3Hz)，2.05-1.62(m，10H)；MS((+)APCI)m/z 314[M+H]+.
实施例235-(3，4-二氟苯基)螺[环己烷-1，3-[3H]吲哚]-2(1H)-酮根据实施例14的步骤制备熔点187-189℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ1.5-2.0(m，10H)，6.9(d，J＝8.13Hz，1H)，7.40-7.51(m，3H)，7.66-7.76(m，2H)，10.4(s，1H)；MS(-ESI)m/z 312(M-H)-.
实施例245-[3-(甲硫基)苯基]螺[环-己烷-1，3-[3H]吲哚]-2(1H)-酮根据实施例18的步骤制得1H NMR(CDCl3)δ1.62-2.06(m，10H)，2.54(s，3H)，6.96(d，J＝8.0Hz，1H)，7.2-7.5(m，5H)，7.62(s，1H)，7.75(s，1H)；13C NMR(DMSO-d6)δ16.37(q)，21.62，25.58，33.37(t)，48.67(s)，110.55，123.56，124.36，125.68，126.94，129.64(d)，135.31，136.91，139.33，140.27，142.49，184.29(s)；MS(EI)m/z 324(M+H)+；分析值(C20H21NOS-(0.1H2O))C，H，N.
实施例255′-[3-(甲基亚磺酰苯基]螺[环己烷-1，3′-[3H]吲哚]-2′(1′H)-酮用NaIO4(0.11克，0.51毫摩尔)处理含5-[3-(甲硫基)苯基]螺[环-己烷-1，3-[3H]吲哚]-2(1H)-酮(0.15克，0.46毫摩尔)的甲醇(6cm3)。使反应物在室温下搅拌过夜。蒸发除去甲醇，残余物吸收在乙酸乙酯(50cm3)和水中。乙酸乙酯层用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并蒸发。残余物用柱色谱纯化(SiO2，CH2Cl2甲醇，8∶2)得到标题化合物(0.11克，0.32毫摩尔，70％)白色固体熔点190-191℃1H NMR(CDCl3)δ1.65-2.05(m，10H)，2.80(s，3H)，7.02(dd，J＝8.0，3.1Hz，1H)，7.46(d，J＝8.0Hz，1H)，7.52-7.75(m，4H)，7.0(s，1H)，8.7(s，1H)；13C NMR(DMSO-d6)δ21.59，25.54，33.44(t)，44.38(q)，48.46(s)，110.53，12.05，123.31，127.08，129.94，130.15(d)，134.17，137.2，140.73，143.27，146.61，183.71(s)；MS(EI)m/z 339(M)+；分析值(C20H21NO2S-(0.2H2O))C，H，N.
实施例265-[3-(甲磺酰基)苯基]螺[环己烷-1，3-[3H]吲哚]-2(1H)-酮在室温下，在含5-[3-(甲硫基)苯基]螺[环-己烷-1，3-[3H]-吲哚]-2(1H)-酮(0.15克，0.46毫摩尔)的CH2Cl2(2cm3)中加入含mCPBA(0.4克，2.3毫摩尔)的CH2Cl2(5cm3)溶液。使反应物搅拌过夜。混合物用CH2Cl2(50cm3)稀释，用饱和碳酸氢盐溶液，水，盐水洗涤，干燥(MgSO4)并蒸发。使残余物结晶(己烷-乙酸乙酯)得到标题化合物(0.132克，0.8毫摩尔，80％)灰白色固体熔点240℃；1H NMR(CDCl3)δ1.55-2.1(m，10H)，3.15(s，3H)，7.01(d，J＝8.1Hz，1H)，7.47(dd，J＝8.1，1.5Hz，1H)，7.6-7.7(m，2H)，7.82-7.97(m，3H)，8.12(s，1H)；13C NMR(DMSO-d6)δ21.54，25.50，33.45(t)，44.97(q)，48.44(s)，110.60，123.28，125.92，127.20，128.52，130.31(d)，132.46，133.65，137.34，140.70，141.53，143.25，183.63(s)；MS(EI)m/z 356(M+H)+；分析值(C20H21NO3S-(0.2H2O))C，H，N.
实施例275′-(3-氯-5-氟苯基)螺[环己烷-1，3′-[3H]吲哚]-2′(1′H)-酮根据实施例18的步骤制得熔点178-180℃；1H-NMR(CDCl3)δ8.50(s，1H)，7.57(d，1H，J＝1.8Hz)，7.39(dd，1H，J＝6.2，1.9Hz)，7.33-7.32(m，1H)，7.15(dq，1H，J＝5.7，1.7，0.7Hz)，7.06(dq，1H，J＝4.2，1.9，0.4Hz)，7.00(d，1H，J＝8.1Hz)，2.05-1.64(m，10H)；MS((-)ESI)[M-H]-@m/z 328.
实施例285-(3-澳-5-氟苯基)螺[环己烷-1，3-[3H]吲哚]-2(1H)-酮根据实施例18的步骤制得熔点194-196℃；1H NMR(CDCl3)δ1.66-2.04(m，10H)，7.00(d，1H，J＝8.0Hz)，7.17-7.28(m，2H)，7.41(dd，1H，J＝8，1.8Hz)，7.49(t，1H，J＝1.4Hz)，7.58(d，1H，J＝1.5Hz)和8.24(s，1H，br)；MS((+)-EI)m/z 373/375[M+].
实施例295′-(3-氟-5-甲基苯基)螺[环己烷-1，3′-[3H]吲哚]-2′(1′H)-酮在氮气下，搅拌含三氟甲磺酸3-氟-5-甲氧基苯酯(1.6克，5.8毫摩尔)和四(三苯膦)-钯(0)(0.33克，286毫摩尔)的二甲氧基乙烷(50毫升)溶液20分钟。然后在该混合物中加入溴化锂(1.5克，172毫摩尔)。在氮气下搅拌该溶液10分钟。然后在该混合物中加入含(2′-氧代-2，3-二氢螺[环己烷-1，3′-[3H]吲哚]-5′-基)硼酸(1.3克，5.7毫摩尔)和碳酸钠(1.2克，11.5毫摩尔)的蒸馏水(5毫升)。使溶液回流6小时，冷却至室温，倒入蒸馏水，用乙酸乙酯萃取(x3)。合并的有机萃取物用2N NaOH，水，盐水洗涤，干燥(MgSO4)并蒸发。残余物用柱色谱纯化(SiO2，乙酸乙酯∶己烷2∶5)得到标题化合物(0.6克，32％)灰白色固体熔点180-182℃；1H-NMR(CDCl3)δ8.21(s，1H)，7.60(d，1H，J＝1.8Hz)，7.41(dd，1H，J＝6.2，1.9Hz)，6.97(d，1H，J＝7.9Hz)，6.88-6.86(m，1H)，6.84(t，1H，J＝1.8Hz)，6.59(dt，1H，J＝6.2，2.2Hz)，3.86(s，3H)，2.00-1.62(m，10H)；MS((-ESI)[M-H]-@m/z324.
实施例305′-(3-硝基苯基)螺[环己烷-1，3′-[3H]吲哚]-2′(1′H)-酮根据实施例14的步骤制备熔点196-198℃，1H NMR(CDCl3)δ1.67-1.81(m，6H)，1.82-2.05(m，4H)，7.04(d，1H，J＝8Hz)，7.48(dd，1H，J＝8和1Hz)，7.59(d，1H，J＝8Hz)，7.63-7.65(m，1H)，7.87-7.90(m，1H)，8.16-8.20(m，1H)，8.38(s，br，1H)，8.41(t，1H，J＝2Hz)；MS((-)ESI)m/z 321(M-H)-.分析值(C19H18N2O3)CHN.
实施例313-(1，2-二氢-2-氧代螺[环己烷-1，3-[3H]吲哚]-5-基)苯胺在40psi的氢气下，使含5′-(3-硝基苯基)螺[环己烷-1，3′-[3H]吲哚]-2′(1′H)-酮(3.6克，11毫摩尔)的甲醇(150毫升)和炭上10％钯(1g)一起振摇。过滤除去催化剂，浓缩溶液得到残余物。将残余物溶解在醚中，加入乙醇盐酸。从甲醇/乙醚中重结晶如此获得的固体，获得标题化合物(1.7克，47％)熔点275-278℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ1.5-2.0(m，10H)，6.98(d，J＝8.05Hz，1H)，7.26(d，J＝7.90Hz，1H)，7.45-7.62(m，4H)，7.67(d，J＝8.3Hz，1H)，9.0-11.0(s，2H，br)，10.5(s，1H)，MS((+)APC1)m/z 293(M+H).
实施例325-(3-氟-5-硝基苯基)螺[环己烷-1，3-[3H]吲哚]-2(1H)-酮根据实施例18的步骤制得熔点191-193℃；1H NMR(CDCl3)δ1.66-2.07(m，10H)，7.07(d，1H，J＝8Hz)，7.49(dd，1H，J＝8，1.8Hz)，7.59-7.64(m，2H)，7.89(dt，1H，J＝8.1，2.1Hz)，8.25(s，1H)和8.54(s，1H)；MS((+)-APCI)m/z 341[M+H]+.
实施例335′-(3-羟基苯基)螺[环己烷-1，3′-[3H]吲哚]-2′(1′H)-酮根据实施例18的步骤制得熔点213-216℃；1H NMR(CDCl3)δ1.60-1.96(m，10H)，6.78-6.82(m，1H)，6.94(d，1H，J＝8Hz)，7.01-7.04(m，2H)，7.23(t，1H，J＝7.7Hz)，7.38(d，1H，J＝8Hz)，7.61(s，1H)，8.91(s，1H)和9.73(s，1H，br)；MS(+)-APCI)m/z 294[M+H]+.
实施例344-(1，2-二氢-2-氧代螺[环己烷-1，3-[3H]吲哚]-5-基)-2-噻吩甲腈3-(三甲基甲锡烷基)-2-噻吩甲腈使含3-溴-2-噻吩甲腈(0.8克，4.3毫摩尔)，四(三苯膦)合钯(0)(0.25克，0.2毫摩尔)和六甲基乙锡烷(1.4克，4.3毫摩尔)的二甲氧基乙烷(5cm3)加热回流14小时，然后冷却至室温。将反应混合物吸附到硅酸镁载体上，用柱色谱纯化(SiO2，二氯甲烷∶己烷1∶9)得到标题化合物(1.04克，3.8毫摩尔，90％)澄清粘稠的油1H NMR(CDCl3)δ0.35(s，9H)，7.56(d，J＝0.9Hz，1H)，7.66(d，J＝0.9Hz，1H).
在氮气下搅拌含5′-溴螺[环己烷-1，3′-[3H]吲哚]-2′(1′H)-酮(0.53克，1.9毫摩尔)，二氯二(三苯膦)钯(II)(0.1克，0.14毫摩尔)和三苯胂(0.14克，0.47毫摩尔)的二甲氧基乙烷(8cm3)20分钟。然后在该混合物中加入3-(三甲基甲锡烷基)-2-噻吩甲腈(0.64克，2.35毫摩尔)。使溶液回流32小时。冷却至室温后，将反应混合物吸附到硅酸镁载体上，用柱色谱纯化(SiO2，乙酸乙酯∶己烷2∶3)得到标题化合物(0.43克，1.39毫摩尔，74％)灰白色固体1H NMR(CDCl3)δ1.56-2.1(m，10H)，6.97(d，J＝8.0Hz，1H)，7.39(dd，J＝8.03，1.45Hz，1H)，7.57(d，J＝1.45Hz，1H)，7.59(d，J＝1.4Hz，1H)，7.84(d，J＝1.4Hz，1H)，8.32(br s，1H)；13C-NMR(CDCl3)δ22.07，26.56，34.4(t)，48.13(s)，110.18(d)，111.3，114.75(s)，122.92，126.76(d)，128.44(s)，137.55(d)，138.11，142.71，144.49，182.13(s)；MS(EI)m/z 307(M-H)+；分析值(C18H16N2OS)C，H，N.
实施例355-(2′-氧代-2′，3′-二氢螺[环己烷-1，3′-[3H]吲哚]-5′基2-噻吩甲腈5-溴-2-噻吩甲腈.使5-溴-2-噻吩甲醛(carboxaldehyde)(96.0克，500毫摩尔)，盐酸羟胺(111.9克，500毫摩尔)，吡啶(500毫升)和乙醇(500毫升)的混合物在氮气下加热回流2小时。将反应物冷却至室温，真空浓缩得到油。粗品用冰水研制两次，将所得固体收集在滤膜上。使上述固体的一部分(44.31克，215毫摩尔)，含单水合乙酸铜(II)(4.2克，21毫摩尔)的乙腈(1.4L)的混合物加热回流3小时。真空除去溶剂，将残余物溶解在乙酸乙酯。溶液用5％硫酸水溶液(2×30毫升)，水(2×30毫升)和盐水(20毫升)洗涤，干燥(MgSO4)。真空除去溶剂，将残余物溶解在最少量的氯仿(1L)中，使其结晶。在滤膜上收集所得晶体，浓缩滤液，用柱色谱纯化(硅胶，氯仿)，得到标题化合物灰白色固体(31.5g合并，58％)IR(膜)cm-12200；1H-NMR(CDCl3)δ7.39-7.38(d，1H，J＝4.1Hz)，7.10(d，1H，J＝4.0Hz)；MS(EI)m/z 187(M+，98％)189(M+，100％).
根据实施例18的步骤，用5-溴-2-噻吩甲腈和(2′-氧代-2′，3′-二氢螺[环己烷-1，3′-[3H]吲哚]-5′-基)硼酸制得标题化合物熔点225-228℃；1H NMR(DMSO-d6)δ1.63(m，8H)，1.90(m，2H)6.91(d，1H，J＝8.13Hz)，7.55(dd，1H，J＝8.13，1.76Hz)，7.60(d，1H，J＝4.17Hz)，7.75(d，1H，J＝1.76Hz)，7.93(d，1H，J＝4.17Hz)，10.51(s，1H)；MS((+)APCl)m/z309[M+H]+.
实施例364-甲基-5(2′-氧代-2′，3′-二氢螺[环己烷-1，3′-[3H]吲哚-5′-基)-2-噻吩甲腈根据实施例18的步骤制得熔点200-203℃；1H NMR(DMSO-d6)δ1.63(m，8H)，1.87(m，2H)，2.27(s，3H)，6.95(d，1H，J＝8.13Hz)，7.34(dd，1H，J＝8.13，1.98Hz)7.54(d，1H，J＝1.98Hz)，7.82(S，1H)10.50(S，1H)；MS((+)APC1)m/z 323[M+H]+实施例374-乙基-5-(2′-氧代-2′，3′-二氢螺[环己烷-1，3′-[3H]吲哚]-5′-基)-2-噻吩甲腈根据实施例18的步骤制得熔点214-217℃.1H NMR(DMSO-d6)δ10.55(s，1H)，7.95(s，1H)，7.51(s，1H)，7.33-7.30(m，1H)，6.98-6.96(d，2H J＝8.0Hz)，2.67-2.62(m，2H)，1.89-1.86(m，2H)，1.69-1.55(m，8H)，1.20-1.15(t，3H)；MS((+)APCI)m/z 337[M+H]+.分析计算值C20H20N2OS.1/2H2OC，69.54；H，6.13；N，8.11.实测值C，69.51；H，6.06；N，7.57.
实施例385-(1′，2′-二氢-2′-氧代螺[环己烷-1，3′-[3H]吲哚]-5′-基)-噻吩-3-甲腈根据实施例18的步骤制得熔点188-190℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ1.5-2.0(m，10H)，6.89(d，J＝7.91Hz，1H)，7.49(dd，J＝7.91，1.98Hz，1H)，7.75(d，J＝1.76Hz，1H)，7.86(d，J＝1.32Hz，1H)，8.44(d，J＝1.32Hz，1H)；MS(-ESI)m/z307(M-H).
实施例392-(1′，2′-二氢-2′-氧代螺[环己烷-1，3′-[3H]吲哚]-5′-基)-噻吩-2-甲腈根据实施例18的步骤制得熔点207-9℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ1.4-2.0(m，10H)，7.0(d，J＝8.13Hz，1H)，7.48(d，J＝5.27Hz，1H)，7.54(dd，J＝8.13Hz，1.98Hz，1H)，7.71(d，J＝5.49Hz，1H)，7.85(d，J＝1.76Hz，1H)，10.6(s，1H)；MS(-ESI)m/z307(M-H).
实施例405-(1′，2′-二氢-2′-氧代螺[环己烷-1，3′-[3H]吲哚]-5′-基)-3-呋喃腈根据实施例18的步骤制得熔点243-245℃。1H-NMR(DMSO-d6)δ10.48(s，1H)，8.62(d，1H J＝0.7Hz)，7.76(d，1H J＝1.5Hz)，7.58-7.55(dd，1H)，7.33(d，1H J＝0.7Hz)，6.92-6.90(d，1H J＝8.1Hz)，1.87-1.83(m，2H)，1.73-1.53(m，8H).MS((+)EI)m/z 292(M+).
实施例415-(5-氯-2-噻吩基)螺[环己烷-1，3-[3H]吲哚]-2(1H)-酮根据实施例18的步骤制得熔点191-192℃；1H NMR(CDCl3)δ1.6-2.1(m，10H)，6.85-6.95(m，2H)，6.98(d，J＝4.0Hz，1H)，7.36(dd，J＝7.5，1.6Hz，1H)，7.53(d，J＝0.9Hz，1H)，7.80(br s，1H)，；13C-NMR(THF-d8)δ21.35，25.33，33.12(t)，48.32(s)，110.40，121.66，121.96，125.44，127.25(d)，128.17，128.43，136.92，140.20，143.43，183.72(s)；MS(EI)m/z318(M+H)+.
实施例425-(5-乙酰基-2-噻吩基)螺[环己烷-1，3-[3H]吲哚]-2(1H)-酮根据实施例18的步骤制得熔点195-196℃，1H NMR(CDCl3)δ1.6-2.1(m，10H)，2.58(s，3H)，6.95(d，J＝8.1Hz，1H)，7.25(d，J＝4.0Hz，1H)，7.54(dd，J＝8.1，1.7Hz，1H)，7.66(d，J＝4.0Hz，1H)，7.7(d，J＝1.7Hz，1H)，7.9(br s，1H)，；13C NMR(CDCl3)δ22.24，26.19(t)，27.59(q)，33.99(t)，49.02(s)，111.39，123.45，124.12，127.02(d)，128.59(s)，134.79(d)，137.92，142.23，143.41，154.47，184.51，191.76(s)；MS(EI)m/z 326(M+H)+.
实施例435-(2′-氧代-2′，3′-二氢螺[环己烷-1，3′-[3H]吲哚]-5′基-2-硝基-噻吩根据实施例11的步骤制得熔点242℃(分解)；1H NMR(DMSO-d6)δ1.62-1.67(m，6H)，1.90-1.99(m，2H)，6.94(d，1H，J＝8.1Hz)，7.64(d，1H，J＝4.5Hz)，7.67(dd，1H，J＝8.2，1.8Hz)，7.86(d，1H，J＝1.5Hz)，8.15(d，1H，J＝4.5Hz)，10.62(s，1H)；MS(EI)m/z 328(M)-.
实施例445′-(5-硝基-1H吡咯-2-基)螺[环己烷-1，3′-[3H]吲哚]-2′(1′H)-酮2-(1′，2′-二氢-2′-氧代螺[环己烷-1，3′-[3H]吲哚]-5′-基)-1H-吡咯-1-羧酸叔丁酯在氮气下，在含5′-溴-螺[环己烷-1，3′-二氢吲哚]-2′-酮(3.4克，12毫摩尔)的1，2-DME(100毫升)中加入四(三苯膦)合钯(0)(70毫克，5摩尔％)。15分钟后，依次加入2-二羟硼基-1H-吡咯-1-羧酸1-叔丁酯(1.3当量，3.31克，15.6毫摩尔)和K2CO3(2.3当量，3.83克，27.6毫摩尔)的水(5毫升)溶液。80℃加热该溶液3小时，使其冷却。将反应混合物倒入水(200毫升)中，用乙酸乙酯萃取(2×100毫升)。合并有机层，用盐水(150毫升)洗涤，用硫酸镁干燥。过滤该溶液，真空浓缩，残余物在硅胶上用快速柱色谱纯化(用30％乙酸乙酯/己烷洗脱)，得到小标题化合物(3.4克，76％)白色粉末，熔点177℃。1H NMR(CDCl3；300MHz)δ1.38(s，9H)，1.59-1.93(m，10H)，6.18(m，1H)，6.23(′t′，1H，3Hz)，6.91(d，1H，J＝8Hz)，7.21(d，1H，J＝8Hz)，7.34(m，1H)，7.44(s，1H)，8.33(br s，1H，D2Oex)。MS((+)-APCI)m/z 367[(M+H)+]。分析计算值C22H26N2O3C，72.11；H，7.15；N，7.64。实测值C，71.7；H，7.16；N，7.5.
2-(1′，2′-二氢-2′-氧代螺[环己烷-1，3′[3H]吲哚]-5′-基)-5-硝基-1H-吡咯-1-羧酸，氨基甲酸叔丁酯在室温下，在含2-(1′，2′-二氢-2′-氧代螺[环己烷-1，3′-[3H]吲哚]-5′-基)-1H-吡咯-1-羧酸叔丁酯(72毫克，0.2毫摩尔)的MeCN(5毫升)中加入硝酸银(1.05当量，35毫克，0.2毫摩尔)。5分钟后，加入含乙酰氯(1.0当量，15毫克，0.2毫摩尔)的MeCN(5毫升)，搅拌该溶液16小时。加入二氯甲烷(10毫升)，使该溶液过滤通过硅藻土，随后用水、饱和碳酸氢钠、水和盐水(各10毫升)洗涤。用硫酸镁干燥溶液，过滤并真空浓缩。残余物在硅胶上进行快速柱色谱纯化(用40％乙酸乙酯/己烷洗脱)，从丙酮/己烷中结晶得到小标题化合物(56毫克，70％)黄色油，熔点163℃(分解).
将2-(1′，2′-二氢-2′-氧代螺[环己烷-1，3′-[3H]吲哚]-5′-基)-5-硝基-1H-吡咯-1-羧酸叔丁酯(0.31克，0.85毫摩尔)加入塞有橡胶隔膜并装有氮气入口和使气体排出的针眼的5毫升圆底烧瓶中。当烧瓶置于油浴中加热至200℃时，维持剧烈的氮气流。在该温度下5分钟后，从油浴中取出烧瓶，使其冷却。用丙酮将黑色残余物洗入较大的烧瓶中，吸附到少量硅胶上。在硅胶上进行快速柱色谱纯化(用40％乙酸乙酯/己烷洗脱)，得到标题所示的氨基甲酸酯(0.20克，85％)黄色油，它可从丙酮/己烷中结晶熔点278℃(分解).1H NMR(DMSO-d6；300MHz)δ1.55-1.87(m，10H)，6.80(d，1H，J＝4Hz)，6.91(d，1H，J＝8Hz)，7.27(d，1H，J＝4Hz)，7.77(dd，1H，J＝8，1Hz)，8.04(d，1H，J＝1Hz)，10.51(s，1H)，13.21(br s，1H).MS((+)-APCI)m/z 312[(M+H)+]。分析计算值C17H17N3O3C，65.58；H，5.5；N，13.5。实测值C，65.57；H，5.54；N，13.44.
实施例455′-(5-硝-基-1-甲基-吡咯-2-基)螺[环己烷-1，3′-[3H]吲哚]-2′(1′H)-酮5′-(1-甲基-吡咯-2-基)螺[环己烷-1，3′-[3H]吲哚]-2′(1′H)-酮在室温下，用碘甲烷(3当量，0.32克，5.1毫摩尔)的DMF(1毫升)处理5′-(1H-吡咯-2-基)螺[环己烷-1，3′-[3H]吲哚]-2′(1′H)-酮(0.46克，1.7毫摩尔)和碳酸钾(5当量，1.18克，8.6毫摩尔)在DMF(2毫升)中的混合物。室温下搅拌该溶液16小时，然后倒入水中(10毫升)。加入乙酸乙酯(15毫升)，分层，水层用乙酸乙酯萃取(2×100毫升)。合并有机层，用盐水(15毫升)洗涤并用硫酸镁干燥。过滤该溶液，真空浓缩，残余物在硅胶上进行快速柱色谱纯化(用40％乙酸乙酯/己烷洗脱)，得到小标题化合物(0.44克，76％)白色粉末，熔点148-9℃。1H NMR(DMSO-d6；400MHz)δ1.50-1.62(m，3H)，1.62-1.82(m，5H)，1.83-1.94(m，2H)，3.11(s，3H)，6.08(m，1H)，6.42(m，1H)，6.79(m，1H)，6.97(d，1H，J＝8.1Hz)，7.51(dd，1H，J＝8.1，1.8Hz)，7.70(d.1H，J＝1.7Hz)，11.20(br s，1H).分析计算值C18H20N2O1C，77.11；H，7.19；N，9.98。实测值C，76.44；H，7.21；N，9.96.
在室温下，用乙酰氯(1.1当量，0.1毫升，1.4毫摩尔)处理5′-(1-甲基-吡咯-2-基)螺[环己烷-1，3′-[3H]吲哚]-2′(1′H)-酮(0.36克，1.3毫摩尔)和硝酸银(1.1当量，0.24克，1.4毫摩尔)在乙腈(10毫升)中的混合物。室温下搅拌该混合物1小时，然后加入二氯甲烷(30毫升)，使混合物过滤通过硅藻土。有机相依次用水(20毫升)，饱和碳酸氢钠水溶液(20毫升)和盐水(20毫升)洗涤。用硫酸镁干燥溶液，过滤并真空浓缩。残余物在硅胶上进行快速柱色谱纯化(用40％乙酸乙酯/己烷洗脱)，得到标题化合物(21毫克，5％)黄色粉末，熔点210℃.1H NMR(DMSO-d6；300MHz)δ1.55-1.97(m，10H)，3.15(s，3H)，6.77(dd，1H，J＝4.2，2.3Hz)，7.05(d，1H，J＝8.2Hz)，7.21(dd，1H，J＝4.2，2.3Hz)，7.83(dd，1H，J＝1.8，8.2Hz)，8.0(d，1H，J＝1.8Hz)，13.0(br s，1H).MS((+)-APCI)m/z 326[(M+H)+]。分析计算值C18H19N3O3C，65.45；H，5.89；N，12.91。实测值C，64.66；H，5.76；N，12.52.
实施例465′-(1H-吲哚-4-基)螺[环己烷-1，3′-[3H]吲哚]-2′(1′H)-酮根据实施例18的步骤制得熔点211-213℃；1H-NMR(CDCl3)δ8.32(s，1H)，7.84(s，1H)，7.81(d，1H，J＝1.8Hz)，7.55(dd，1H，J＝6.2，1.8Hz)，7.40(dt，1H，J＝6.2，1.0Hz)，7.29-7.28(m，1H)，7.27(t，1H，J＝3.1Hz)，7.18(dd，1H，J＝6.4，0.9Hz)，7.00(dd，1H，J＝7.5，0.4Hz)，6.72-6.71(m，1H)，2.00-1.59(m，10H)；MS((+)APCI)[M+H]+@m/z 317.
实施例473-(1′，2′-二氢-2′-氧代螺[环己烷-1，3′-[3H]吲哚-5′-基)苄腈用二氧化硒(0.38克，3.50毫摩尔)处理3-(1′，2′-二氢-2′-氧代螺[环己烷-1，3′-[3H]吲哚-5′-基)苯甲醛肟(0.48克，1.49毫摩尔)的氯仿(10cm3)溶液，加热回流。16小时后，浓缩该混合物，残余物用柱色谱纯化(SiO2，乙酸乙酯∶己烷1∶4)，产物从乙酸乙酯-己烷重结晶，得到标题化合物(0.161克，0.53毫摩尔，35％)白色固体熔点190-191℃；1H NMR(CDCl3)δ1.59-1.87(m，6H)，1.88-2.09(m，4H)，7.03(d，1H，J＝8Hz)，7.42(dd，1H，J＝8，2Hz)，7.54(t，1H，J＝8Hz)，7.58-7.65(m，2H)，7.78(dt，1H，J＝7，2Hz)，7.83(m，1H)，8.26(s，1H，br)；MS((+)ESI)m/z 303(M+H)+.
实施例483-(1，2-二氢-2-氧代螺[环己烷-1，3-[3H]吲哚]-5-基)-5-氟苄腈在-78℃的含3，5-二溴氟苯的二乙醚(100cm3)中滴加入正丁基锂(2.5M，8cm3，20毫摩尔)。30分钟后，用DMF(20cm3)的二乙醚(10cm3)溶液处理该混合物，-78℃下继续搅拌。30分钟后，用稀盐酸水溶液淬灭该混合物，水层用乙酸乙酯萃取。合并有机层，用水，盐水洗涤，干燥(MgSO4)并蒸发得到3-氟-5-溴苯甲醛(4.0克，19.7毫摩尔，100％)油1H NMR(CDCl3)δ主要7.50-7.53(m，2H)，7.82(s，1H)和9.93(m，1H)；MS(EI)m/z 202，204[M+].
在最后所述的化合物(4.0克，19.7毫摩尔)的乙醇∶水(8∶2，50cm3)中加入乙酸钠(1.72克，21毫摩尔)和盐酸羟胺(1.45克，21毫摩尔)，使该混合物加热回流。30分钟后，冷却该混合物，蒸发，使残余物在水和乙酸乙酯之间分配。水层用乙酸乙酯重新萃取，合并的有机层用水，饱和碳酸氢钠溶液，盐水洗涤，干燥(MgSO4)并蒸发，得到3-氟-5-溴苯甲醛肟(3.76克，17.24毫摩尔，87％)，它可不作进一步纯化而直接使用1HNMR(CDCl3)δ7.24-7.27(m，2H)，7.50(s，1H)，7.68(s，1H)和8.04(s，1H)；MS(EI)m/z 217[M+].
在氮气下，将上述肟(3.76克，17.24毫摩尔)和乙酸铜(II)(370毫克)溶解在乙腈(100cm3)中并加热回流。5小时后，蒸发混合物，将残余物吸收入乙酸乙酯，用硫酸(1N)，水，盐水洗涤，干燥(MgSO4)并蒸发得到3-氟-5-溴苄腈(3.08克，15.39毫摩尔，89％)，它可不作进一步纯化而直接使用。
在氮气下，将上述溴化物(3.0克，15毫摩尔)和四(三苯膦)合钯(0)(0.86克，0.75毫摩尔)溶解在二甲氧基乙烷(130cm3)中。15分钟后，加入(2′-氧代-2，3-二氢螺[环己烷-1，3′-[3H]吲哚]-5′-基)硼酸(2.82克，11.5毫摩尔)和碳酸钠(3.1克，29.3毫摩尔)(溶解在水(40cm3)中)，使混合物加热回流。8小时后，冷却该混合物，倒入水中用乙酸乙酯萃取(x3)。然后，合并的有机层用水洗涤，干燥(MgSO4)并蒸发。然后用柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯∶己烷，梯度洗脱)，产物从甲醇重结晶，得到3-(1，2-二氢-2-氧代螺[环己烷-1，3-[3H]吲哚]-5-基)-5-氟苄腈(1.78克，5.55毫摩尔，48％)熔点199-205℃；1HNMR(CDCl3)δ1.64-2.03(m，10H)，7.03(d，1H，J＝8Hz)，7.31(dt，1H，J＝7.7和1.6Hz)，7.41(dd，1H，J＝8，1.7Hz)，7.49(dt，1H，J＝9.6，2Hz)，7.58(d，1H，J＝2Hz)，7.64(s，1H)和8.37(s，1H)MS(EI)m/z 320[M+].
实施例493-(1，2-二氢-2-氧代螺[环己烷-1，3-[3H]吲哚]-5-基)-4-氟苄腈根据实施例18的步骤制得熔点205-206℃.1H NMR(DMSO-d6)δ10.47(s，1H)，8.08-8.06(dd，1H)，7.89-7.85(m，1H)，7.65(s，1H)，7.54-7.49(m，1H)，7.43-7.40(tt，1H)，6.95-6.93(d，1H J＝7.9Hz)，1.97-1.83(m，2H)，1.69-1.55(m，8H)；MS(EI)m/z 320(M+)
实施例503-(1′-二乙氧基甲基-1′，2′-二氢-2′-氧代螺[环己烷-1，3′-[3H]吲哚]-5′-基)-5-氟苄腈使含3-(1′，2′-二氢-2′-氧代螺[环己烷-1，3′-[3H]吲哚]-5′-基)-5-氟苄腈(1.0当量，0.27克，0.84毫摩尔)的原甲酸三乙酯(2毫升，12毫摩尔)于150℃加热1小时。使反应混合物冷却，真空除去过量原甲酸三乙酯，残余物在硅胶上进行快速柱色谱纯化(用10％乙酸乙酯/己烷洗脱)，得到标题化合物(0.2克，56％)白色粉末，熔点146℃。1HNMR(DMSO-d6；400MHz)δ1.13(t，6H，J＝7Hz)，1.60-1.96(m，10H)，3.48(m，2H)，3.66(m，2H)，6.17(s，1H)，7.35(d，1H，J＝8.3Hz)，7.68(dd，1H，J＝2.0，8.3Hz)，7.77(ddd，1H，J＝1.3，2.4Hz)，7.89(d，1H，J＝2.0Hz)，7.92(dt，1H，J＝2.4，10.5Hz)8.08(dd，1H，J＝1.3，2.9Hz).MS((+)-EI)m/z 422[M+]。分析计算值C25H27FN2O3C，71.07；H，6.44；N，6.63。实测值C，70.75；H，6.48；N，6.52.
实施例513-(7′-溴-1′，2′-二氢-2′-氧代螺[环己烷-1，3′-[3H]吲哚]-5′-基)-5-氟-苄腈在室温下，用含溴(1.05当量，0.21克，1.3毫摩尔)的冰醋酸(3毫升)处理3-(1′，2′-二氢-2′-氧代螺[环己烷-1，3′-[3H]吲哚]-5′-基)-5-氟苄腈(0.40克，1.23毫摩尔)和乙酸钾(0.13克，1.3毫摩尔)在冰醋酸(3毫升)中的混合物。搅拌1小时后，将混合物倒在冰(20克)上。分层，水层用二氯甲烷(2×10毫升)萃取。合并有机层，依次用10％硫代硫酸钠(20毫升)，水(2×10毫升)，饱和碳酸氢钠(10毫升)和盐水(15毫升)洗涤，并用硫酸镁干燥。过滤该溶液，真空浓缩，残余物在硅胶上进行快速柱色谱纯化(用30％乙酸乙酯/己烷洗脱)，得到油状标题化合物(0.21克，43％)，它在加入10％乙酸乙酯/己烷后结晶，熔点217℃.1H NMR(CDCl3；300MHz)δ1.56-2.04(m，10H)，7.33(dddd，1H，J＝1.25，2.3，3.6和9.0Hz)，7.45(m，1H)，7.47(m，2H)，7.54(m，1H)，7.60(m，1H).MS((-)-ESI)m/z 399[M-].分析计算值C20H16BrFN2O1C，60.17；H，4.04；N，7.02.实测值C，60.03；H，4.08；N，6.83.
实施例523-(7′-硝基-1′，2′-二氢-2′-氧代螺[环己烷-1，3′-[3H]吲哚]-5′-基)-5-氟-苄腈使3-(1′，2′-二氢-2′-氧代螺[环己烷-1，3′-[3H]吲哚]-5′-基)-5-氟苄腈(0.19克，0.6毫摩尔)和硝酸银0.11克，0.6毫摩尔)在三氟乙酸(5毫升)中的混合物在室温下搅拌1小时，然后倒在冰(20克)上。加入乙醚(15毫升)，分层，水层用乙醚萃取(3×10毫升)。合并有机层，依次用水(2×20毫升)，饱和NaHCO3(20毫升)和盐水(15毫升)洗涤，并用硫酸镁干燥。过滤该溶液，真空浓缩，残余物在硅胶上进行快速柱色谱纯化(用20％乙酸乙酯/己烷洗脱)，得到标题化合物(0.2克，94％)白色粉末，熔点196℃。1HNMR(DMSO-d6；400MHz)δ1.46-1.58(m，1H)，1.62-1.77(m，5H)，1.83(m，2H)，1.92-2.20(m，2H)，7.85(dddd，1H，J＝1.3，2.4，3.7和8.6Hz)，8.12(dddd，1H，J＝1.8，2.4，4.2和10.5Hz)，8.23(m，2H)，8.36(d，1H，J＝2.0Hz)，11.17(bs，1H).MS((-)-APCI)m/z 365[M-]。分析计算值C20H16FN3O3C，65.75；H，4.41；N，11.5。实测值C，65.4；H，4.54；N，11.3.
实施例533-(7′-氨基-1′，2′-二氢-2′-氧代螺[环己烷-1，3′-[3H]吲哚]-5′-基)-5-氟-苄腈在室温下，在含3-(7′-硝基-1′，2′-二氢-2′-氧代螺-[环己烷-1，3′-[3H]吲哚]-5′-基)-5-氟苄腈(1.0当量，0.16克，0.4毫摩尔)的冰醋酸(4毫升)中加入氯化锡(II)二水合物(0.25克，1.1毫摩尔)的盐酸(2毫升)。使黄色混合物沸腾30分钟，此时黄色消失。冷却至室温后，加入1N HCl(10毫升)和乙醚(20毫升)。分层，水层用乙醚萃取(2×20毫升)。合并有机层，依次用水(2×20毫升)，饱和碳酸氢钠水溶液(20毫升)和盐水(20毫升)洗涤。用硫酸镁干燥该溶液，过滤并真空浓缩。残余物在硅胶上进行快速柱色谱纯化(用40％乙酸乙酯/己烷洗脱)，得到油状标题化合物(70毫克，50％)，该油在加入10％乙酸乙酯/己烷后结晶，熔点241-3℃.1H NMR(DMSO-d6；400MHz)δ1.50-1.75(m，8H)，1.82-1.95(m，2H)，4.98(s，2H)，6.90(d，1H，J＝1.8Hz)，7.09(d，1H，J＝1.5Hz)，7.75(m，2H)，7.90(′s′，1H)，9.96(bs，1H).MS((+)-APCI)m/z 336[(M+H)+]。分析计算值C20H18FN3OC，71.63；H，5.41；N，12.18。实测值C，71.16；H，5.58；N，12.18.
实施例545-(3-氰基-4-氟苯基)螺[环己烷-1，3-[3H]吲哚]-2(1H)-酮根据实施例18的步骤制得熔点239-242℃；1H NMR(CDCl3)δ1.64-1.82(m，6H)，1.88-2.04(m，2H)，7.00(d，1H，J＝8Hz)，7.29-7.31(m，1H)，7.36(dd，1H，J＝8.8，2Hz)，7.54(d，1H，J＝1.5Hz)，7.73-7.78(m，2H)和8.19(s，1H，br)；MS((+)-APCI)m/z 321[M+H]+.
实施例555′-(3-氯苯基)螺[4，4-二甲基环己烷-1′，3′-[3H]吲哚]-2′(1′H)-酮在氮气、0℃下，在30分钟内将含3，3-二甲基戊二酸酐的干THF(60cm3)加入含氢化铝锂的干THF(300cm3)中。然后使该混合物逐渐升温至回流。3小时后，冷却该混合物，用水(3.3cm3)，氢氧化钠溶液(15％，3.3cm3)和水(9.9cm3)处理.然后过滤该混合物，沉淀用乙酸乙酯萃取(x3)，将合并的有机物蒸发，得到3，3-二甲基-1，5-戊二醇(定量的得率)；1H NMR(CDCl3)δ0.95(s，6H)，1.57(t，4H，J＝6.3Hz)，3.75(t，4H，J＝6.3Hz).
在氮气下，将含3，3-二甲基-1，5-戊二醇(8.4克，63.5毫摩尔)的干的吡啶(180cm3)冷却至0℃，用含p-甲苯磺酰氯(26.7克，140毫摩尔)的干的吡啶(100cm3)处理5小时以上。然后使混合物温至室温。16小时后，将混合物倒入冰/水中，用乙酸乙酯萃取(x3)。合并的有机物用稀盐酸(30％)、饱和碳酸氢钠和盐水洗涤，干燥(MgSO4)并蒸发，得到1，5-二-(3，3-二甲基戊烷)-p-甲苯磺酸酯(19.8克，45毫摩尔)，它可不作进一步纯化而直接使用1H NMR(CDCl3)δ其中0.85(s，6H)，1.56.(t，4H，J＝7.0Hz)，2.45(s，6H)，4.02(t，4H，J＝7.0Hz)，7.35(d，4H，J＝8.0Hz)，7.77(d，4H，J＝8.0Hz)；MS((+)APCI)m/z 441(M+H)+.
将1，5-二-(3，3-二甲基戊烷)-p-甲苯磺酸酯(53.0克，120毫摩尔)和碘化钠(72.0克，480毫摩尔)的溶液搅拌溶解在干丙酮(500cm3)中。回流16小时后，冷却该混合物，倒入水中，用二乙醚萃取(x3)。合并有机萃取物，用水洗涤，干燥(MgSO4)并蒸发，得到3，3-二甲基-1，5-二碘戊烷(41.3克，117毫摩尔)黄色油，它不作进一步纯化而直接使用1H NMR(CDCl3)δ其中0.90(s，6H)，1.87-1.91(m，4H)，3.09-3.15(m，4H).
在氮气下，将溶解在干THF((50cm3)中的羟吲哚(2.0克，15毫摩尔)冷却至-60℃，用正丁基锂(2.5M在己烷中，15cm3，37.5毫摩尔)处理，然后用N，N，N′N′-四甲基乙二胺(5.66克，37.5毫摩尔)处理。20分钟后，加入含3，3-二甲基-1，5-二碘戊烷(15.8克，45毫摩尔)的干THF(10cm3)，使混合物温至室温。16小时后，将混合物倒入水中，用乙酸乙酯萃取(x3)，用水、稀盐酸(10％)、水、盐水洗涤，干燥(MgSO4)并蒸发。然后，对残余物进行柱色谱(SiO2，乙酸乙酯∶己烷，1∶6)，得到螺[4，4-二甲基环己烷-1′，3′-[3H]吲哚]-2′(1′H)-酮(0.37克，1.62毫摩尔，11％)1H NMR(CDCl3)δ1.08(s，3H)，1.10(s，3H)，1.23-1.30(m，2H)，1.54-1.68(m，4H)，1.94-2.04(m，2H)，6.94(d，1H，J＝7.7Hz)，7.01(t，1H，J＝7.6Hz)，7.20(t，1H，J＝7.7Hz)，7.42(d，1H，J＝7.4Hz)，8.76(s，1H，br)；MS(EI)m/z229(M)+.
在含最后所述化合物(0.37克，1.62毫摩尔)和乙酸钠(0.14克，1.7毫摩尔)的乙酸(5cm3)中加入含溴(0.27克，1.7毫摩尔)的乙酸(2cm3)。30分钟后，将混合物倒入氢氧化钠溶液(2N)中，用二氯甲烷(x2)萃取。有机萃取物用水洗涤，干燥(MgSO4)并蒸发，得到5′-溴螺[4，4-二甲基环己烷-1′，3′-[3H]吲哚]-2′(1′H)-酮(0.435克，1.41毫摩尔，87％)，它可不作进一步纯化而直接使用1H NMR(CDCl3)δ1.08(s，3H)，1.49-1.64(m，4H)，1.69-1.74(m，2H)，1.89-1.98(m，2H)，6.77(d，1H，J＝8.2Hz)，7.33(dd，1H，J＝8.2，1.8Hz)，7.48(d，1H，J＝1.7Hz)，7.71(s，1H，br)；MS((+)APCI)m/z 308(M+H)+.
在氮气下，将最后所述的化合物(0.56克，1.81毫摩尔)和四(三苯膦)合钯(0)(0.1克，0.08毫摩尔)溶解在二甲氧基乙烷(20cm3)中。20分钟后，加入3-氯苯基硼酸(0.57克，3.64毫摩尔)和碳酸钠(0.97克，9.15毫摩尔)，使混合物加热回流。16小时后，冷却该混合物，倒入水中，用乙酸乙酯萃取(x2)。合并有机层，用氢氧化钠(2N)，水，盐水洗涤，干燥(MgSO4)并蒸发。然后，对残余物进行柱色谱(SiO2，乙酸乙酯∶己烷，1∶5)，得到标题化合物，用己烷研制该化合物，得到固体(0.26克，0.77毫摩尔，43％)熔点184-185℃；1H NMR(CDCl3)δ1.11(s，6H)，1.57-1.80(m，6H)，1.45-2.03(m，2H)，6.98(d，1H，J＝8.0Hz)，7.29-7.44(m，4H)，5.52-7.55(m，2H)，8.12(s，1H，br)；MS((+)APCI)m/z340(M+H)+.
实施例565′-(3-硝基苯基)螺[4，4-二甲基环己烷-1′3′-[3H]吲哚]-2′(1′H)-酮在含5′-溴螺[4，4-二甲基环己烷-1′，3′-[3H]吲哚]-2′(1′H)-酮(0.29克，0.95毫摩尔)的二甲氧基乙烷(15cm3)中加入四(三苯膦)合钯(0)(0.053克，0.046毫摩尔)。20分钟后，加入含3-硝基苯基硼酸(0.32克，1.9毫摩尔)和碳酸钠(0.5克，4.75毫摩尔)的水(7.5cm3)，使该混合物加热回流。16小时后，冷却该混合物，倒入水中用乙酸乙酯萃取(x2)。合并有机层，用氢氧化钠溶液(2N)，水，盐水洗涤，干燥(MgSO4)并蒸发。然后对残余物进行柱色谱(SiO2，乙酸乙酯∶己烷，梯度洗脱)，然后用己烷研制该产物，得到标题化合物(0.12克，0.35毫摩尔，37％)黄色固体熔点230-231℃；1H NMR(CDCl3)δ1.18-1.24(m，6H)，1.57-1.86(m，6H)，1.94-2.03(m，2H)，7.03(d，1H，J＝8.0Hz)，7.48(d，1H，J＝8.0Hz)，7.59-7.64(m，2H)，7.87(d，1H，J＝7.7Hz)，8.06(s，1H，br)，8.19(d，1H，J＝7.7Hz)，8.40(s，1H)；MS((+)APCI)m/z 351(M+H)+.
实施例572，3，5，6-四氢-5-(3-硝基苯基)螺[3H-吲哚-3，4-[4H]吡喃]-2(1H)-酮在氮气下，在含碘化钠(64克，0.43摩尔)的丙酮中加入2-溴乙醚(20克，0.086摩尔)，产生白色固体沉淀。16小时后，过滤该混合物，浓缩滤液。将二氯甲烷加入残余物中，过滤，用二氯甲烷进一步洗涤滤饼，用硫酸镁干燥合并有机层，蒸发得到2-碘乙醚(26.61克，0.0816摩尔，95％)无色油1H NMR(CDCl3)δ3.26(t，2H，J＝7Hz)，3.78(t，2H，J＝7Hz).
在氮气下，将含羟吲哚(5.00克，37.5毫摩尔)的无水THF冷却至-20℃。滴加入正丁基锂(2.5M在己烷中，30cm3，75.1毫摩尔)，然后加入N，N，N′N′-四甲基乙二胺(11.4cm3)。20分钟后，缓慢加入2-碘乙醚(36克，112毫摩尔)的无水THF(20cm3)。使混合物温至室温，然后16小时后使其回流。5小时后，使该混合物冷却，然后倒入水中，用乙酸乙酯萃取(x2)，合并的有机层用稀盐酸(pH1)，水(x2)洗涤，干燥(MgSO4)并蒸发。残余物用柱色谱纯化(SiO2，丙酮∶己烷1∶5)，得到标题化合物(0.78克，3.82毫摩尔，10％)白色固体1H NMR(CDCl3)δ1.84-1.95(m，4H)，3.91-3.96(m，2H)，4.21-4.27(m，2H)，6.89-6.92(m，1H)，7.06(t，1H，J＝7，1Hz)，7.22(t，1H，J＝7，1Hz)，7.35-7.38(m，1H).
用含溴(0.64克，4.02毫摩尔)的乙酸(2cm3)处理上述产物(0.78克，3.82毫摩尔)和乙酸钠(0.32克，4.02毫摩尔)的乙酸(10cm3)溶液。30分钟后，将混合物倒入饱和碳酸氢钠溶液中，用乙酸乙酯萃取(x2)，用水、饱和碳酸氢钠溶液，水洗涤，干燥(MgSO4)并蒸发，得到标题化合物(0.59克，2毫摩尔，54％)灰白色固体，它可不作进一步纯化而直接使用1H NMR(CDCl3)δ1.83-2.00(m，4H)，3.91-4.03(m，2H)，4.22-4.32(m，2H)，6.86(d，1H，J＝7Hz)，7.38-7.45(m，1H)，7.52(d，1H，J＝1Hz)，8.36(s，1H，br)；MS((+)ESI)m/z 282(M+H)+.
在氮气下，搅拌上述产物(0.58克，2.04毫摩尔)和四(三苯膦)合钯(0.11克，0.09毫摩尔)的二甲氧基乙烷(16cm3)溶液20分钟。然后在该混合物中加入含3-硝基苯基硼酸(0.63克，4.06毫摩尔)和碳酸钾(1.68克)的水(7cm3)。回流3小时后，冷却该混合物，倒入水中，用乙酸乙酯(x3)萃取。合并有机萃取物，用水和盐水洗涤，干燥(MgSO4)并蒸发。然后对残余物进行柱色谱(SiO2，乙酸乙酯∶己烷，1∶2)，得到标题化合物(0.19克，0.58毫摩尔，28％)。用制备性LC进一步纯化(Primesphere C18，10微米，50×250mm，MeCN∶水46∶54，100cm3/分钟，RT7.57分钟)的样品具有以下性质熔点＞250℃，1H NMR(丙酮-d6)δ1.78-1.88(m，2H)，1.92-2.01(m，2H)，3.85-3.94(m，2H)，4.12-4.23(2H)，7.08-7.13(m，1H)，7.62-7.69(m，1H)，7.70-7.79(m，1H)，7.92-7.97(m，1H)，8.13-8.23(m，2H)，8.45-8.51(m，1H)，9.55(s，1H，br)；MS(EI)m/z 341(M)+.
实施例585′-(5-氯-3-甲基苯并[b]噻吩-2-基)螺[环-己烷-1，3′-[3H]吲哚]-2′(1′H)-酮在氮气下搅拌2-溴-5-氯-3-甲基苯并[b]-噻吩(0.28克，1.1毫摩尔)和四-(三苯膦)钯(0.13克，0.1毫摩尔)的二甲氧基乙烷(8cm3)溶液20分钟。然后在该混合物中加入(2′-氧代-2，3-二氢螺[环己烷-1，3′-[3H]吲哚]-5′-基)硼酸(0.32克，1.3毫摩尔)和碳酸钠(0.35克，3.3毫摩尔)的水(4cm3)。使该溶液回流12小时，然后冷却至室温，倒入水中，用乙酸乙酯萃取(3×50cm3)。合并有机萃取物，用水和盐水洗涤，干燥(MgSO4)并蒸发。残余物用柱色谱纯化(SiO2，CH2Cl2)得到标题化合物(0.18克，0.47毫摩尔，45％)为白色固体熔点256-258℃，1H NMR(DMSO-d6)δ1.47-1.97(m，10H)，2.42(s，3H)，6.99(d，J＝8.0Hz，1H)，7.39(d，J＝1.6Hz，1H)，7.42(d，J＝1.2Hz，1H)，7.6(s，1H)，7.85(d，J＝1.9Hz，1H)，7.99(d，J＝8.5Hz，1H)，10.53(s，1H)；13C NMR(DMSO-d6)δ12.84(q)，20.96，25.08，32.88(t)，47.23(s)，109.98，121.99，124.25，124.71，125.01(d)，126.47，126.59，129.17，130.01，136.51，140.42，141.79，142.76，181.74(s)；MS(EI)m/z 380(M-H)+.
实施例595-(3-氟-4-硝基苯基)螺[环己烷-1，3-[3H]吲哚]-2(1H)-酮如实施例18所述，从(2′-氧代-2，3-二氢螺[环己烷-1，3′-[3H]吲哚]-5′-基)硼酸(3.2克，12.5毫摩尔)和4-溴-2-氟-硝基苯(3克，13.6毫摩尔)制得标题化合物(0.7克，16％)黄色固体熔点213-215℃；1H NMR(DMSO-d6)δ1.5-1.8(m，8H)，1.8-2.0(m，2H)，6.96(d，1H，J＝8.13Hz)，7.68(dd，1H，J＝8.13，1.76Hz)，7.74(dd，1H，J＝8.68，1.76Hz)，7.86(d，1H，J＝1.98Hz)，7.92(dd，1H，J＝13.4，1.76Hz)，8.18(t，1H，J＝8.46Hz)和10.52(s，1H)；MS(EI)m/z＝340(M+).
实施例604-(1，2-二氢-2-氧代螺[环己烷-1，3-[3H]吲哚]-5-基)-2-呋喃甲腈在氮气下搅拌含3-溴-5-氰基-呋喃(0.75克，4.4毫摩尔)和四(三苯膦)合钯(0)(0.4克)的乙二醇二甲醚(20cm3)20分钟。然后在该混合物中加入(螺[环己烷-1，3′-[3H]吲哚]-2′(1′H)-酮-5-基)硼酸(1.6克，6.5毫摩尔)和乙酸钠(1.4克，13.1毫摩尔)的水(5cm3)。使溶液回流18小时，然后冷却至室温，倒入2N NaOH中，用乙酸乙酯萃取(x3)。合并的萃取物用水和盐水洗涤，干燥(MgSO4)并蒸发。残余物用柱色谱纯化(SiO2，乙酸乙酯，己烷)，得到标题化合物(0.45克，36％)灰白色固体.熔点240-242℃；1HNMR(DMSO-d6)δ10.4(s，1H)，8.5(s，1H)，8.2(s，1H)，7.7(s，1H)，7.5(dd，1H，J＝1.5 6.5Hz)，6.9(d，1H，J＝8.0Hz)，2.0-1.6(m，10H)；MS(EI)M+@m/z 292.
实施例615-[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]螺[环己烷-1，3-[3H]吲哚]-2(1H)-酮如实施例18所述，从(2′-氧代-2，3-二氢螺[环己烷-1，3′-[3H]吲哚]-5′-基)硼酸(2.5克，10毫摩尔)和5-溴-2-氟-三氟甲基苯(2克，8毫摩尔)制备标题化合物，得到固体状标题化合物(0.87克，30％)熔点222℃；1H NMR(DMSO-d6)δ1.5-1.8(m，8H)，1.8-2.0(m，2H)，6.92(d，1H，J＝8.13Hz)，7.51(dd，1H，J＝8.13，1.76Hz)，7.55(dd，1H，J＝10.54，9.01Hz)7.72(d，1H，J＝1.76Hz)，7.90(dd，1H，J＝7.03，2.20Hz)，7.98(m，1H)和10.39(s，1H)；MS(EI)m/z 363(M+).
实施例625-[4-氟-3-硝基苯基]螺[环己烷-1，3-[3H]吲哚]-2(1H)-酮如实施例18所述，从(2′-氧代-2，3-二氢螺[环己烷-1，3′-[3H]吲哚]-5′-基)硼酸(2.8克，11毫摩尔)和5-溴-2-氟-硝基苯(2.7克，12.2毫摩尔)制备标题化合物，得到固体状标题化合物(2.5克，66％)熔点243-245℃；1H NMR(DMSO-d6)δ1.8-2.0(m，2H)，1.5-1.8(m，8H)，6.94(d，1H，J＝8.13Hz)，7.55(dd，1H，J＝8.01，1.87Hz)，7.63(dd，J＝10.98，8.79Hz)，8.07(m，1H)，8.30(dd，1H，J＝7.14，2.53Hz)和10.43(s，1H)；MS(ESI(neg))m/z339(M-H)-.
实施例635′-(4-氰基-3-氟苯基)-螺[环己烷-1，3′-[3H]吲哚]-2′(1′H)-酮在氮气下搅拌含4-氰基-3-氟-溴苯(0.76克，3.8毫摩尔)和四(三苯膦)合钯(0)(0.3克)的乙二醇二甲醚(15cm3)溶液20分钟。然后在该混合物中加入(螺[环己烷-1，3′-[3H]吲哚]-2′(1′H)-酮-5-基)硼酸(1.4克，5.7毫摩尔)和乙酸钠(1.2克，11.4毫摩尔)的水(5cm3)。使溶液回流18小时，然后冷却至室温，倒入2N NaOH中，用乙酸乙酯萃取(x3)。用水和盐水洗涤合并的萃取物，干燥(MgSO4)并蒸发。残余物用柱色谱纯化(SiO2，乙酸乙酯，己烷)，得到灰白色固体状标题化合物(0.45克，37％)熔点258-260℃；1HNMR(DMSO-d6)δ8.8(s，1H)，7.7-7.6(m，2H)，7.5(td，2H，J＝0.9.1.5，5.7Hz)，7.4(dd，1H，J＝1.5，8.8Hz)，7.0(d，1H，J＝8.1Hz)，2.0-1.6(m，10H)；MS(-)APCI[M-H]-@m/z 319.
实施例642-氟-4-(1′，2′-二氢-2′-氧代螺[环己烷-1，3′-[3H]吲哚-5′-基)苯甲醛肟在氮气下搅拌含3-氟-4-溴苯甲醛肟(0.5克，2.2毫摩尔)和四(三苯膦)合钯(0)(0.2克)的乙二醇二甲醚(10cm3)溶液20分钟。然后在该混合物中加入(螺[环己烷-1，3′-[3H]吲哚]-2′(1′H)-酮-5-基)硼酸(0.8克，3.3毫摩尔)和乙酸钠(0.7克，6.5毫摩尔)的水(5cm3)。使溶液回流18小时，然后冷却至室温，倒入2N NaOH中，用乙酸乙酯萃取(x3)。用水和盐水洗涤合并的萃取物，干燥(MgSO4)并蒸发。残余物用柱色谱纯化(SiO2，乙酸乙酯，己烷)得到灰白色固体状标题化合物(0.25克，34％)熔点240-242℃；1HNMR(DMSO-d6)δ11.6(s，1H)，10.4(s，1H)，8.2(s，1H)，7.8-7.7(m，2H)，7.6-7.5(m，3H)，6.9(d，1H，J＝8.1Hz)，2.0-1.6(m，10H)；MS(EI)M+@m/z 338.
实施例655-(2′-氧代-2′，3′-二氢螺[环戊烷-1，3′-[3H]吲哚]-5′基-2-硝基噻吩在氮气下搅拌含2-溴-5-硝基噻吩(0.6克，2.9毫摩尔)和四(三苯膦)合钯(0)(0.2克)的乙二醇二甲醚(20cm3)溶液20分钟。然后在该混合物中加入(螺[环戊烷-1，3′-[3H]吲哚]-2′(1′H)-酮-5-基)硼酸(1.0克，4.3毫摩尔)和乙酸钠(1.0克，10.0毫摩尔)的水(5cm3)。使溶液回流18小时，然后冷却至室温，倒入2N NaOH中，用乙酸乙酯萃取(x3)。用水和盐水洗涤合并的萃取物，干燥(MgSO4)并蒸发。残余物用柱色谱纯化(SiO2，乙酸乙酯，己烷)，得到黄色固体状标题化合物(0.87克，96％)熔点264-266℃；1HNMR(DMSO-d6)δ10.6(s，1H)，8.1(d，1H，J＝4.5Hz)，7.7(d，1H，J＝1.8Hz)7.6(m，2H)，6.9(d，1H，J＝8.1Hz)，2.0-1.9(m，8H)；MS(EI)M+@m/z 314.
实施例665-(3-氯-4-氟-苯基)-3，3-二甲基-1，3-二氢-吲哚-2-酮在氮气下搅拌含5-溴-3，3-二甲基-1，3-二氢-吲哚-2-酮(0.35克，1.46毫摩尔)和四(三苯膦)合钯(0.13克，0.11毫摩尔)的二甲氧基乙烷(10cm3)20分钟。然后在该混合物中加入3-氯4-氟苯硼酸(0.26克，1.49毫摩尔)和碳酸钾(0.62克，4.5毫摩尔)的水(5cm3)。使溶液回流16小时，然后冷却至室温，倒入饱和氯化铵中，用乙酸乙酯萃取(x3)。用硫酸镁干燥合并的有机萃取物并蒸发。残余物用柱色谱纯化(SiO2，乙酸乙酯∶己烷1∶3)，得到白色固体状标题化合物(0.124克，0.43毫摩尔，30％)熔点206.5-207.8℃，1H NMR(DMSO-d6)δ1.3(s，6H)，6.93(d，J＝8.1Hz，1H)，7.45(dd，J＝8.9，8.9Hz，1H)，7.5(dd，J＝8.1，1.8Hz，1H)，7.6(ddd，J＝8.9，7.1，2.2Hz，1H)，7.7(d，J＝1.8Hz，1H)，7.8(dd，J＝7.1，2.2Hz，1H)，10.5(s，1H)；MS(EI)m/z 289/291(M)+.
实施例673-(3，3-二甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基)-苄腈(2′-氧代-[2，3-二氢-3，3-二甲基-1，3′-[3H]吲哚]-5′-基)硼酸在含5′-溴-3，3-二甲基-[1，3′-[3H]吲哚]-2′-(1′H)-酮(3.5克，14.6毫摩尔)的干四氢呋喃(60cm3)溶液中加入氢氧化钠(60％在矿物油中的分散体，0.59克，14.6毫摩尔)。在室温下搅拌30分钟后，将混合物冷却至-78℃，缓慢加入正丁基锂(2.5M在己烷中，5.9cm3，14.6毫摩尔)。30分钟后，加入硼酸三异丙酯(9cm3，38.9毫摩尔)，使混合物温至室温。8小时后，加入盐酸(1N，200cm3)和乙酸乙酯(200cm3)，搅拌该混合物20分钟。水相用乙酸乙酯萃取，然后用水和盐水洗涤合并的有机层，干燥(Na2SO4)并蒸发。用己烷研制残余物，真空干燥沉淀，获得(2′-氧代-[2，3-二氢-3，3-二甲基-1，3′-[3H]吲哚]-5′-基)硼酸(1.8克，8.8毫摩尔，60％)，它是黄-白色固体，可不作进一步纯化直接使用。1HNMR(DMSO-d6)δ1.23(s，6H)，6.81(d，J＝7.8Hz，1H)7.63(d，J＝7.8Hz，1H)7.66(s，1H)，7.84(s，2H)8.69(s，1H).
在氮气下搅拌含3-溴苄腈(0.30克，1.65毫摩尔)和四(三苯膦)合钯(0.13克，0.11毫摩尔)的二甲氧基乙烷(10cm3)20分钟。然后在该混合物中加入(2′-氧代-[2，3-二氢-3，3-二甲基-1，3′-[3H]吲哚]-5′-基)硼酸(0.41克，2.0毫摩尔)和碳酸钾(0.86克，6.2毫摩尔)的水(5cm3)。使溶液回流16小时，然后冷却至室温，倒入饱和氯化铵中，用乙酸乙酯萃取(x3)。用硫酸镁干燥合并的有机萃取物并蒸发。残余物用柱色谱纯化(SiO2，乙酸乙酯∶己烷1∶2.5)，得到白色固体状标题化合物(0.22克，0.68毫摩尔，51％)熔点200.2-202.0℃，1H NMR(DMSO-d6)δ1.32(s，6H)，6.96(d，J＝8.1Hz，1H)，7.58(dd，J＝8.1，1.8，1H)，7.63(dd，J＝7.8，7.8Hz，1H)，7.75-7.78(m，2H)，7.98(d，J＝8.0Hz，1H)，8.15(s，1H)，10.49(s，1H)；MS(EI)m/z 263(M+H)+.
实施例682-氟-3-(1′，2′-二氢-2′-氧代螺[环己烷-1，3′-[3H]吲哚-5′-基)苯甲醛肟在氮气下，用原甲酸三甲酯(0.22毫升，2毫摩尔)和p-甲苯磺酸(催化量)处理含3-溴-2-氟苯甲酸(0.219克，1毫摩尔)的干甲醇(5毫升)，然后加热回流。16小时后，蒸发该混合物，使残余物在水和乙醚之间分配。有机层用饱和碳酸氢钠溶液、水和盐水洗涤，干燥(MgSO4)并蒸发，得到3-溴-2-氟苯甲酸甲酯(0.195克，0.84毫摩尔，84％)1HNMR(CDCl3)δ7.90-7.85(m，1H)，7.71-7.65(m，1H)，7.10(dt，1H，J＝8.0，1.0Hz)和3.94(s，3H)MS(EI)232(M+).
在氮气、-78℃下，用含二-异-丁基氢化铝(di-iso-butylaluminum hydride)的甲苯(1M，15.7毫升，15.7毫摩尔)处理含刚才最后所述化合物(3.077克，13.2毫摩尔)的干甲苯(80毫升)。-78℃下1小时后，用盐酸水溶液(3M，16毫升)淬灭该混合物。将混合物温至室温，在乙酸乙酯/水之间分配，水层用乙酸乙酯重新萃取，用水洗涤合并的有机层，干燥(MgSO4)并蒸发得到3-溴-2-氟苯甲醛(2.63克，12.9毫摩尔，98％)，它可不作进一步纯化而直接使用1H NMR(CDCl3)δ10.35(s，1H)，7.82(m，2H)，7.18(t，7.8Hz).
将上述化合物(2.63克，12.9毫摩尔)，盐酸羟胺(1.0克，14毫摩尔)和乙酸钾(1.37克，14毫摩尔)的混合物放入乙醇/水(60毫升，8∶2)中，使该混合物加热回流。130分钟后，冷却该混合物，蒸发并在乙酸乙酯和水之间分配。用盐水洗涤有机层，干燥(MgSO4)并蒸发，得到3-溴-2-氟苯甲醛肟，它未作进一步鉴定而直接使用。
如实施例18所述，从3-溴-2-氟苯甲醛肟(0.40克，1.83毫摩尔)和(螺[环己烷-1，3′-[3H]吲哚]-2′(1′H)-酮-5-基)硼酸制备标题化合物，得到白色固体状产物(0.094克，0.27毫摩尔，15％得率)熔点213-217℃；1H NMR(CDCl3)δ10.95(s，1H)，9.65(s，1H)，8.41(s，1H)，7.76(t，1H，J＝7.1Hz)，7.59(s，1H)，7.43-7.33(m，3H)，7.19(t，1H，J＝7.7Hz)，6.98(d，1H，J＝8Hz)和1.91-1.60(m，10H)；MS((+)ESI)m/z＝339[M+H]+.
实施例695-(3，3-二甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基)-4-甲基噻吩-2-甲腈5-溴-4-甲基-2-噻吩甲醛.在氮气、-40℃下，在含二乙胺(28克，0.383摩尔)的无水THF(400毫升)中加入含正丁基锂(2.5M，153毫升，0.383摩尔)的己烷。加入后，在氮气、-40℃下搅拌该溶液30分钟，冷却至-78℃，滴加入含2-溴-3-甲基噻吩(45克，0.254摩尔)的无水THF(450毫升)溶液进行处理。-78℃下搅拌该反应溶液30分钟，用无水DMF(100毫升)处理。使混合物温至室温，用1N盐酸水溶液(1升)淬灭。溶液用乙酸乙酯萃取(3×450毫升)。用水和盐水洗涤萃取物，并干燥(MgSO4)。真空除去溶剂后，获得白色固体状小标题化合物(46克，88.3％)。从己烷中结晶出产物样品熔点63-65℃；IR(KBr)1654cm-1。1H-NMR(CDCl3)δ9.75(s，1H)，7.45(s，1H)，2.26(s，3H)；MS(EI)m/z 204/206(M+)。分析计算值C6H5BrOSC，35.14；H，2.46。实测值C，35.00；H，2.44.
5-溴-4-甲基-2-噻吩甲腈.用实施例35的步骤从5-溴-4-甲基-2-噻吩甲醛制得。白色固体熔点40-42℃；IR(KBr)2200cm-1；1H-NMR(CDCl3)δ7.29(s，1H)，2.21(s，3H)。MS(EI)m/z 201/203(M+，98％/100％)；计算分析值C6H4BrNSC，35.66；H，1.99；N，6.93。实测值C，36.00；H，2.14；N，6.76.
根据实施例18的步骤，用(2′-氧代-[2，3-二氢-3，3-二甲基-1，3′-[3H]吲哚]-5′-基)硼酸(357毫克，1.7毫摩尔)和5-溴-4-甲基噻吩-2-甲腈(295毫克，1.5毫摩尔)制得白色固体状标题化合物(227毫克，0.8毫摩尔，55％)熔点192.3-193℃，1H NMR(DMSO-d6)δ1.29(s，6H)，2.29(s，3H)，6.97(d，J＝8.0Hz，1H)，7.34(dd，J＝8.0，1.8Hz，1H)，7.49(d，J＝1.7Hz，1H)，7.84(s，1H)，10.57(s，1H)；MS(EI)m/z 282(m)+.
实施例705-(3-氯-5-氟-苯基)-3，3-二甲基-1，3-二氢-吲哚-2-酮根据实施例18的步骤，用(2′-氧代-[2，3-二氢-3，3-二甲基-1，3′-[3H]吲哚]-5′-基)硼酸(345毫克，1.7毫摩尔)和1-溴-3-氯-5-氟苯(295毫克，1.4毫摩尔)制得白色固体状标题化合物(245毫克，0.85毫摩尔，60％)熔点205.9-206.8℃.1H NMR(DMSO-d6)δ1.31(s，6H)，6.93(d，J＝8.1Hz)，7.35(d，J＝8.6Hz，1H)，7.5-7.6(m，2H)，7.6(s，1H)，7.78(d，J＝1.4Hz，1H)，10.49(s，1H)；MS(EI)m/z 290(M+H)+.
实施例715-(3-氟-5-硝基-苯基)-3，3-二甲基-1，3-二氢-吲哚-2-酮，根据实施例18的步骤，用(2′-氧代-[2，3-二氢-3，3-二甲基-1，3′-[3H]吲哚]-5′-基)硼酸(272毫克，1.3毫摩尔)和1-氟-3-碘-5-硝基苯(299毫克，1.1毫摩尔)制得黄色固体状标题化合物(192毫克，0.64毫摩尔，57％)熔点231.2-232.7℃，1H NMR(DMSO-d6)δ1.33(s，6H)，6.97(d，J＝8.1Hz，1H)，7.67(dd，J＝8.1，1.7Hz，1H)，7.88(d，J＝1.6Hz，1H)，8.0-8.1(m，2H)，8.32(s，1H)，10.55(s，1H)；MS(ESI)m/z 301(M+H)+实施例724-(3，3-二甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基)-呋喃-2-甲腈根据实施例18的步骤，用(2′-氧代-[2，3-二氢-3，3-二甲基-1，3′-[3H]吲哚]-5′-基)硼酸(354毫克，1.7毫摩尔)和4-溴-呋喃-2-甲腈(200毫克，1.2毫摩尔)制得白色固体状标题化合物(76毫克，0.3毫摩尔，26％)熔点199.6-201.4℃，1H NMR(DMSO-d6)δ1.28(s，6H)，6.89(d，J＝8.0Hz，1H)，7.48(dd，J＝8.0，1.8Hz，1H)，7.65(d，J＝1.5Hz，1H)，8.1(s，1H)，8.5(s，1H)，10.46(s，1H)；MS(ESI)m/z 251(M-H)-.
实施例734-甲基-5-(2′-氧代-2′，3′-二氢螺[环戊烷-1，3′-[3H]吲哚-5′-基)-2-噻吩甲腈(螺[环戊烷-1，3′-[3H]吲哚]-2′(1′H)-酮-5-基)硼酸在氮气下，在含5-溴-螺[环戊烷-1，3′-[3H]吲哚]-2′(1′H)-酮(13.1克，53毫摩尔)的无水THF(300cm3)中加入氢氧化钠(60％在矿物油中的分散体，2.1克，53毫摩尔)。30分钟后，将混合物冷却至-78℃，缓慢加入丁基锂(2.5M在己烷中，22cm3，53毫摩尔)。30分钟后，加入硼酸三异丙酯(34cm3，146毫摩尔)，使混合物缓慢至室温，搅拌14小时。将反应混合物倒入1N HCl中，用乙酸乙酯萃取(x3)。收集有机层，用1N HCl和水洗涤，干燥(MgSO4)并蒸发，得到褐色固体状小标题化合物(7.8克，64％)，它可不作进一步纯化而直接使用.1H NMR(DMSO-d6)δ10.3(s，1H)，7.9(s，1H)，7.7-7.6(m，2H)，6.8(d，1H，J＝7.7Hz)，3.4(s，1H)，2.0-1.7(m，8H)；MS(FI-POS)m/z@231.
在氮气下搅拌含2-溴-5-氰基-3-甲基噻吩(0.63克，3.1毫摩尔)和四(三苯膦)合钯(0)(0.2克)的乙二醇二甲醚(20cm3)溶液20分钟。在该混合物中加入(螺[环戊烷-1，3′-[3H]吲哚]-2′(1′H)-酮-5-基)硼酸(1.0克，4.7毫摩尔)和碳酸钠(1.0克，9.4毫摩尔)的水(5cm3)。使溶液回流18小时，然后冷却至室温，倒入2N NaOH中，用乙酸乙酯萃取(x3)。用水和盐水洗涤合并的萃取物，干燥(MgSO4)并蒸发。残余物用柱色谱纯化(SiO2，乙酸乙酯，己烷)得到浅黄色固体状标题化合物(0.6克，62％)。熔点135-136℃；1HNMR(DMSO-d6)δ10.5(s，1H)，7.8(s，1H)，7.4-7.3(m，2H)，7.0(d，1H，J＝8.0Hz)，2.3(s，3H)，2.0-1.8(m，8H)；MS[M-H]-＝307.
实施例745′-(4-氰基-3-氟苯基)-螺[环戊烷-1，3′-[3H]吲哚]-2′(1′H)-酮在氮气下搅拌含4-氰基-3-氟-溴苯(0.63克，3.1毫摩尔)和四(三苯膦)合钯(0)(0.2克)的乙二醇二甲醚(20cm3)溶液20分钟。然后在该混合物中加入(螺[环戊烷-1，3′-[3H]吲哚]-2′(1′H)-酮-5-基)硼酸(1.0克，4.7毫摩尔)和碳酸钠(1.0克，9.4毫摩尔)的水(5cm3)。使溶液回流18小时，然后冷却至室温，倒入2N NaOH中，用乙酸乙酯萃取(x3)。用水和盐水洗涤合并的萃取物，干燥(MgSO4)并蒸发。残余物用柱色谱纯化(SiO2，乙酸乙酯，己烷)，得到黄色固体状标题化合物(0.35克，36％)。熔点在235℃分解；1HNMR(DMSO-d6)δ10.5(s，1H)，7.9(t，1H，J＝7.6Hz)，7.9(dd，1H，J＝1.4，10.2Hz)，7.3(td，2H，J＝1.6，6.5Hz)，7.6(dd，1H，J＝1.9，6.3Hz)，6.9(d，1H，J＝8.1Hz)，2.0-1.9(m，8H)；MS[M-H]-＝305.
实施例755′-(3-氰基-4-氟苯基)-螺[环戊烷-1，3′-[3H]吲哚]-2′(1′H)-酮在氮气下搅拌含3-氰基-4-氟-溴苯(0.63克，3.1毫摩尔)和四(三苯膦)合钯(0)(0.2克)的乙二醇二甲醚(20cm3)溶液20分钟。然后在该混合物中加入(螺[环戊烷-1，3′-[3H]吲哚]-2′(1′H)-酮-5-基)硼酸(1.0克，4.7毫摩尔)和乙酸钠(1.0克，9.4毫摩尔)的水(5cm3)。使溶液回流18小时，然后冷却至室温，倒入2N NaOH中，用乙酸乙酯萃取(x3)。用水和盐水洗涤合并的萃取物，干燥(MgSO4)并蒸发。残余物用柱色谱纯化(SiO2，乙酸乙酯，己烷)，得到白色晶体状标题化合物(0.10克，10％)。熔点264-266℃；1HNMR(DMSO-d6)δ10.4(s，1H)，8.3(dd，1H，J＝2.4，3.7Hz)，8.1-8.0(m，1H)，7.6-7.5(m，2H)，7.5(dd，1H，J＝1.9，6.3Hz)，6.9(d，1H，J＝8.1Hz)，2.0-1.9(m，8H)；MS[M-H]-＝305.
实施例765′-(3-氯-4-氟苯基)-螺[环戊烷-1，3′-[3H]吲哚]-2′(1′H)-酮在氮气下搅拌含3-氯-4-氟-溴苯(0.4cm3，0.66克，3.1毫摩尔)和四(三苯膦)合钯(0)(0.2克)的乙二醇二甲醚(20cm3)溶液20分钟。然后在该混合物中加入(螺[环戊烷-1，3′-[3H]吲哚]-2′(1′H)-酮-5-基)硼酸(1.0克，4.7毫摩尔)和碳酸钠(1.0克，9.4毫摩尔)的水(5cm3)。使溶液回流18小时，然后冷却至室温，倒入2N NaOH中，用乙酸乙酯萃取(x3)。用水和盐水洗涤合并的萃取物，干燥(MgSO4)并蒸发。残余物用柱色谱纯化(SiO2，乙酸乙酯，己烷)，得到浅黄色固体状标题化合物(0.65克，66％)。熔点202-204℃；1H NMR(DMSO-d6)δ10.4(s，1H)，7.9(dd，1H，J＝2.3，4.9Hz)，7.7-7.6(m，1H)，7.6(d，1H，J＝1.5Hz)，7.5(s，1H)，7.4(d，1H，J＝1.8Hz)，6.9(d，1H，J＝8.0Hz)，2.0-1.9(m，8H)；MS[M-H]-＝314.
实施例775′-(3-氰基苯基)-螺[环戊烷-1，3′-[3H]吲哚]-2′(1′H)-酮在氮气下搅拌含3-溴苄腈(0.5克，2.6毫摩尔)和四(三苯膦)合钯(0)(0.2克)的乙二醇二甲醚(20cm3)溶液20分钟。然后在该混合物中加入(螺[环戊烷-1，3′-[3H]吲哚]-2′(1′H)-酮-5-基)硼酸(0.9克，3.9毫摩尔)和碳酸钠(0.8克，7.8毫摩尔)的水(5cm3)。使溶液回流18小时，然后冷却至室温，倒入2N NaOH中，用乙酸乙酯萃取(x3)。用水和盐水洗涤合并的萃取物，干燥(MgSO4)并蒸发。残余物用柱色谱纯化(SiO2，乙酸乙酯，己烷)，得到灰白色固体状标题化合物(0.30克，40％)。熔点217-219℃；1HNMR(DMSO-d6)δ10.4(s，1H)，8.2(s，1H)，8.0(d，1H，J＝8.1Hz)，7.8(d，1H，J＝7.7Hz)，7.6(m，2H)，7.5(dd，1H，J＝1.8，6.3Hz)，6.9(d，1H，J＝8.1Hz)，2.0-1.9(m，8H)；MS[M-H]-＝287.
实施例785-(1，2-二氢-2-氧代螺[环戊烷-1，3-[3H]吲哚]-5-基)-2-噻吩甲腈在氮气下搅拌含2-溴-5-氰基噻吩(0.5克，2.6毫摩尔)和四(三苯膦)合钯(0)(0.2克)的乙二醇二甲醚(20cm3)溶液20分钟。然后在该混合物中加入(螺[环戊烷-1，3′-[3H]吲哚]-2′(1′H)-酮-5-基)硼酸(0.9克，3.9毫摩尔)和碳酸钠(0.8克，7.8毫摩尔)的水(5cm3)。使溶液回流18小时，然后冷却至室温，倒入2N NaOH中，用乙酸乙酯萃取(x3)。用水和盐水洗涤合并的萃取物，干燥(MgSO4)并蒸发。残余物用柱色谱纯化(SiO2，乙酸乙酯，己烷)，得到黄色固体状标题化合物(0.3克，40％)。熔点248℃；1HNMR(DMSO-d6)δ10.4(s，1H)，8.5(d，1H，J＝1.4Hz)，8.3(d，1H，J＝1.4Hz)，7.6(s，1H)，7.5(dd，1H，J＝1.7，6.4Hz)，6.9(d，1H，J＝8.1Hz)，2.0-1.8(m，8H)；MS[M-H]-＝293.
实施例795-(3，3-二甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基)-呋喃-2-甲腈在氮气下搅拌含5-氰基-2-溴呋喃(0.5克，2.6毫摩尔)和四(三苯膦)合钯(0)(0.2克)的乙二醇二甲醚(20cm3)溶液20分钟。然后在该混合物中加入(螺[环戊烷-1，3′-[3H]吲哚]-2′(1′H)-酮-5-基)硼酸(0.9克，3.9毫摩尔)和碳酸钠(0.8克，7.8毫摩尔)的水(5cm3)。使溶液回流18小时，然后冷却至室温，倒入2N NaOH中，用乙酸乙酯萃取(x3)。用水和盐水洗涤合并的萃取物，干燥(MgSO4)并蒸发。残余物用柱色谱纯化(SiO2，乙酸乙酯，己烷)，得到灰白色固体状标题化合物(0.35克，49％)熔点193-194℃；1HNMR(DMSO-d6)δ10.6(s，1H)，7.7(d，2H，J＝3.3Hz)，7.6(dd，1H，J＝1.6，6.6Hz)，7.1(d，1H，J＝3.8Hz)，6.9(d，1H，J＝8.1Hz)，2.0-1.8(m，8H)；MS[M-H]-＝277.
实施例805′-(3-氰基-5-氟苯基)-螺[环戊烷-1，3′-[3H]吲哚]-2′(1′H)-酮在氮气下搅拌含3-氰基-5-氟-溴苯(0.5克，2.6毫摩尔)和四(三苯膦)合钯(0)(0.2克)的乙二醇二甲醚(20cm3)溶液20分钟。然后在该混合物中加入(螺[环戊烷-1，3′-[3H]吲哚]-2′(1′H)-酮-5-基)硼酸(0.9克，3.9毫摩尔)和碳酸钠(0.8克，7.8毫摩尔)的水(5cm3)。使溶液回流18小时，然后冷却至室温，倒入2N NaOH中，用乙酸乙酯萃取(x3)。用水和盐水洗涤合并的萃取物，干燥(MgSO4)并蒸发。残余物用柱色谱纯化(SiO2，乙酸乙酯，己烷)，得到白色针状标题化合物(0.35克，44％)。熔点235-237℃；1HNMR(DMSO-d6)δ10.5(s，1H)，8.1(s，1H)，8.0(dt，1H，J＝1.7，2.0，7.0Hz)，7.8-7.7(m，2H)，7.6(dd，1H，J＝1.8，6.4Hz)，6.9(d，1H，J＝8.1Hz)，2.0-1.9(m，8H)；MS(EI)M+@m/z 306.
实施例813-(1′，2′-二氢-2′-氧代螺[环己烷-1，3′-[3H]吲哚-5′-基)苯乙腈根据实施例18的步骤，从3-溴苯乙腈和2′-氧代-2′，3，-二氢螺[环己烷-1，3′-[3H]吲哚]-5′-基)硼酸制得白色粉末状标题化合物；熔点190-193℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ10.42(s，1H)，7.67(d，1H，J＝1.39Hz)，7.58(d，2H J＝6.87Hz)，7.46(m，2H)，7.31(d，1H J＝7.6Hz)，6.94(d，1H，J＝8.05)4.10(s，2H)2.04-1.50(m，10H)；MS m/z 316(M+.).计算分析值C21H20N2O20.2H2OC，78.82，H，6.42，N，8.75.实测值C，78.73，H，6.44，N，8.52.
实施例823-(3，3-二甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基)-5-氟-苄腈根据实施例18的步骤，用(2′-氧代-[2，3-二氢-3，3-二甲基-1，3′-[3H]吲哚]-5′-基)硼酸(640毫克，3.1毫摩尔)和5-溴-3-氰基-氟苯(423毫克，21.2毫摩尔)得到黄色固体状标题化合物(261毫克，0.93毫摩尔，44％)熔点231.2-232.3℃，1H NMR(DMSO-d6)δ1.32(s，6H)，6.95(d，J＝8.0Hz，1H)，7.64(dd，J＝8.1，1.8Hz，1H)，7.76(d，J＝8.4Hz，1H)，7.85(d，J＝1.6Hz，1H)，7.93(d，J＝8.6Hz，1H)，8.07(s，1H)，10.52(s，1H)；MS(EI)m/z280(M)+.
实施例833，3-二甲基-5-(5-硝基-噻吩-2-基)-1，3-二氢-吲哚-2-酮，根据实施例18的步骤，用(2′-氧代-[2，3-二氢-3，3-二甲基-1，3′-[3H]吲哚]-5′-基)硼酸(384毫克，1.9毫摩尔)和2-溴-5-硝基噻吩(300毫克，1.4毫摩尔)制得黄棕色固体状标题化合物(270毫克，0.9毫摩尔，65％)熔点223-225℃，1H NMR(CDCl3)δ1.5(s，6H)，6.99(d，J＝8.1Hz，1H)，7.18(d，J＝4.3Hz，1H)，7.44 d，J＝1.7Hz，1H)，7.51(dd，J＝8.1，1.9Hz，1H)，7.91(d，J＝4.3Hz，1H)，8.07(br s，1H)；MS(EI)m/z 288(M)+.
实施例842-(3，3-二甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基)-吡咯-1-羧酸叔丁酯根据实施例18的步骤，用5′-溴-3，3-二甲基-[1，3′-[3H]吲哚]-2′-(1′H)-酮(1.24克，5.2毫摩尔)和N-叔丁氧羰基-吡咯-2-硼酸(1.5克，5.93毫摩尔)制得灰白色固体状标题化合物(506毫克，1.5毫摩尔，30％)熔点168.4-170.2℃，1H NMR(DMSO-d6)δ1.26(s，6H)，1.28(s，9H)，6.1(dd，J＝3.2，1.8Hz，1H)，6.2(dd，J＝3.2，3.2Hz，1H)，6.8(d，J＝7.9Hz，1H)，7.1(dd，J＝7.9，1.6Hz，1H)，7.2(d，J＝1.6Hz，1H)，7.3(dd，J＝3.2，1.8Hz，1H)，10.4(s，1H)；MS(APCI)m/z 327(M+H)+.
实施例85
2-(3，3-二甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基)-2-硝基-吡咯在-15℃、含2-(3，3-二甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基)-吡咯-1-羧酸叔丁酯(0.90克，2.8毫摩尔)的乙腈(无水，40毫升)中加入硝酸银(0.49克，，2.9毫摩尔)，然后加入乙酰氯(0.21毫升，2.95毫摩尔)。使反应物温至室温，搅拌16小时。在反应混合物中加入二氯甲烷(250毫升)，通过硅藻土过滤，用水，饱和碳酸氢钠，水和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。在硅胶上用快速柱色谱纯化(2∶3 乙酸乙酯/己烷)，得到2-(3，3-二甲基2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基)-2-硝基-吡咯-1-羧酸叔丁酯黄色固体1H NMR(CDCl3)δ1.43(s，6H)，1.48(s，9H)，6.3(d，J＝4.1Hz，1H)，7.0(d，J＝8.0Hz，1H)，7.2(d，J＝4.1Hz，1H)，7.34(d，J＝1.7Hz，1H)，7.4(dd，J＝8.0，1.7Hz，1H)，8.2(s，1H).
在氮气下，将2-(3，3-二甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基)-2-硝基-吡咯-1-羧酸叔丁酯放入50毫升圆底烧瓶中。当烧瓶置于油浴中加热至160℃时，维持剧烈的氮气流。在该温度下10分钟后，从油浴中取出烧瓶，使其冷却。用丙酮将黑色残余物洗入较大的烧瓶，吸附到少量硅酸镁载体上。在硅胶上进行快速柱色谱纯化(1∶2乙酸乙酯∶己烷)，得到标题化合物(76毫克，15％)，用乙醚/己烷研制，得到绿-黄色固体，熔点293.9-294.2℃(分解).1H NMR(DMSO-d6)δ1.3(s，6H)，6.77(d，J＝4.3Hz，1H)，6.91(d，J＝8.1 HZ，1H)，7.26(d，J＝4.3Hz，1H)，7.78(dd，J＝8.1，1.8Hz，1H)，7.96(d，J＝1.8Hz，1H)，10.55(s，1H)，13.12(s，1H)；MS(ESI)m/z 270(M-H)-.
实施例865-(3，3-二甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基)-噻吩-2-甲腈根据实施例18的步骤，用(2′-氧代-[2，3-二氢-3，3-二甲基-1，3′-[3H]吲哚]-5′-基)硼酸(570毫克，2.8毫摩尔)和5-溴-噻吩-2-甲腈(350毫克，1.9毫摩尔)制得灰白色固体状标题化合物(299毫克，1.1毫摩尔，60％)熔点255-256℃，1H NMR(CDCl3)δ1HNMR(CDCl3)δ1.46(s，6H)，6.97(d，J＝8.1Hz，1H)，7.21(d，J＝3.9Hz，1H)，7.39(d，J＝1.3Hz，1H)，7.47(dd，J＝8.1，1.8Hz，1H)，7.58(d，J＝3.9Hz，1H)，8.14(s，1H)；MS(EI)m/z 268(M)+.
实施例873-(3，3-二甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基)-2-氟-苄腈根据实施例18的步骤，用(2′-氧代-[2，3-二氢-3，3-二甲基-1，3′-[3H]吲哚]-5′-基)硼酸(300毫克，1.5毫摩尔)和4-溴-2-氟-苄腈(240毫克，1.2亳摩尔)制得灰白色固体状标题化合物(185毫克，0.66毫摩尔，55％)熔点270-272℃，1H NMR(DMSO-d6)δ1.31(s，6H)，6.96(d，J＝8.1Hz，1H)，7.67(dd，J＝8.1，1.8Hz，1H)，7.74(dd，J＝8.2，1.5Hz，1H)，7.85(s，1H)，7.89(d，J＝1.3Hz，1H)，7.96(dd，J＝7.5，7.5，1H)，10.56(s，1H)；MS(ESI)m/z279(M-H)-.
实施例88-药理学在下述体外和体内试验中评价本发明化合物的生物活性。体外效力在0.01nM-10,000nM范围内，体内效力在1微克/千克-100毫克/千克范围内。
A.体外生物学通过下列试验测定体外生物学(1)竞争性放射性配体结合用带有黄体酮作为放射性配体的A型人黄体酮受体；(2)共转染试验，提供以激动剂EC50和拮抗剂IC50值表示的功能性活力；(3)T47D细胞增殖，这是提供激动剂和拮抗剂数据的另一功能性试验；和(4)T47D细胞碱性磷酸酶试验，它也是提供激动剂和拮抗剂数据的功能性试验。
1. hPR结合试验参考Pathirana，C.；Stein，R.B.；Berger，T.S.；Fenical，W.；Ianiro，T.；Mais，D.E.；Torres，A.；Glodman，M.E.，“非甾类人黄体酮受体调节海藻cymopliabarbata”，J.Steroid Biochem.Mol.Biol.，1992，41，733-738进行。
2.在CV-1细胞中的PRE-荧光素酶试验本试验的目的是根据化合物对PRE-荧光素酶报道分子在经人PR和PRE-荧光素酶质粒共转染的CV-1细胞中的活性来确定化合物的促孕或避孕效果。本试验中所用的材料和方法如下a.培养基以下为生长培养基DMEM(BioWhittaker)，它含有10％(v/v)胎牛血清(热失活)、0.1mM MEM非必需氨基酸、100U/ml青霉素、100mg/ml链霉素和2mM GlutaMax(GIBCO，BRL)。以下为试验培养基DMEM(BioWhittaker)，无酚红，含有10％(v/v)活性炭解吸的胎牛血清(热灭活)、0.1mM MEM非必需氨基酸、100U/ml青霉素、100mg/ml链霉素和2mM GlutaMax(GIBCO，BRL)。
b.细胞的培养、转染、处理和荧光素酶试验将CV-1细胞原液维持在生长培养基中。用1.2×107个细胞、5mg pLEM质粒(在Sph1和BamH1位点插入hPR-B)、10mg荧光素酶序列上游有两个PRE的pGL3质粒，和50mg超声处理过的小牛胸腺DNA(作为载体DNA)(250ml)共转染。用BioradGene PulserII在260V和1,000mF下进行电穿孔。电穿孔后，将细胞重悬浮于生长培养基，并在96-孔平板上以40,000个细胞/孔(200μl)培养。培养过夜后，将培养基换成试验培养基。然后在试验培养基中用对照或测试化合物处理这些细胞。在3nM黄体酮存在下测定化合物的避孕活性。处理24小时后，弃去培养基，用D-PBS(GIBCO，BRL)洗涤这些细胞3次。各孔加入50μl细胞裂解缓冲液(Promega，Madison，WI)，平板在滴定板振摇仪(Lab line Instrument，Inc.)上振摇15分钟。用Promega的荧光素酶试剂测定荧光素酶活性。
c.结果分析各种处理重复至少4次。用对数换算的数据分析激动剂和拮抗剂模式的方差和非线性剂量应答曲线拟合。用Huber加权法降低非正常值(outlier)的影响。用重新换算的数值计算EC50或IC50。在方差的单向分析和非线性应答分析中用JMP软件(SAS Institute，Inc.)。
d.对照化合物对照孕激素是黄体酮和曲美孕酮，对照抗孕激素是RU486。将所有化合物都进行全剂量应答曲线测定，并计算EC50或IC50值。
表1三个独立研究中对照孕激素的EC50、标准偏差(SE)和95％置信区间(CI)的估计值EC5095％CI化合物实施例.(nM) SE 下限 上限黄体酮 1 0.616 0.026 0.5090.7462 0.402 0.019 0.3230.5013 0.486 0.028 0.3710.637曲美孕酮 1 0.0075 0.0002 0.0066 0.00852 0.0081 0.0003 0.0070 0.00943 0.0067 0.0003 0.0055 0.0082表2.三个独立研究中抗孕激素RU486的EC50、标准偏差(SE)和95％置信区间(CI)的估计值IC50 95％CI化合物 实施例(nM) SE 下限 上限RU4861 0.028 0.0020.019 0.0422 0.037 0.0020.029 0.0483 0.019 0.0010.013 0.027
促孕活性与对照载体相比，使PRE-荧光素酶活性显著增加(p＜0.05)的化合物认为是有活性的。
抗孕活性化合物显著降低了3nM黄体酮诱导的PRE-荧光素酶活性(p＜0.05)。
EC50产生PRE-荧光素酶活性(默认为-nM)半最大增加值的化合物浓度及标准偏差。
IC50产生3nM黄体酮诱导的PRE-荧光素酶活性(默认为-nM)半最大减少值的化合物浓度及标准偏差。
3. T47D细胞增殖实验本实验的目的是用T47D细胞的细胞增殖实验来测定促孕和抗孕的效力。测定化合物对T47D细胞中DNA合成的影响。以下为本实验所用的材料和方法a.生长培养基补充有10％(v/v)胎牛血清(未加热失活)、100U/ml青霉素、100mg/ml链霉素和2mM GlutaMax(GIBCO，BRL)的DEME∶F12(1∶1)(GIBCO，BRL)。
b.处理培养基补充有0.5％活性炭解吸的胎牛血清、100U/ml青霉素、200mg/ml链霉素和2mM GlutaMax(GIBCO，BRL)的无酚红极限必需培养基(MEM)(#51200-038GIBCO，BRL)。
c.细胞培养将T47D细胞原液维持在生长培养基中。对BrdU掺入实验而言，将细胞以10,000个细胞/孔的量置于96-孔板(Falcon，Becton Dickinson Labware)的生长培养基中。培养过夜后，将培养基换成处理培养基，在处理前再培养这些细胞24小时。将化合物原液溶解于适当的载体(100％乙醇或50％乙醇/50％DMSO)中，然后用处理培养基稀释，加给细胞。促孕激素和抗孕激素对照化合物均标在全剂量-应答曲线中。载体终浓度为0.1％。在对照孔中，细胞仅接受载体。在0.03nM曲美孕酮(作为对照孕激素激动剂)存在下，测定抗孕激素。处理24小时后，弃去培养基，用10mM BrdU(Amersham Life Science，Arlington Heights，IL)在处理培养基中标记这些细胞4小时。
d.细胞增殖实验当BrdU标记结束时，弃去培养基，按供应商的说明，用细胞增殖ELISA试剂盒((#RPN250，Amersham Life Science)测定BrdU的掺入。简单地说，使细胞在含有固定剂的乙醇中固定30分钟，然后在封阻缓冲液中培养30分钟以降低本底。将标记有过氧化物酶标记的抗BrdU抗体加到孔中，培养60分钟。用PBS漂洗细胞3次，用3，3’，5，5’-四甲基联苯胺(TMB)底物培养10-20分钟(取决于所测试的化合物的效力)。然后在各孔中加入25μl 1M硫酸以终止显色反应，5分钟内用平板读数仪读取450nm光密度。
e.结果分析用平方根换算的数据分析匹配激动剂和拮抗剂模式的方差和非线性剂量应答曲线。用Huber weighting法降低非正常值效果的权重影响(downweight)。由重新换算的值计算EC50或IC50。在方差单向分析和非线性剂量应答分析的单剂量和剂量应答分析中采用JMP软件(SAS Institute，Inc.)。
f.对照化合物曲美孕酮和乙酸甲羟孕酮(MPA)作为对照孕激素，RU486作为对照抗孕激素。将所有对照化合物都以全剂量应答曲线方式进行测定，并计算EC50或IC50值。表3.独立研究中EC50、标准偏差(SE)和95％置信区间(CI)的估计值EC5095％CI化合物实施例 (nM) SE 下限 上限曲美孕酮1 0.0170.0030.007 0.0402 0.0140.0010.011 0.0173 0.0190.0010.016 0.024MPA 1 0.0190.0010.013 0.0272 0.0170.0010.011 0.024表4.抗孕激素RU486的EC50、标准偏差(SE)和95％置信区间(CI)估计值IC5095％CI化合物实施例 (nM) SE 下限 上限RU486 1 0.0110.0010.008 0.0142 0.0160.0010.014 0.0203 0.0180.0010.014 0.022EC50使BrdU掺入达到半最大增加值时的化合物浓度及标准偏差IC50使0.1曲美孕酮诱导的BrdU掺入达到半最大减少值的化合物浓度及标准偏差。
4. T47D细胞碱性磷酸酶实验本实验的目的是通过测定化合物对T47D细胞碱性磷酸酶活性的影响来鉴定孕激素或抗孕激素。以下为本实验所用的处理和方法。
a.培养基补充有5％(v/v)活性炭解吸的胎牛血清(未加热失活)、100U/ml青霉素、100μg/ml链霉素和2mM GlutaMax(GIBCO，BRL)的DMEM∶F12(1∶1)(GIBCO，BRL)。
b.碱性磷酸酶实验缓冲液I. 0.1M Tris-HCl，pH9.8，含有0.2％ Triton X-100；
II. 0.1M Tris-HCl，pH9.8，含有4mM磷酸对硝基苯酯(Sigma)c.细胞培养和处理将冷冻的T47D细胞在37℃水浴中解冻，并用培养基稀释至280,000个细胞/毫升。在96-孔平板(Falcon，Becton Dickinson Labware)的各孔中加入180微升稀释的细胞悬浮液。然后在各孔中加入20微升以培养基稀释的对照或测试化合物。当测试孕激素拮抗剂活性时，在1nM黄体酮存在下加入对照抗孕激素或测试化合物。37℃5％CO2/湿润气氛中培养这些细胞24小时。
d.碱性磷酸酶实验在处理结束时，弃去平板中的培养基，在各孔中加入50μl实验缓冲液I。将这些平板在滴定板振摇仪上振摇15分钟。然后将150微升实验缓冲液II加到各孔中。在405nM测试波长下，以5分钟为间隔测定光密度共30分钟。
e.结果分析分析剂量应答数据对对照和测试化合物，以剂量(X-轴)对酶反应速度(斜率)(Y-轴)绘制剂量应答曲线。将平方根换算的数据用于激动剂和拮抗剂模式的方差分析和非线性剂量应答曲线拟合。用Huber加权法降低非正常值的影响。由重新换算的数值计算EC50或IC50。在方差的单向分析和非线性应答分析的单剂量和剂量应答研究中使用JMP软件(SASInstitute，Inc.)。
f.对照化合物黄体酮和曲美孕酮作为对照孕激素，RU486作为对照抗孕激素。将所有对照化合物都以全剂量应答曲线进行测定，计算EC50或IC50值。表5.三次独立实验中对照孕激素的EC50、标准偏差(SE)和95％置信区间(CI)估计值EC50 95％CI化合物实施例 (nM) SE 下限 上限黄体酮 1 0.8390.0300.706 0.9962 0.6390.0060.611 0.6693 1.2860.0291.158 1.429曲美孕酮 1 0.084 0.0020.0760.0912 0.0760.0010.072 0.0803 0.1600.0040.141 0.181表6.三次独立实验中对照孕激素的EC50、标准偏差(SE)和95％置信区间(CI)估计值IC50 95％CI化合物实施例 (nM) SE 下限 上限RU486 1 0.1030.0020.092 0.1152 0.1200.0010.115 0.1263 0.0940.0070.066 0.134B.体内生物学最初的体内试验是大鼠蜕膜化模型，它可用于测定激动剂和拮抗剂的促孕作用。第二个体内实验是用大鼠排卵抑制模型，该模型尚还处于开发阶段因此未提供流程。
1.大鼠蜕膜化实验本流程的目的是评估孕激素和抗孕激素对大鼠子宫蜕膜化的作用并与各种测试化合物的相对效力进行比较。以下为所用的材料和方法a.方法将测试化合物溶解于100％乙醇中，并与玉米油(载体)混合。然后通过加热(～80℃)此混合物蒸发乙醇来制备在油(MazolaTM)中的测试化合物原液。随后在处理动物之前，用100％玉米油或含10％乙醇的玉米油稀释测试化合物。当这两种载体相比时，未发现蜕膜应答间有差异。
b.动物(RACUC流程#5002)从Taconic(Taconic Farms，NY)得到切除卵巢的雌性Sprague-Dawley大鼠(～60天龄和230g)。在处理前至少10天切除卵巢，以减少循环的性类固醇。将这些动物关养在12小时有光/黑暗周期的房间内，并喂以标准大鼠饲料并任意给水。
c.处理在处理前，对大鼠进行称重，随机分为4或5组。通过皮下注射将含测试化合物的0.2毫升载体给予颈背，或用0.5毫升进行填喂。每日处理动物一次，持续7天。对于测试的抗孕激素，在处理的头三天给予动物测试化合物和EC50剂量的黄体酮(5.6毫克/千克)。在蜕膜刺激后，动物继续接受黄体酮直至四天后尸体解剖。
d.剂量根据mg/kg组平均体重制备剂量。在所有研究中，有一接受载体的对照组。用对数增加的半值确定剂量应答曲线(如0.1、0.3、1.0、3.0mg/kg…)。
e.蜕膜诱导第三次注射后约24小时，通过用21G针刮擦子宫肌层(antimesometrial)腔上皮，使一个子宫角发生蜕膜。对角不作刮擦，作为未受刺激的对照。在最终处理约24小时后，通过CO2窒息处死大鼠，测量体重。取出子宫，清理掉脂肪。分别称重蜕膜子宫角(D-角)和对照子宫角(C-角)。
f.结果分析由D-角C-角计算蜕膜子宫角重量的增加，用对数转化使方差的正态性和同质性最大化。用HuberM-估计算法来降低(downweight)剂量应答曲线拟合和方差单向分析中所观察到的非正常转换值的影响。在单向ANOVA和非线性应答分析中使用JMP软件(SAS Institute，Inc.)。
g.对照化合物将所有孕激素对照化合物都以全剂量应答曲线方式进行试验，计算子宫湿重的EC50。表7.独立实验的EC50、标准偏差(SE)和95％置信区间(CI)估计值EC5095％CI化合物 实施例 (mg/kg，s.c.)SE 下限 上限黄体酮 15.50 0.77 4.21 7.2026.21 1.12 4.41 8.763-酮去氧孕烯10.11 0.02 0.07 0.16(3-Ketodesogestrel) 20.10 0.05 0.11 0.2530.06 0.03 0.03 0.14左炔诺孕酮 10.08 0.03 0.04 0.1620.12 0.02 0.09 0.1730.09 0.02 0.06 0.1340.09 0.02 0.06 0.14MPA 10.42 0.03 0.29 0.6020.39 0.05 0.22 0.6730.39 0.04 0.25 0.61表8.三种对照化合物的剂量应答曲线中平均EC50、标准偏差和95％置信区间估计值EC50 95％CI化合物 (mg/kg，s.c.)SE 下限 上限黄体酮 5.62 0.62 4.55 7.003-酮去氧孕烯0.10 0.02 0.07 0.14左炔诺孕酮 0.10 0.01 0.08 0.12表9.抗孕激素RU486的EC50、标准偏差和95％置信区间估计值IC5095％CI化合物实施例 (mg/kg，p.o.)SE 下限上限RU486 10.21 0.07 0.050.9620.14 0.02 0.080.27浓度实验中化合物的浓度(默认为mg/kg体重)给药途径给予动物化合物的途径。
体重动物的平均总体重(默认为kg)。
D-角蜕膜化子宫角的湿重(默认为mg)。
C-角对照子宫角的湿重(默认为mg)。
蜕膜应答[(D-C)/C]×100％促孕活性与对照载体相比显著诱导蜕膜化(p＜0.05)的化合物认为是有活性的。
抗孕活性使EC50黄体酮诱导的蜕膜化显著减少的(P＜0.05)化合物。
子宫重量的EC50使蜕膜应答达到半最大增加值的化合物浓度(默认为mg/kg)。
子宫重量的IC50使EC50黄体酮诱导的蜕膜应答达到半最大降低值的化合物浓度(默认为mg/kg)。
代表性化合物的数据实施例# Ki/nM CV-1 IC50/nM 蜕膜.IC50mg/kg34 191450％@1035 221950％@1080 70％#377 60％@344 1232050％@373 50％@336 4.89 50％@1032 9 1 60％@1047 18 7 50％@10实施例894-(1，2-二氢-2-氧代螺[环己烷-1，3-[3H]吲哚]-5-基)-2-氟苯乙腈根据实施例18的步骤，从4-溴2-氟苯乙腈和(2′-氧代-2′，3′-二氢螺[环己烷-1，3′-[3H]吲哚]-5′-基)硼酸制得白色固体状标题化合物；熔点180-183℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ10.4(s，1H)，7.7(s，1H)，7.6-7.7(m.4H)6.9(d，1H，J＝8.1Hz)，4.1(s，2H)，1.9(m，2H)，1.7-1.6(m，8H)。MS(APCI(-))m/z 333[M-H]-计算分析值C21H19FN2O.0.5水C，73.49，H，5.87，N，8.20.实测值C，73.55，H，5.50，N，7.36.
实施例905-(3-氟-4-甲氧基苯基)螺[环己烷-1，3-[3H]吲哚]-2(1H)-酮根据实施例18的步骤，从4-溴-2-氟苯甲醚和(2′-氧代-2′，3′-一二氢螺[环己烷-1，3′-[3H]吲哚]-5′-基)硼酸制得白色固体状标题化合物，熔点178-180℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ10.4(s，1H)，7.65(d，1H，J＝1.1Hz)，7.5-7.4(m，3H)，7.2(t，1H，J＝8.9Hz)，6.9(d，1H，J＝8Hz)，3.9(s，3H)，1.9(m，2H)1.7-1.6(m，8H)；MS(APCI(-))m/z 324[M-H]-；计算分析值C20H20FNO2.C，73.83，H，6.20，N，4.30.实测值C，73.55，H，6.23，N，4.40.
实施例915-(3-氯苯基)螺[环丁烷-1，3-[3H]吲哚]-2(1H)-酮5-溴螺[环丁烷-1，3-[3H]吲哚]-2(1H)-酮.在含螺[环丁烷-1，3′-[3H]吲哚]-2′(1′H)-酮(J.Med.Chem。1987，824-9)(1.0克，6毫摩尔)的冰醋酸(10毫升)搅拌溶液中在室温下滴加入含溴(0.30毫升，6毫摩尔)的冰醋酸(6毫升)溶液。搅拌10分钟后，加入无水乙酸钠(0.47克，6毫摩尔)，使溶液真空浓缩。将残余物溶解在乙醚(50毫升)中，依次用水(50毫升)，饱和碳酸氢钠水溶液(50毫升)，水(50毫升)和盐水(30毫升)洗涤。用硫酸镁干燥有机层，过滤并真空浓缩。从乙醚结晶得到白色绒毛状固体产物(1.1克，73％)，熔点235-7℃；1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ2.15-2.41(m，6H)，6.74(d，1H，J＝8.2Hz)，7.33(dd，1H，J＝2，8.2Hz)，7.75(d，1H，J＝2Hz)，10.36(bs，1H)；MS(EI)m/z 251[M+]；分析计算值C11H10BrNOC，52.41；H，4.00；N，5.56。实测值C，51.98；H，4.24；N，5.42.
在氮气下，在含5-溴螺[环丁烷-1，3-[3H]吲哚]-2(1H)-酮(0.6克，2毫摩尔)的乙二醇二甲醚(50毫升)中加入四(三苯膦)合钯(0)(140毫克，0.1毫摩尔)。在该溶液中依次加入3-氯苯基硼酸(0.48克，3毫摩尔)和含碳酸钾(0.76克，5毫摩尔)的水(5毫升)。使混合物于80℃加热3小时，然后使其冷却。将反应混合物倒入水(100毫升)中，用乙酸乙酯萃取(3×100毫升)。合并有机层，用盐水洗涤(50毫升)，用硫酸镁干燥。过滤该溶液，真空浓缩，残余物用HPLC纯化(Zorbax PRO，C18，10u，15A，50×250mm；35％水/65％AcCN；254NM；室温)，得到白色粉末状标题化合物(200毫克，35％)，熔点199.5-201℃。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ2.21-2.28(m，2H)，2.40-2.45(m，4H)，6.87(d，1H，J＝8.1Hz)，7.37(‘d′，1H)，7.44-7.52(m，2H)，7.65(bd，1H，J＝7.8Hz)，7.76(bs，1H)，7.92(bs，1H)，10.35(s，1H)。MS(EI)m/z 283[M+]。分析计算值C17H14ClNOC，71.96；H，4.97；N，4.94.实测值C，70.75；H，5.07；N，4.68.
实施例925-(3-氯苯基)螺[环丙烷-1，3-[3H]吲哚]-2(1H)-酮在-20℃下，在含5-(3-氯-苯基)-1，3-二氢-吲哚-2-酮(1.2克，5毫摩尔)的四氢呋喃(25毫升，无水)中缓慢加入正丁基锂(2.5M溶液在己烷中，3.93毫升，9.8毫摩尔)，然后加入N，N，N′，N′-四甲基乙二胺(1.48毫升，9.8毫摩尔)。15分钟后，缓慢加入1，2-二溴乙烷(1.27毫升，15毫摩尔)，使混合物到达室温。5天后，加入饱和氯化铵水溶液(50毫升)和乙酸乙酯(50毫升)。分层，水相用乙酸乙酯萃取(2×25毫升)。合并有机层，用1N HCl(25毫升)和盐水(25毫升)洗涤，用硫酸镁干燥。过滤该溶液并真空浓缩。残余物在硅胶板上用快速柱色谱纯化(40％乙酸乙酯/己烷)，得到白色晶体产物(40毫克)，熔点212-214℃；1H NMR(CDCl3，300MHz)δ1.59-1.63(m，2H)，1.80-1.84(m，2H)，7.00-7.03(m，2H)，7.28-7.42(m，4H)，7.51(‘t′，1H)，7.85(bs，1H)。MS(EI)m/z 269[M+]。分析计算值C16H12ClNOC，71.25；H，4.48；N，5.19。实测值C，70.78；H，4.88；N，5.10.
实施例932-硝基-5-(1，2-二氢-2-氧代螺[环丁烷-1，3-[3H]吲哚]-5-基)-1H-吡咯-1-羧酸叔丁酯1-叔丁氧羰基吡咯-2-硼酸.在-78℃含1-吡咯羧酸叔丁酯(Aldrich，25克，0.15摩尔，1.0当量)的THF(无水，250毫升)中加入LDA(2M溶液，在庚烷/THF/乙苯中，82毫升，1.1当量)。-78℃搅拌30分钟后，加入硼酸三甲酯(85毫升，0.750摩尔，5.0当量)。-78℃搅拌1小时后，移去干冰浴，使反应物回至室温过夜。在反应物中加入盐酸(0.25N，200毫升)，真空除去THF。水层用乙醚(3×300毫升)萃取。合并的乙醚层用水(2×200毫升)洗涤，然后是盐水(200毫升)洗涤，硫酸镁干燥。过滤该溶液并真空浓缩。当产物开始在旋转仪器上结晶时，移去烧瓶，使其静置。过滤晶体，用冰冷的乙醚洗涤，得到白色固体状产物(14克，44％)。使滤液从冷乙醚中数次结晶，得到更多的产物(4.5克，14％)。
5-(1，2-二氢-2-氧代螺[环丁烷-1，3-[3H]吲哚]-5-基)-1H-吡咯-1-羧酸叔丁酯.在氮气下，在含5-溴螺[环丁烷-1，3-[3H]吲哚]-2(1H)-酮(WAY-163202)(0.6克，2.4毫摩尔)的乙二醇二甲醚(50毫升)溶液中加入四(三苯膦)合钯(0)(140毫克，0.1毫摩尔)。在该溶液中依次加入1-叔丁氧羰基吡咯-2-硼酸(0.65克，3.1毫摩尔)和碳酸钾(0.75克，5.4毫摩尔)的水(5毫升)。使该混合物于80℃加热3小时，然后使其冷却。将反应混合物倒入水(100毫升)中，用乙酸乙酯萃取(3×100毫升)。合并有机层，用盐水(50毫升)洗涤，用硫酸镁干燥。过滤该溶液，真空浓缩，残余物用快速柱色谱纯化，得到褐色粉末状产物(0.7克，86％)，熔点163-165℃。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ1.3(s，9H)，2.16-2.49m，6H)，6.19(dd，1H，J＝1.8，3.2Hz)，6.24(t，1H，J＝3.3Hz)，6.76(d，1H，J＝8.1Hz)，7.09(dd，1H，J＝1.8，8.0Hz)，7.30(dd，1H，J＝1.8，3.3)，7.48(d，1H，J＝1.8Hz)，10.24(s，1H)。MS(APCI)m/z 339[M+H]+。分析计算值C20H22N2O3C，70.99；H，6.55；N，8.28.实测值C，69.51；H，6.38；N，7.69.
在-20℃的含5-(1，2-二氢-2-氧代螺[环丁烷-1，3-[3H]吲哚]-5-基)-1H-吡咯-1-羧酸叔丁酯(0.97克，2.9毫摩尔)的乙腈(50毫升)和二氯甲烷(5毫升)溶液中加入硝酸银(0.51克，3.0毫摩尔)。20分钟后，加入含乙酰氯(0.20毫升，2.9毫摩尔)的乙腈(3毫升)，使该溶液温至室温。24小时后，用二氯甲烷(100毫升)稀释该反应混合物，通过硅藻土过滤。将滤液倒入水(100毫升)中并分层。用盐水(50毫升)洗涤有机层，硫酸镁干燥。过滤该溶液，真空浓缩，残余物在硅胶上进行快速柱色谱纯化(40％乙酸乙酯/己烷)，得到黄色粉末状标题化合物(415毫克，37％)，熔点265℃(分解)。1H NMR(DMSO-d6；400MHz)δ1.45(s，9H)，2.17-2.48(m，6H)，6.60(d，1H，J＝4.2Hz)，6.90(d，1H，J＝8.1Hz)，7.35(dd，1H，J＝2.0，8.1Hz)，7.46(d，1H，J＝4.2Hz)，7.70(‘d′，1H，J＝1.8Hz)，10.50(s，1H)。MS(ESI)m/z 382[M-H]-。分析计算值C20H21N3O5C，62.65；H，5.52；N，10.96。实测值C，62.58；H，5.60；N，10.91.
实施例94硝基-5-(1，2-二氢-2-氧代螺[环戊烷-1，3-[3H]吲哚]-5-基)-1H-吲吡咯-1-羧酸叔丁酯在-20℃的含5-(1，2-二氢-2-氧代螺[环戊烷-1，3-[3H]吲哚]-5-基)-1H-吡咯-1-羧酸叔丁酯(1.5克，4.0毫摩尔)的乙腈(50毫升)和二氯甲烷(5毫升)溶液中加入硝酸银(0.76克，4.5毫摩尔)。20分钟后，加入含乙酰氯(0.30毫升，4.0毫摩尔)的乙腈(3毫升)，使该溶液温至室温。24小时后，用二氯甲烷(100毫升)稀释反应混合物，通过硅藻土过滤。将滤液倒入水(100毫升)中，分层。用盐水(50毫升)洗涤有机层，硫酸镁干燥。过滤该溶液，真空浓缩，残余物在硅胶上进行快速柱色谱纯化(40％乙酸乙酯/己烷)，得到黄色粉末状标题化合物(650毫克，41％)，熔点150-153℃。1H NMR(DMSO-d6；400MHz)δ1.42(s，9H)，1.77-2.00(m，8H)，6.55(d，1H，J＝4.2Hz)，6.93(d，1H，J＝8.0Hz)，7.33(dd，1H，J＝1.7，8.0Hz)，7.37(‘d′，1H，J＝1.7Hz)，7.43(d，1H，J＝4.2Hz)，10.53(s，1H)。MS((-)APCI)m/z396[M-H]-。分析计算值C21H23N3O5C，63.47；H，5.83；N，10.57。实测值C，62.95；H，5.52；N，10.32.
实施例955-(5-硝基-1H-吡咯-2-基)螺[环丁烷-1，3-[3H]吲哚]-2(1H)-酮将2-硝基-5-(1，2-二氢-2-氧代螺[环丁烷-1，3-[3H]吲哚]-5-基)-1H-吡咯-1-羧酸叔丁酯(350毫克，0.91毫摩尔)加入塞有橡胶隔片并装有氮气入口和使气体排出的针眼的25毫升圆底烧瓶中。当烧瓶置于油浴中加热至150℃时，维持剧烈的氮气流。在该温度下20分钟后，从油浴中取出烧瓶，使其冷却。将残余物溶解在丙酮中，在硅胶板上用快速柱色谱纯化(40％乙酸乙酯/己烷)。用HPLC作进一步纯化，得到亮黄色粉末状标题化合物(100毫克，39％)，熔点250℃(分解)；1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ2.18-2.48(m，6H)，6.77(dd，1H，J＝2.4，4.4Hz)，6.83(d，1H，J＝8.1Hz)，7.25(dd，1H，J＝2.4，4.3Hz)，7.73(dd，1H，J＝2.0，8.1Hz)，8.23(‘d′，1H，J＝1.8Hz)，10.41(bs，1H)，13.13(s，1H)；MS(ESI)m/z282[M-H]。分析计算值C15H13N3O3C，63.60；H，4.63；N，14.83。实测值C，62.59；H，4.58；N，14.28.
实施例965-(5-硝基-1H-吡咯-2-基)螺[环戊烷-1，3-[3H]吲哚]-2(1H)-酮将2-硝基-5-(1，2-二氢-2-氧代螺[环戊烷-1，3-[3H]吲哚]-5-基)-1H-吡咯-1-羧酸叔丁酯(580毫克，1.5毫摩尔)加入塞有橡胶隔片并装有氮气入口和使气体排出的针眼的25毫升圆底烧瓶中。当烧瓶置于油浴中加热至150℃时，维持剧烈的氮气流。在该温度下20分钟后，从油浴中取出烧瓶，使其冷却。将残余物溶解在丙酮中，在硅胶板上用快速柱色谱纯化(40％乙酸乙酯/己烷)。用HPLC作进一步纯化，得到黄色粉末状标题化合物(300毫克，67％)，熔点275℃(分解)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ1.78-2.07(m，8H)，6.77(dd，1H，J＝2.4，4.2Hz)，6.86(d，1H，J＝8.2Hz)，7.24(dd，1H，J＝2.4，4.2Hz)，7.71(dd，1H，J＝1.8，8.2Hz)，7.87(‘d′，1H，J＝1.8Hz)，10.47(bs，1H)，13.12(s，1H)。MS(ESI)m/z 296[M-H]-。分析计算值C16H15N3O3C，64.64；H，5.09；N，14.13。实测值C，63.82；H，5.20；N，13.73.
实施例975-(1，2-二氢-2-氧代螺[环戊烷-1，3-[3H]吲哚]-5-基)-1H-吡咯-1羧酸叔丁酯在氮气流下，搅拌含5′-溴螺[环戊烷-1，3′-[3H]吲哚]-2′(1H)-酮(2.0克，7.5毫摩尔)和四(三苯膦)合钯(0)(430毫克，0.3毫摩尔)的乙二醇二甲醚(50毫升)溶液15分钟。在该溶液中依次加入1-叔丁氧羰基吡咯-2-硼酸(2.1克，9.7毫摩尔)和含碳酸钾(2.4克，17毫摩尔)的水(10毫升)。使该混合物于80℃加热3小时，然后使其冷却。将反应混合物倒入水中(50毫升)，用乙酸乙酯萃取(3×50毫升)。合并有机层，用盐水(30毫升)洗涤，硫酸镁干燥。过滤该溶液，真空浓缩。从20％乙酸乙酯/己烷中结晶，得到白色粉末状产物(2.2克，83％)，熔点179-180.5℃。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ1.30(s，9H)，1.75-1.98(m，8H)，6.16(dd，1H，J＝1.8，3.3Hz)，6.22(‘t′，1H，J＝3.3，3.3Hz)，6.79(d，1H，J＝7.9Hz)，7.08(dd，1H，J＝1.8，7.9Hz)，7.14(‘d′，1H，J＝1.5Hz)，7.28(dd，J＝1.9，3.3Hz)，10.30(s，1H)；MS(EI)m/z 352[M+]；分析计算值C21H24N2O3C，71.57；H，6.86；N，7.95。实测值C，71.08；H，6.83；N，7.74.
在-78℃下，在含5-(1，2-二氢-2-氧代螺[环戊烷-1，3-[3H]吲哚]-5-基)-1H-吡咯-1-羧酸叔丁酯(WAY-163755)(2.2克，6.0毫摩尔)的THF(无水，25毫升)中加入异氰酸氟磺酰酯(0.63毫升，7.0毫摩尔)。90分钟后，加入二甲基甲酰胺(11毫升，140毫摩尔)，使反应物温至室温。将反应混合物倒入水(50毫升)中，用乙酸乙酯萃取(2×50毫升)。合并有机层，用盐水(50毫升)洗涤，硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。在硅胶上用快速柱色谱纯化纯化(30％乙酸乙酯/己烷)，得到白色晶体状标题化合物(1.7克，75％)，熔点167-9℃；1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ1.34(s，9H)，1.75-1.98(m，8H)，6.39(d，1H，J＝3.7Hz)，6.84(d，1H，J＝7.9Hz)，7.17(dd，1H，J＝1.8，7.9Hz)，7.28(‘t′，2H)，10.41(s，1H)；MS(ESI)m/z376[M-H]-。分析计算值C22H23N3O3C，70.01；H，6.14；N，11.13。实测值C，69.67；H，6.38；N，11.04.
实施例985-(1，2-二氢-2-氧代螺[环己烷-1，3-[3H]吲哚]-5-基)-4-丙基2-噻吩甲腈用类似于实施例69的方式，从5-溴4-正丙基噻吩-2-甲腈(1.17克，5毫摩尔)、(1，2-二氢-2-氧代螺[环己烷-1，3-[3H]吲哚)-5-硼酸(1.24克，5毫摩尔)、四(三苯膦)合钯、碳酸钾(2.75克，21毫摩尔)，水(10毫升)和二甲氧基乙烷(50毫升)加热回流，制得标题化合物(0.7克，40％)熔点168-171℃；1H NMR(DMSO-d6)δ10.56(s，1H)，7.93(s，1H)7.52-7.51(d，1H，J＝1.5Hz)，7.33-7.29(dd，1H，J＝1.6Hz)，7.00-6.96(d，1H，J＝8.0Hz)，2.62-2.57(t，2H)，1.86(m，2H)，1.70-1.56(m，11H)，0.88-0.84(t，H)；MS m/z(APCI(+))351[M+H]+.IR(KBr)1620，1700，2200cm-1；计算分析值C21H22N2OS·1/2水C，70.2；H，6.39；N，7.79.实测值C，70.67；H，6.34；N，7.62.
实施例995-(1，2-二氢-2-氧代螺[环己烷-1，3-[3H]吲哚]5-基)4-正丁基-2-噻吩甲腈。
用类似于69的方法，制备标题化合物，从5-溴-4-正丁基噻吩甲腈1(1.24克，5.1毫摩尔)、(1，2-二氢-2-氧代螺[环己烷-1，3-[3H]吲哚)-5-硼酸(1.24克，5.05毫摩尔)、四(三苯膦)合钯(0.25克)、碳酸钾(2.75克，21毫摩尔)、水(10毫升)和二甲氧基乙烷(50毫升)加热回流5小时，得到标题化合物(1克，54％)，熔点130-132℃.1H NMR(DMSO-d6)δ10.56(s，1H)，7.92(s，1H)，7.52-7.51(d，1H，J＝1.2Hz)，7.32-7.29(dd，1H，J＝1.5Hz)，6.98-6.96(d，1H，J＝8.0Hz)，2.64-2.59(t，2H)，1.99-1.86(m，2H)，1.70-1.50(m，11H)，1.32-1.22(m，2H)，0.86-0.82(t，3H)；MS(APCI(+))m/z365[M+H]+；IR(KBr)1620，1700；2200cm-1；计算分析值C22H24N2OS·1/4水.C，71.61；H，6.69；N，7.59.实测值C，71.13；H，6.61；N，6.91.
实施例1005-(3-氯苯基)-4-甲基螺[环己烷-1，3-[3H]吲哚]-2(1H)-酮在氮气下，在-25℃、含4-甲基2-羟吲哚(3.0克，20.2毫摩尔)(Tett，1966，22，10，3337-43)的无水THF(100毫升)溶液中加入N，N，N′，N′-四甲基乙二胺(8.0毫升，51.0毫摩尔)，然后滴加入正丁基锂(10.0M在己烷中，5.1毫升，51.0毫摩尔)。30分钟后，加入含1，5-二碘戊烷(9.2毫升，61.0毫摩尔)的3(毫升)THF，使反应混合物温至室温，搅拌14小时。将反应混合物倒入水中，用乙酸乙酯萃取(x2)，合并有机层，用稀盐酸(pH1)和水(x2)洗涤，干燥(MgSO4)并蒸发。残余物用柱色谱纯化(SiO2，乙酸乙酯∶己烷1∶4)得到褐色固体状产物(3.2克，15毫摩尔，74％)1H NMR(CDCl3)δ1.2-1.45(m，1H)，1.55-1.75(m，4H)，1.85-1.95(d，J＝13Hz，1H)，2.05-2.35(m，4H)，2.47(s，3H)，6.72(dd，J＝8.1，1.0Hz，1H)，6.95(dd，J＝8.1，8.0Hz，1H)，7.32(dd，J＝8.0，1.0Hz，1H)，8.6(br s，1H).
5-溴-4-甲基螺[环己烷-1，3-[3H]吲哚]-2(1H)-酮.将含有上述羟吲哚(0.44克，2.0毫摩尔)的CHCl3(10毫升)和乙酸钠(0.28克，3.4毫摩尔)冷却至0℃，用含溴(0.11毫升，2.0毫摩尔)的CHCl3(4毫升)处理。30分钟后，将混合物温至室温，再搅拌1小时。将反应混合物倒入饱和碳酸氢钠溶液中，用乙酸乙酯萃取(x2)，合并有机层，用水、饱和碳酸氢钠溶液和水洗涤，干燥(MgSO4)并蒸发，得到灰白色固体，用柱色谱纯化(SiO2，乙酸乙酯∶己烷2∶4)该固体，得到产物(0.2克，0.7毫摩尔，35％)1HNMR(CDCl3)δ1.2-1.45(m，1H)，1.55-1.75(m，4H)，1.85-1.95(d，J＝13Hz，1H)，2.05-2.35(m，4H)，2.47(s，3H)，6.62(d，J＝8.0Hz，1H)，7.4(d，J＝8.0，Hz，1H)，8.47(br s，1H).
5-(3-氯苯基)-4-甲基螺[环己烷-1，3-[3H]吲哚]-2(1H)-酮.在氮气下搅拌含上述5-溴-4-甲基-羟吲哚(0.1克，0.34毫摩尔)和四(三苯膦)合钯(0.05克，0.04毫摩尔)的二甲氧基乙烷(10毫升)溶液20分钟。然后在该混合物中加入含3-氯苯基硼酸(0.065克，0.41毫摩尔)和碳酸钠(0.1克，1.0毫摩尔)的水(3毫升)。使溶液回流6小时，然后冷却至室温，倒入水中，用乙酸乙酯萃取(x3)。合并有机萃取物，用水和盐水洗涤，干燥(MgSO4)并蒸发。残余物用柱色谱纯化(SiO2，乙酸乙酯∶己烷1∶3)，得到黄色固体状小标题化合物(0.077克，0.2毫摩尔，70％)熔点164-165℃；1H NMR(CDCl3)δ1.25-1.4(m，1H)，1.6-1.7(m，3H)，1.78(d，J＝12.0Hz，2H)，)，1.9(d，J＝13.0Hz，1H)，2.1-2.35(m，3H)，2.49(s，3H)，6.75(d，J＝7.9Hz，1H)，7.1(d，J＝7.9，Hz，1H)，7.15-7.18(m，1H)，7.26-7.35(m，3H)，7.88(br s，1H)；13C-NMR(CDCl3)16.71(q)，20.7，25.5，29.9(t)，48.5(s)，107.1，127.0，128.0，129.4，129.5，130(d)，132.2，133.0，134.0，136.6，140.1，144，182.6(s)；MS(EI)m/z 326，(M+H)+w/1 Cl.
实施例1015-(1，2-二氢-2-氧代螺[环己烷-1，3-[3H]吲哚]-5-基)-1H-3-硝基吡咯-2-甲腈在0℃的含2-氰基-5-(4，4-二甲基-2-氧代-1，4-二氢-2H-3，1-苯并噁嗪-6-基)-1H-吡咯-1-羧酸叔丁酯(0.11克，2.6毫摩尔)的TEA(5毫升)溶液中加入硝酸银(1.1当量，49毫克，2.86毫摩尔)。5分钟后，将反应物倒在冰上，加入DCM(5毫升)并分层。用DCM(3×5毫升)萃取水层，合并有机层，用盐水洗涤，硫酸镁干燥并真空浓缩。残余物在硅胶上进行快速柱色谱纯化，用40％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到5-(1，2-二氢-2-氧代螺[环己烷-1，3-[3H]吲哚]-5-基)-1H-3-硝基吡咯-2-甲腈(20毫克，21％)白色固体。1HNMR(400MHz，d6-DMSO)δ1.4-1.9(10H，m)，6.94(d，1H，J＝8.1Hz)，7.47(dd，1H，J＝8.1，1.75Hz)，7.73(s，1H)，7.75(d，1H，J＝1.75Hz)，10.6(s，1H)，13.4(s，1H).M/z(ES)335(M-H)-。分析计算值C18H16N4O3，C，64.3，H，4.79，N，16.7。实测值，C，62.2，H，5.20，N，15.1.
实施例1025-(2-硝基-1H-吡咯-3-基)螺[环己烷-1，3-[3H]吲哚]-2(1H)-酮。
根据J.Med.Chem.1983，26，800页中描述的步骤，从琥珀酸酐(2.0克，20毫摩尔)和螺[环己烷-1，3-[3H]吲哚]-2(1H)-酮(4.03克，20毫摩尔)得到4-氧代-4-(1，2-二氢-2-氧代螺[环己烷-1，3-[3H]吲哚]-5-基)丁酸(100％)。1H NMR(d6-DMSO，300MHz)δ1.5-2.0(m，10H)，2.56(t，1H，J＝6Hz)，3.20(t，1H，J＝6Hz)，6.95(d，1H，J＝8.1Hz)，7.91(d，1H，J＝8.1Hz)，8.0(s，1H)，10.7(s，1H)，12.1(s，1H).MS(EI)m/z300(M-H)-.
根据J.Org.Chem.1984，3840页中描述的步骤，从4-氧代-4-(1，2-二氢-2-氧代螺[环己烷-1，3-[3H]吲哚]-5-基)丁酸(5.64克，18毫摩尔)和硝酸铊得到二甲基-2-(1，2-二氢-2-氧代螺[环己烷-1，3-[3H]吲哚]-5-基)琥珀酸酯(7.95克，18毫摩尔)白色粉末(71％).1HNMR(d6-DMSO，300MHz)δ1.44-1.84(m，1H)，2.68(dd，1H，J＝4.97，16.9Hz)，3.06(dd，1H，J＝16.9，10.5Hz)，3.5(s，6H)，4.03(dd，1H，J＝4.9，10.5Hz)，6.78(d，1H，J＝7.9Hz)，7.07(d，1H，J＝7.9Hz)，7.39(s，1H)，10.31(s，1H).MS(EI)m/z 346(M+H)+.
在含二甲基-2-(1，2-二氢-2-氧代螺[环己烷-1，3-[3H]吲哚]-5-基)琥珀酸酯(2.0克，6.0毫摩尔)的THF(30毫升)中加入LiBH4(2.5当量，0.33克，15毫摩尔)。使该溶液回流1.5小时，冷却并仔细加入N HCl淬灭。用DCM(3×10毫升)萃取水层，合并有机层，用盐水洗涤，硫酸镁干燥，并在硅胶上进行快速柱色谱纯化，用5％甲醇/乙酸乙酯洗脱，得到2-(1，2-二氢-2-氧代螺[环己烷-1，3-[3H]吲哚]-5-基)丁-1，4-二醇(78克，47％)白色固体。1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ1.53-1.60(m，1H)，1.72(m，2H)，1.93(m，7H)，2.69(m，1H)，3.26(m，2H)，3.46(t，2H，J＝5.8Hz)，4.35(t，1H，J＝5.2Hz)，4.55(t，1H，J＝5.2Hz)，6.70(d，1H，J＝7.8Hz)，6.94(d，1H，J＝7.8Hz)，7.03(s，1H)，10.2(s，1H)。M/z(ES)276(M+H)+。分析计算值C16H21NO3，C，96.79，H，7.69，N，5.09。实测值，C，70.02，H，7.64，N，5.02.
在-78℃下，用DMSO(8当量，1.62毫升，22毫摩尔)处理含草酰氯(4当量，1.0毫升，11毫摩尔)的DCM(40毫升)。2分钟后，加入含2-(1，2-二氢-2-氧代螺[环己烷-1，3-[3H]吲哚]-5-基)丁-1，4-一二醇(1当量，0.78克，2.9毫摩尔)的DMSO∶DCM(1∶3，5毫升)，15分钟后加入三乙胺(18当量，7.2毫升，52毫摩尔)。从冷却浴中移出溶液，使其温至室温。使溶液通过硅藻土过滤，真空浓缩并重新溶解在甲醇(10毫升)中。加入过量乙酸铵，使该溶液于60℃加热1小时，然后在冰箱中储藏16小时。使溶液在DCM和水之间分配。分层，用DCM(3×10毫升)萃取水层，合并有机层，用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，然后在硅胶上进行快速柱色谱纯化，用60％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到5-(1H-吡咯-3-基)螺[环己烷-1，3-[3H]吲哚]-2(1H)-酮(0.12克，19％)白色固体。1HNMR(300MHz，d6-DMSO)δ1.79-1.83(m，2H)，1.95(m，6H)，6.37(s，1H)，6.73(m，2H)，7.13(s，1H)，7.29(d，1H，J＝8Hz)，10.17(s，1H)，10.83(s，1H).M/z(ES)253(M+H)+.
在-40℃、含5-(1H-吡咯-3-基)螺[环己烷-1，3-[3H]吲哚]-2(1H)-酮(45毫克，0.17毫摩尔)的DCM∶MeCN(1∶1，5毫升)中依次加入硝酸银(1.1当量，32毫克，0.19毫摩尔)和含乙酰氯(1.1当量，.01毫升，0.19毫摩尔)的MeCN(0.5毫升)溶液。1小时后，移去冷却浴，搅拌反应物16小时。加入DCM(20毫升)，将悬浮液通过硅藻土过滤，依次用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，真空浓缩。残余物在硅胶上进行快速柱色谱纯化，用40％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到5-(2-硝基-1H-吡咯-3-基)螺[环己烷-1，3-[3H]吲哚]-2(1H)-酮(20毫克，40％)黄色粉末。1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ1.63-1.95(m，10J)，6.44(t，1H，J＝2.69Hz)，6.97(d，1H，J＝8.1Hz)，7.22(t，1H，J＝2.9Hz)，7.44(dd，1H，J＝8.1，1.7Hz)，7.79(d，1H，J＝1.4Hz)，9.39(s，1H)，11.85(s，1H)。M/z 310(M-H)-.
实施例1035-(4-氯苯基)螺[环己烷-1，3-[3H]吲哚]-2(1H)-酮根据实施例18的方法，从CAT-817819(1.9克，7.8毫摩尔)和4-溴氯苯(1.0克，5.2毫摩尔)制备标题化合物，得到灰白色固体状产物(0.68克，42％)熔点226-229℃；1HNMR(DMSO-d6)δ10.41(br s，1H)，7.68-7.63(m，3H)，7.49-7.46(m，3H)，6.93(d，1H，J＝8.0Hz)，1.99-1.82(m，2H)，1.76-1.51(m，8H)；MS(EI)m/z 311/313[M]+；C19H18ClON需要C，73.19；H，5.82；N，4.49；实测值C，73.13；H，5.68；N，4.40.
实施例1045-(2-氯苯基)螺[环己烷-1，3-[3H]吲哚]-2(1H)-酮根据实施例18的方法从CAT-817819(1.9克，7.8毫摩尔)和2-溴氯苯(1.0克，5.2毫摩尔)制备标题化合物，得到灰白色固体状标题化合物(0.68克，42％)熔点174-175℃；1H NMR(DMSO-d6)δ10.43(br s，1H)，7.56-7.52(m，2H)，7.43-7.33(m，3H)，7.25(dd，1H，J＝8.0和1.7Hz)，6.93(d，1H，J＝8.0Hz)，1.92-1.79(m，2H)和1.77-1.43(M，8H)；MS(EI)m/z 311/313[M]+；计算分析值C19H18ClONC，73.19；H，5.82；N，4.49；实测值C，73.10；H，5.86；N，4.30.
实施例1055-(1，2-二氢-2-氧代螺[环戊烷-1，3-[3H]吲哚]-5-基)-2-呋喃甲腈根据实施例18的方法，从CAT-830083(0.9克，3.9毫摩尔)和5-氰基-呋喃甲腈(0.5克，2.6毫摩尔)制备标题化合物，得到灰白色固体状标题化合物(0.35，49％)熔点193-194℃；1H NMR(DMSO-d6)δ10.55(br s，1H)，7.69-7.63(m，3H)，7.15(d，1H，J＝3.8Hz)，6.92(d，1H，J＝8.1Hz)，2.00-1.83(m，8H)；MS(ESI(-))m/z 277[M-H]-.计算分析值C17H14N2O2C，73.73；H，5.07；N，10.07；实测值C，73.01；H，4.98；N，9.69.
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权利要求
1.一种避孕方法，该方法包括将下列物质给予育龄妇女连续28天a)第一阶段，给予14-24个日剂量单位的促孕药，促孕药的促孕活性相当于35-100微克左炔诺孕酮；b)第二阶段，给予1-11个日剂量单位的式1抗孕化合物或其药学上可接受的盐，日剂量单位为2-50毫克 其中R1和R2独立选自H、烷基、取代的烷基；OH；O(烷基)；O(取代的烷基)；OAc；芳基；任意取代的芳基；杂芳基；任意取代的杂芳基；烷芳基；烷基杂芳基；1-丙炔基；或3-丙炔基；或R1和R2连接形成一个环，该环包含下列的一个-CH2(CH2)nCH2-；-CH2CH2CMe2CH2CH2-；-O(CH2)mCH2-；O(CH2)pO；-CH2CH2OCH2CH2-；或-CH2CH2N(H或烷基)CH2CH2-；或R1和R2包含与CMe2，C(环烷基)，O或C(环醚)相连的双键；n是整数0-5；m是整数1-4；p是整数1-4；R3选自H，OH，NH2，C1-C6烷基，取代的C1-C6烷基，C3-C6链烯基，炔基或取代的炔基或CORA；RA选自H，C1-C3烷基，取代的C1-C3烷基，C1-C3烷氧基，取代的C1-C3烷氧基，C1-C3氨烷基或取代的C1-C3氨烷基；R4选自H，卤素，CN，NH2，C1-C6烷基，取代的C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，取代的C1-C6烷氧基，C1-C6氨烷基或取代的C1-C6氨烷基；R5选自a)，b)或c)a)R5是三取代的苯环，它含有如下所示的取代基X，Y和Z 其中X选自卤素，OH，CN，C1-C3烷基，取代的C1-C3烷基，C1-C3烷氧基，取代的C1-C3烷氧基，C1-C3烷硫基，取代的C1-C3烷硫基，S(O)烷基，S(O)2烷基，C1-C3氨烷基，取代的C1-C3氨烷基，NO2，C1-C3全氟烷基，含有1-3个杂原子的5或6元杂环，CORB，OCORB或NRCCORB；RB是H，C1-C3烷基，取代的C1-C3烷基，芳基，取代的芳基，C1-C3烷氧基，取代的C1-C3烷氧基，C1-C3氨烷基或取代的C1-C3氨烷基；RC是H，C1-C3烷基或取代的C1-C3烷基；Y和Z独立选自H，卤素，CN，NO2，C1-C3烷氧基，C1-C3烷基或C1-C3烷硫基；或b)R5是5或6元杂环，具有1，2或3个选自O，S，SO，SO2或NR6的杂原子，且含有1或2个选自下列的独立的取代基H，卤素，CN，NO2和C1-C3烷基，C1-C3烷氧基，C1-C3氨烷基，CORD或NRECORD；RD是H，C1-C3烷基，取代的C1-C3烷基，芳基，取代的芳基，C1-C3烷氧基，取代的C1-C3烷氧基，C1-C3氨烷基或取代的C1-C3氨烷基；RE是H，C1-C3烷基或取代的C1-C3烷基；R6是H或C1-C3烷基；或c)R5是吲哚-4-基，吲哚-7-基或苯并-2-噻吩基团，该基团可被1-3个选自卤素，低级烷基，CN，NO2，低级烷氧基或CF3的取代基任选取代；和c)任选的，给予用于28个连续日的剩余日的第三阶段的药物学上可接受的口服安慰剂，其中不给予抗孕激素、孕激素或雌激素；其中第一、第二和第三阶段的日剂量单位总数等于28。
2.根据权利要求1所述的方法，其中促孕药是左炔诺孕酮，抗孕化合物具有以下结构 其中R5是含有取代基X和Y的如下所示的二取代的苯环 X选自卤素，CN，C1-C3烷氧基，C1-C3烷基，NO2，C1-C3全氟烷基，含有1-3个杂原子的5元杂环或C1-C3硫代烷氧基；和Y是在二取代的苯环的4′或5′位上的取代基，它选自H，卤素，CN，NO2，C1-C3烷氧基，C1-C4烷基或C1-C3烷硫基；或是其药学上可接受的盐。
3.根据权利要求1所述的方法，其中促孕药是左炔诺孕酮，抗孕化合物具有以下结构 其中R5是具有以下结构的5元环 U是O，S或NR6，R6是H或C1-C3烷基，C1-C4CO2烷基，X′选自卤素，CN，NO2，C1-C3烷基或C1-C3烷氧基；条件是当X′是CN时，U不是NR6；Y′选自H，F，CN，NO2或C1-C4烷基；或其药学上可接受的盐。
4.根据权利要求1所述的方法，其中促孕药是左炔诺孕酮，抗孕化合物具有以下结构 其中R5是具有下示结构的6元环 其中X1是N或CX2，X2是卤素，CN或NO2；或是其药学上可接受的盐。
5.根据权利要求1所述的方法，其中抗孕激素选自下列i)5-(3-硝基-苯基)-1，3-二氢-吲哚-2-酮；ii)3-甲基-5-(3-硝基苯基)-1，3-二氢吲哚-2-酮；iii)5-(3-甲氧基-苯基)-3，3-二甲基-1，3-二氢-吲哚-2-酮；iv)5-(3-氯-苯基)-3，3-二甲基-1，3-二氢-吲哚-2-酮；v)3，3-二甲基-5-(3-硝基-苯基)-1，3-二氢-吲哚-2-酮；vi)5-(3-氯-苯基)-3-乙基-1，3-二氢-吲哚-2-酮；vii)5-(3-氯-苯基)-3，3-二乙基-1，3-二氢-吲哚-2-3，3-二乙基-吲哚-2-酮；vii)5-(3-氯-苯基)-3-甲氧基-3-甲基-1，3-二氢-吲哚-2-酮；viii)5-(3-氯-苯基)-3-甲氧基-3-丙-1-炔基-1，3-二氢-吲哚-2-酮；或ix)5-(3-氯-苯基)-1，3-二氢-吲哚-2-酮；或其药学上可接受的盐。
6.根据权利要求1所述的方法，其中抗孕激素选自下列i)3-(1′，2′-二氢-2′-氧代螺[环己烷-1，3′-[3H]吲哚-5′-基)苯甲醛；ii)3-(1′，2′-二氢-2′-氧代螺[环己烷-1，3′-[3H]吲哚-5′-基)苯甲醛肟；iii)3-(1′，2′-二氢-2′-氧代螺[环己烷-1，3′-[3H]吲哚-5′-基)苯甲醛肟甲基醚；iv)3-(1′，2′-二氢-2′-氧代螺[环己烷-1，3′-[3H]吲哚-5′-基)吡啶甲腈；v) 3-(1，2-二氢-2-氧代螺[环己烷-1，3-[3H]吲哚]-5-基)苯胺；vi)4-(1，2-二氢-2-氧代螺[环己烷-1，3-[3H]吲哚]-5-基)-2-噻吩甲腈；vii)5-(1′，2′-二氢-2′-氧代螺[环己烷-1，3′-[3H]吲哚]-5′-基)-噻吩-3-甲腈；viii)2-(1′，2′-二氢-2′-氧代螺[环己烷-1，3′-[3H]吲哚]-5′-基)-噻吩-2-甲腈；或ix)5-(1′，2′-二氢-2′-氧代螺[环己烷-1，3′-[3H]吲哚]-5′-基)-3-呋喃甲腈；或其药学上可接受的盐。
7.根据权利要求1所述的方法，其中抗孕化合物选自下列i)3-(1′，2′-二氢-2′-氧代螺[环己烷-1，3′-[3H]吲哚-5′-基)苄腈；ii)3-(1，2-二氢-2-氧代螺[环己烷-1，3-[3H]吲哚]-5-基)-5-氟苄腈；iii)3-(1，2-二氢-2-氧代螺[环己烷-1，3-[3H]吲哚]-5-基)-4-氟苄腈；iv)3-(1′-二乙氧基甲基-1′，2′-二氢-2′-氧代螺[环己烷-1，3′-[3H]吲哚]-5′-基)-5-氟苄腈；v)3-(7′-溴-1′，2′-二氢-2′-氧代螺[环己烷-1，3′-[3H]吲哚]-5′-基)-5-氟-苄腈；vi)3-(7′-硝基-1′，2′-二氢-2′-氧代螺[环己烷-1，3′-[3H]吲哚]-5′-基)-5-氟-苄腈；vii)3-(7′-氨基-1′，2′-二氢-2′-氧代螺[环己烷-1，3′-[3H]吲哚]-5′-基)-5-氟-苄腈；viii)4-(1，2-二氢-2-氧代螺[环己烷-1，3-[3H]吲哚]-5-基)-2-呋喃甲腈；ix)2-氟-4-(1′，2′二氢-2′-氧代螺[环己烷-1，3′-[3H]吲哚-5′-基)苯甲醛肟；或x)3-(1′，2′二氢-2′-氧代螺[环己烷-1，3′-[3H]吲哚-5′-基)苯基乙腈；或其药学上可接受的盐。
8.根据权利要求1所述的方法，其中抗孕化合物选自下列i)5-(3-氯苯基)螺[环己烷-1，3-[3H]吲哚]-2(1H)-酮；ii)5′-(3-氯-4-氟苯基)螺[环己烷-1，3′-[3H]吲哚]-2′(1′H)-酮；iii)5′-(3-氟苯基)螺[环己烷-1，3′-[3H]吲哚]-2′(1′H)-酮；iv)5′-(3，5-二氟苯基)螺[环己烷-1，3′-[3H]吲哚]-2′(1′H)-酮；v)5-(3，4-二氟苯基)螺[环己烷-1，3-[3H]吲哚]-2(1H)-酮；vi)5-[3-(甲硫基)苯基]螺[环己烷-1，3-[3H]吲哚]-2(1H)-酮；vii)5′-[3-(甲基亚磺酰基苯基]螺[环己烷-1，3′-[3H]吲哚]-2′(1′H)-酮；viii)5-[3-(甲磺酰基)苯基]螺[环己烷-1，3-[3H]吲哚]-2(1H)-酮；ix)5′-(3-氯-5-氟苯基)螺[环己烷-1，3′-[3H]吲哚]-2′(1′H)-酮；x)5′-(5-硝基-1H-吡咯-2-基)螺[环己烷-1，3′-[3H]吲哚]-2′(1′H)-酮；或xi)5-(3-氟-4-硝基苯基)螺[环己烷-1，3-[3H]吲哚]-2(1H)-酮；或其药学上可接受的盐。
9.根据权利要求1所述的方法，其中抗孕化合物选自下列i)5-(3-溴-5-氟苯基)螺[环己烷-1，3-[3H]吲哚]-2(1H)-酮；ii)5′-(3-氟-5-甲基苯基)螺[环己烷-1，3′-[3H]吲哚]-2′(1′H)-酮；iii)5′-(3-硝基苯基)螺[环己烷-1，3′-[3H]吲哚]-2′(1′H)-酮；iv)5-(3-氟-5-硝基苯基)螺[环己烷-1，3-[3H]吲哚]-2(1H)-酮；v)5′-(3-羟基苯基)螺[环己烷-1，3′-[3H]吲哚]-2′(1′H)-酮；vi)5-[4-氟-3-硝基苯基]螺[环己烷-1，3-[3H]吲哚]-2(1H)-酮；vii)5-(3-氰基-4-氟苯基)螺[环己烷-1，3-[3H]吲哚]-2(1H)-酮；viii)5′-(4-氰基-3-氟苯基)-螺[环己烷-1，3′-[3H]吲哚]-2′(1′H)-酮；ix)2，3，5，6-四氢-5-(3-硝基苯基)螺[3H-吲哚-3，4-[4H]吡喃]-2(1H)-酮；x)5′-(嘧啶-5-基)-螺[环己烷]-1，3′-[3H]吲哚-2′(1H)-酮；xi)5′-(1H-吲哚-4-基)螺[环己烷-1，3′-[3H]吲哚]-2′(1′H)-酮；xii)5-(5-氯-2-噻吩基)螺[环己烷-1，3-[3H]吲哚]-2(1H)-酮；xiii)5-(5-乙酰基-2-噻吩基)螺[环己烷-1，3-[3H]吲哚]-2(1H)-酮；或xiv)5′-(5-硝基-1-甲基-吡咯-2-基)螺[环己烷-1，3′-[3H]吲哚]-2′(1′H)-酮；或其药学上可接受的盐。
10.根据权利要求1所述的方法，其中抗孕化合物选自下列i)5-(2′-氧代-2′，3′-二氢螺[环己烷-1，3′-[3H]吲哚]-5′基-2-噻吩甲腈；ii)4-甲基-5-(2′-氧代-2′，3′-二氢螺[环己烷-1，3′-[3H]吲哚-5′-基)-2-噻吩甲腈；iii)4-乙基-5-(2′-氧代-2′，3′-二氢螺[环己烷-1，3′-[3H]吲哚]-5′-基)-2-噻吩甲腈；iv)5-(2′-氧代-2′，3′-二氢螺[环己烷-1，3′-[3H]吲哚]-5′基-2-硝基-噻吩；v)5′-(3-氯苯基)螺[4，4-二甲基环己烷-1′，3′-[3H]吲哚]-2′(1′H)-酮；vi)5′-(3-硝基苯基)螺[4，4-二甲基环己烷-1′，3′-[3H]吲哚]-2′(1′H)-酮；vii)2-氟-3-(1′，2′-二氢-2′-氧代螺[环己烷-1，3′-[3H]吲哚-5′-基)苯甲醛肟；viii)5′-(5-氯-3-甲基苯并[b]噻吩-2-基)螺[环己烷-1，3′-[3H]吲哚]-2′(1′H)-酮；或ix)5-[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]螺[环己烷-1，3-[3H]吲哚]-2(1H)-酮；或其药学上可接受的盐。
11.根据权利要求1所述的方法，其中抗孕化合物选自下列i)5′-(4-氰基-3-氟苯基)-螺[环戊烷-1，3′-[3H]吲哚]-2′(1′H)-酮；ii)5′-(3-氰基-4-氟苯基)-螺[环戊烷-1，3′-[3H]吲哚]-2′(1′H)-酮；iii)5′-(3-氯-4-氟苯基)-螺[环戊烷-1，3′-[3H]吲哚]-2′(1′H)-酮；iv)5′-(3-氰基苯基)-螺[环戊烷-1，3′-[3H]吲哚]-2′(1′H)-酮；v)4-(1，2-二氢-2-氧代螺[环戊烷-1，3-[3H]吲哚]-5-基)-2-噻吩甲腈；vi)5′-(3-氰基-5-氟苯基)-螺[环戊烷-1，3′-[3H]吲哚]-2′(1′H)-酮；vii)4-甲基-5-(2′-氧代-2′，3′-二氢螺[环戊烷-1，3′-[3H]吲哚-5′-基)-2-噻吩甲腈；viii)5-(2′-氧代-2′，3′-二氢螺[环戊烷-1，3′-[3H]吲哚]-5′基-2-硝基噻吩；或ix)5′-(3-硝基苯基)螺[环戊烷-1，3′-[3H]吲哚]-2′(1′H)-酮；或其药学上可接受的盐。
12.根据权利要求1所述的方法，其中抗孕化合物选自下列i)5-(3-氯-4-氟-苯基)-3，3-二甲基-1，3-二氢-吲哚-2-酮；ii)3-(3，3-二甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基)-苄腈；iii)5-(3，3-二甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基)-4-甲基噻吩-2-甲腈；iv)5-(3-氯-5-氟-苯基)-3，3-二甲基-1，3-二氢-吲哚-2-酮；v)5-(3-氟-5-硝基-苯基)-3，3-二甲基-1，3-二氢-吲哚-2-酮；vi)4-(3，3-二甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基)-呋喃-2-甲腈；vii)5-(3，3-二甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基)-呋喃-2-甲腈；viii)3-(3，3-二甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基)-5-氟-苄腈；ix)2-(3，3-二甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基)-2-硝基-吡咯；x)5-(3，3-二甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基)-噻吩-2-甲腈；xi)3-(3，3-二甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基)-2-氟-苄腈；xii)2-(3，3-二甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基)-吡咯-1-羧酸叔丁酯；或xiii)3，3-二甲基-5-(5-硝基-噻吩-2-基)-1，3-二氢-吲哚-2-酮；xiv)5′-(3-氯苯基)螺[1，3-二氧戊环-2，3′-[3H]吲哚]-2′(1′H)-酮；或xv)5′(3-氯苯基)螺[1，3-二噁烷-2，3′-[3H]吲哚]-2′(1′H)-酮；或其药学上可接受的盐。
13.根据权利要求1所述的方法，其中促孕药选自左炔诺孕酮、炔诺孕酮、去氧孕烯、3-酮去氧孕烯、炔诺酮、孕二烯酮、乙酸炔诺酮、炔诺肟酯、奥沙孕酮、乙酸环丙孕酮、曲美孕酮、地诺孕素、屈螺利酮、诺美孕酮或(17-脱乙酰基)诺孕酯。
14.根据权利要求1所述的方法，该方法包括在28日周期内连续给予育龄女性下列物质a)第一阶段，给予21个日剂量单位的促孕药，促孕药的促孕活性相当于35-100微克左炔诺孕酮；b)第二阶段，给予3个日剂量单位的权利要求1所述的抗孕激素化合物，每个日剂量单位含有日剂量为2-50毫克的抗孕激素化合物；和c)可任选地给予4个日剂量单位的药物学上可接受的口服安慰剂，在28日周期中第一和第二阶段后的每一日给予。
15.一种避孕方法，该方法包括在连续的28日内给予育龄女性下列物质a)第一阶段，给予18-21个日剂量单位的促孕药和乙炔雌二醇，促孕药的促孕活性相当于35-150微克左炔诺孕酮，乙炔雌二醇的日剂量范围为10-35微克；和b)第二阶段，给予1-7个日剂量单位的权利要求1所述的抗孕激素，其日剂量为2-50毫克；和c)可任选的在连续28日中剩余的每一日给予药物学上可接受的口服安慰剂。
16.根据权利要求15所述的避孕方法，它包括在连续28天的时间内给予育龄妇女下列物质a)第一阶段，给予21个日剂量单位的促孕药和乙炔雌二醇，促孕药的促孕活性相当于35-100微克左炔诺孕酮，乙炔雌二醇日剂量范围为10-35微克；和b)第二阶段，给予3个日剂量单位的权利要求1所述的抗孕激素，其日剂量为2-50毫克；和c)可任选的第三阶段，给予4个日剂量单位的药物学上可接受的口服安慰剂。
17.一种避孕方法，该方法包括在连续28日期间给予育龄妇女下列物质a)第一阶段，给予18-21个日剂量单位的促孕药和乙炔雌二醇，促孕药的日剂量在促孕活性上相当于35-150微克左炔诺孕酮，乙炔雌二醇日剂量范围为10-35微克；和b)第二阶段，给予1-7个日剂量单位，各日剂量单位含有浓度为2-50毫克的权利要求1所述的抗孕激素和浓度为10-35微克的乙炔雌二醇；和c)可任选的第三阶段，给予日剂量单位的药物学上可接受的口服安慰剂，日剂量单位总数为28。
18.根据权利要求17所述的方法，该方法包括在连续28日期间给予育龄妇女下列物质a)第一阶段，给予21个日剂量单位，每个日剂量单位含有促孕药和乙炔雌二醇，促孕药的日剂量在促孕活性上相当于35-100微克左炔诺孕酮，乙炔雌二醇的日剂量范围为10-35微克；和b)第二阶段，给予3个日剂量单位，每个日剂量单位含有浓度为2-50毫克的权利要求1所述的抗孕激素和浓度为10-35微克的乙炔雌二醇；和c)可任选的第三阶段，给予4个日剂量单位的药物学上可接受的口服安慰剂。
19.一种适合每日口服的药物学有用的药盒，它包含a)用于第一阶段的14-21个日剂量单位的促孕药，促孕药的促孕活性相当于35-150微克左炔诺孕酮；b)用于第二阶段的1-11个日剂量单位的权利要求1所述的抗孕激素化合物，每个日剂量单位含有日剂量为2-50毫克的抗孕激素化合物；和c)用于第三阶段的药物学上可接受的口服安慰剂日剂量单位；其中第一阶段、第二阶段和第三阶段的日剂量单位总数等于28。
20.根据权利要求19所述的适合每日口服的药物学有用的药盒，它包含a)用于第一阶段的21个日剂量单位的促孕药，促孕药的促孕活性相当于35-150微克左炔诺孕酮；b)用于第二阶段的3个日剂量单位的权利要求1所述的抗孕激素化合物，每个日剂量单位含有日剂量为2-50毫克的抗孕激素化合物；和c)用于第三阶段的4个日剂量单位的药物学上可接受的口服安慰剂。
21.一种适合每日口服的药物学有用的药盒，它包含a)用于第一阶段的18-21个日剂量单位的促孕药和乙炔雌二醇，促孕药的促孕活性相当于35-150微克左炔诺孕酮，乙炔雌二醇的日剂量范围为10-35微克；和b)用于第二阶段的1-7个日剂量单位的权利要求1所述的抗孕激素化合物，其日剂量为2-50毫克；和c)用于第三阶段的0-9个日剂量单位的药物学上可接受的口服安慰剂；其中第一阶段、第二阶段和第三阶段中的日剂量单位总数等于28。
22.根据权利要求21所述的适合每日口服的药物学有用的药盒，它包含a)用于第一阶段的21个日剂量单位的促孕药和乙炔雌二醇，促孕药的促孕活性相当于35-150微克左炔诺孕酮，乙炔雌二醇的日剂量范围为10-35微克；和b)用于第二阶段的3个日剂量单位的权利要求1所述的抗孕激素，其日剂量为2-50毫克；和c)用于第三阶段的4个日剂量单位的药物学上可接受的口服安慰剂。
23.一种适合每日口服的药物学有用的药盒，它包含a)用于第一阶段的18-21个日剂量单位，每个日剂量单位含有促孕药和乙炔雌二醇，促孕药的日剂量在促孕活性上相当于35-150微克左炔诺孕酮，乙炔雌二醇的日剂量范围为10-35微克；b)用于第二阶段的1-7个日剂量单位，每个日剂量单位含有浓度为2-50毫克的权利要求1所述的抗孕激素和浓度为10-35微克的乙炔雌二醇；和c)用于第三阶段的0-9个日剂量单位的药物学上可接受的口服安慰剂；其中第一阶段、第二阶段和第三阶段中的日剂量单位总数等于28。
24.根据权利要求21所述的适合每日口服的药物学有用的药盒，它包含a)用于第一阶段的21个日剂量单位，每个日剂量单位含有促孕药和乙炔雌二醇，促孕药的日剂量在促孕活性上相当于35-150微克左炔诺孕酮，乙炔雌二醇的日剂量范围为10-35微克；b)用于第二阶段的3个日剂量单位，每个日剂量单位含有浓度为2-50毫克的权利要求1所述的抗孕激素和浓度为10-35微克的乙炔雌二醇；和c)用于第三阶段的4个日剂量单位的药物学上可接受的口服安慰剂。
全文摘要
本发明涉及利用作为黄体酮受体拮抗剂的取代的二氢吲哚衍生化合物并与孕激素、雌激素或两者联合的循环组合治疗和方案,其中该化合物具有通式结构(1),其中R
文档编号A61K31/56GK1349416SQ00807134
公开日2002年5月15日 申请日期2000年5月1日 优先权日1999年5月4日
发明者G·S·格拉布, 智林, T·K·琼斯, C·M·特格利, A·芬森, L·L·米勒, J·W·乌尔里克, R·H·W·本德, 张普文, J·E·弗罗贝尔, J·P·爱德华兹 申请人:美国家庭用品有限公司, 莱加制药公司